Summary
Graves' ophthalmopathy is an inflammatory disease of the orbit, clinically evident in a substantial portion of patients with autoimmune thyroid disease. Treatment options in severe symptoms include immunosuppressive corticotherapy, retrobulbar irradiation, orbital decompression and rehabilitative surgery. The rationale for medical treatment is reduction of inflammatory infiltration and oedema in the active phase of the disease, while surgery should be performed in the later, fibrous stage of the process. In this paper clinical, imaging, and laboratory methods of disease activity assessment are reviewed.
Słowa kluczowe: orbitopatia endokrynna, ocena aktywności.
Keywords: Graves' ophtalmopathy, activity assessment.
Dr med. Jacek Daroszewski
Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii AM we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. med. Andrzej Milewicz
Oftalmopatia endokrynna, zwana częściej oftalmopatią Gravesa (Graves' ophtalmopathy - GO), jest jednym z najtrudniejszych i najbardziej kontrowersyjnych problemów współczesnej endokrynologii zarówno w zakresie badań podstawowych, jak i klinicznego wykorzystania zgromadzonych doświadczeń.
Mimo znacznego postępu w ostatnich latach w poznaniu patogenezy tego schorzenia, wiele tematów pozostaje nadal kontrowersyjnych.
Problemy w leczeniu pacjentów z GO wynikają zarówno z braku terapii przyczynowej, jak i z problemów organizacyjnych związanych z koniecznością współdziałania lekarzy różnych specjalności: endokrynologa, okulisty, radiologa, radioterapeuty i chirurga szczękowo-twarzowego.
Obecny stan wiedzy w zakresie patogenezy oraz terapii GO jest przedmiotem licznych i wyczerpujących prac poglądowych (1,2,3). Celem tego opracowania jest przedstawienie metod, które mogą być pomocne w kwalifikacji pacjentów z GO do leczenia i jego monitorowania.
Patogeneza GO
Najszerzej obecnie akceptowaną hipotezę patogenezy GO można w skrócie przedstawić następująco. Autoreaktywne limfocyty T, skierowane przeciw hipotetycznemu, wspólnemu antygenowi znajdującemu się w tarczycy i tkankach oczodołu, za pomocą krążących i powierzchniowych cząsteczek adhezyjnych naciekają tkanki przestrzeni pozagałkowej oraz tkankę łączną mięśni gałkoruchowych. Nacieki komórek jednojądrzastych złożone są zarówno z komórek T o fenotypie Th1 (odpowiedź komórkowa), jak i Th2 (odpowiedź humoralna).
Po rozpoznaniu antygenu aktywowane limfocyty T i makrofagi wydzielają cytokiny będące mediatorami odpowiedzi immunologicznej. W tkankach oczodołu pacjentów z GO i w pierwotnych hodowlach fibroblastów oczodołowych wykryto liczne cytokiny (w szczególności IFN-γ, TNF-α, IL-1α, a także IL-2, IL-4, IL-5, IL-10) wywierających wielorakie działanie. Indukują one w fibroblastach oczodołowych i komórkach śródbłonka ekspresję cząsteczek kompleksu zgodności tkankowej, białek wstrząsu cieplnego i cząsteczek adhezyjnych (ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1, CD44). Wpływają także na mnożenie się fibroblastów oczodołowej tkanki łącznej, a także ich różnicowanie do adipocytów, doprowadzając do nagromadzenia tkanki tłuszczowej.
Ponadto pewne cytokiny (IFN-γ, IL-1 i TGF-β) stymulują produkcję i uwalnianie z fibroblastów glikozaminoglikanów (GAG). Te silnie hydrofilne związki są w głównej mierze odpowiedzialne za zwiększenie objętości mięśni zewnętrznych oka i wzrost ciśnienia w oczodole, prowadzących do manifestacji klinicznej.
Niemal wszystkie objawy kliniczne choroby, a więc obrzęk tkanek miękkich, obrzęk i nastrzykanie spojówek, zaburzenie funkcji mięśni zewnętrznych oka, proptoza i neuropatia nerwu wzrokowego mogą być odniesione do wzrostu ciśnienia w obrębie ograniczonej objętości oczodołu, wynikającego ze zwiększenia ilości tkanki łącznej i tłuszczowej oraz pogrubienia mięśni gałkoruchowych.
W obrazie mikroskopowym początkowo dominuje nagromadzenie GAG, nacieczenie komórkami jednojądrzastymi, głównie limfocytami T i makrofagami, a także limfocytami B, obrzęk mięśni z nagromadzeniem GAG i płynu w omięsnej i śródmiąższowej tkance łącznej. W początkowym okresie włókna mięśniowe nie są uszkodzone, do ich zniszczenia dochodzi w późniejszych stadiach choroby, najczęściej w okresie włóknienia.
Fazy orbitopatii
Koncepcja określenia aktywności choroby pochodzi z obserwacji naturalnego przebiegu oftalmopatii u chorych nie poddanych leczeniu. Na podstawie 30-miesięcznej obserwacji 12 chorych i pomiarów proptozy oraz funkcji mięśni gałkoruchowych Rundle wyodrębnił fazę aktywną, cechującą się narastaniem objawów z okresami remisji, okres różnej długości utrzymywania się maksymalnych objawów klinicznych oraz fazę ustępowania i stabilizacji zmian ocznych. U części chorych nawet w końcowej, stabilnej fazie, mimo pewnej remisji mogą nadal utrzymywać się ciężkie objawy oczne (4,5).
Z obserwacji tych wynika, że należy odróżniać pojęcie aktywności procesu od jego nasilenia. Ten sam stopień nasilenia objawów można obserwować w okresie aktywnym i w okresie remisji.
Rycina 1. Krzywa obrazująca dynamikę objawów oftalmopatii
|
Panuje opinia, iż określenie fazy choroby, w jakiej znajduje się pacjent jest przydatne w podjęciu decyzji o sposobie leczenia. Leczenie immunosupresyjne lub przeciwzapalne (radioterapia, napromienianie przestrzeni pozagałkowej) będzie skuteczne jedynie w fazie aktywnej, zmniejszając proliferację limfocytów, fibroblastów i adipocytów, obniżając produkcję GAG i zmniejszając obrzęk tkanek. Podejmując leczenie zachowawcze nie można jednak spodziewać się poprawy w końcowej fazie choroby, gdy dominują procesy włókniste i pacjent powinien być poddany leczeniu chirurgicznemu.
Możliwość określenia fazy choroby, obok określenia ciężkości zmian, powinna być pomocna w decyzji o podjęciu leczenia immunosupresyjnego lub skierowaniu chorego do naprawczego zabiegu chirurgicznego. Należy pamiętać, że niezależnie od przyjętego modelu leczenia immunosupresyjnego (glikokortykoidy podawane doustnie lub dożylnie, radioterapia w trakcie lub po leczeniu glikokortykoidami) znacząca poprawa jest notowana jedynie u około 70% pacjentów, u których leczenie zastosowano na podstawie oceny nasilenia objawów (6,7,8). Pozostali chorzy są narażeni na objawy uboczne lub powikłania leczenia nie uzyskując poprawy. Można przypuszczać, że jeśli do leczenia zachowawczego zakwalifikowani zostaną jedynie chorzy w fazie ostrej, zwiększy się procent chorych, u których leczenie jest skuteczne.
Ocena fazy ostrej GO może opierać się na parametrach klinicznych, badaniach obrazowych oraz na wynikach badań laboratoryjnych. Pośrednią miarą wartości stosowej metody oceny fazy aktywnej jest możliwość przewidywania skuteczności lub nieskuteczności leczenia immunosupresyjnego (positive predictive value: +vePV oraz negative predictive value: -vePV)
Ocena parametrów klinicznych
Najczęściej stosowaną metodą kwalifikacji do leczenia immunosupresyjnego jest ocena objawów na przestrzeni czasu. Oczywistym wskaźnikiem fazy ostrej wydaje się narastanie objawów w krótkim czasie. Jaka jednak dynamika zmian upoważnia do rozpoznania fazy ostrej? Okazuje się, że kryterium czasu jest zawodne, gdyż faza aktywna może trwać od kilku do kilkudziesięciu miesięcy. Histologiczne wykładniki fazy ostrej stwierdzano nawet po wielu latach od wystąpienia pierwszych objawów (1,5). W badaniach oceniających skuteczność leczenia glikokortykoidami i napromienianiem nie stwierdzono różnicy w czasie trwania objawów u pacjentów odpowiadających na leczenie i chorymi, u których terapia nie przyniosła poprawy (9).
W określeniu objawów klinicznych najczęściej stosowana jest skala aktywności klinicznej (clinical activity score-CAS), opierająca się na ocenie klasycznych objawów zapalenia (10). Tabela 1 przedstawia rozszerzoną, 10-punktową skalę aktywności klinicznej. Aktywność procesu jest wyrażona sumą punktów wynikających z obecności objawów, po jednym punkcie za każdy objaw. CAS ≥4 wskazuje na fazę aktywną oftalmopatii.
| Tabela 1. Objawy oceniane w określeniu skali aktywności klinicznej (5) | ||
| Objaw | Opis | |
| ból | 1 | uciążliwy ból za gałką oczną w ciągu ostatnich 4 tygodni |
| 2 | ból przy spoglądaniu skrajnym na boki, w górę i w dół | |
| zaczerwienienie | 3 | zaczerwienienie powiek |
| 4 | rozległe zaczerwienienie spojówek zajmujące co najmniej 1 kwadrant | |
| obrzęk | 5 | obrzęk powiek |
| 6 | chemoza (obrzęk spojówek) | |
| 7 | obrzęk mięska łzowego | |
| 8 | nasilenie wytrzeszczu o 2 mm lub więcej w ciągu ostatnich 1-3 miesięcy | |
| zaburzenie funkcji | 9 | zmniejszenie ruchomości oczu o 5 stopni w którymkolwiek kierunku w ciągu ostatnich 1-3 miesięcy |
| 10 | zmniejszenie ostrości wzroku o 1 lub więcej linii na tablicy Snellena w ciągu ostatnich 1-3 miesięcy | |
Dzięki CAS można z dużym prawdopodobieństwem przewidzieć korzystny wynik leczenia, lecz stosunkowo trudno - niepowodzenie leczenia (+VePV: 80%, -vePV: 64%) (10,11).
Ponadto należy zauważyć, że w CAS ocenie nie są poddawane objawy procesu immunologicznego, lecz w głównej mierze objawy zastoju żylnego, który może wystąpić także w fazie nieaktywnej. Obrzęk spojówek i ich nastrzykanie, a także obrzęk powiek występują np. po chirurgicznej dekompresji oczodołów, co wskazuje na zastój wynikający z zaburzenia drenażu, a nie na czynny proces zapalny. Postępująca diplopia świadczy o niesymetrycznym zajęciu mięśni gałkoruchowych i wskazuje na fazę aktywną, może jednak wynikać z rozwoju zmian bliznowatych wiążących się z procesem gojenia. Dlatego ocena CAS mimo swej prostoty i przydatności w codziennym postępowaniu nie powinna stanowić jedynej podstawy do podjęcia decyzji o zastosowaniu leczenia immunosupresyjnego lub skierowaniu na zabieg chirurgiczny.
Rezonans magnetyczny
Rezonans magnetyczny (MR) jest wśród metod obrazowych najbardziej obiecującym badaniem w ocenie fazy choroby. Poza oceną wymiarów mięśni zewnętrznych oka i ewentualnego ucisku nerwu wzrokowego, a także pomiarem objętości tkanki tłuszczowej, pozwala na różnicowanie obrzęku i zwłóknienia tkanek. Wydłużenie czasu T2 z mięśni gałkoruchowych odzwierciedla zawartość wody i pośrednio zmiany wynikające z obrzęku. Czas relaksacji T2 ulega skróceniu po leczeniu immunosupresyjnym i jest dodatnio skorelowany z CAS (12,13,14). W kontrolowanym badaniu prospektywnym pomiar T2 pozwalał na ocenę powodzenia dożylnego leczenia metyloprednizolonem w 69%, zaś -vePV wynosił aż 86 % (15).
Jakkolwiek obserwacje te wymagają przeprowadzenia badań na większych grupach pacjentów, MR oczodołów wydaje się godne polecenia, gdyż niesie ze sobą wiele informacji cennych zarówno dla oceny zaawansowania zmian, jak i aktywności procesu zapalnego.
Ultrasonografia oczodołów
Badanie USG jest metodą stosowaną do obrazowania tkanek oczodołu, w tym pomiaru grubości mięśni gałkoruchowych. Pozwala także na ocenę echogeniczności mięśni, która jest obniżona w fazie aktywnej orbitopatii, zapewne z powodu obrzęku tkanek, staje się natomiast zwiększona i niejednorodna w fazie nieaktywnej. Obraz ten odpowiada włóknieniu i zmianom bliznowatym.
Metoda nie jest kosztowna, wymaga jednak dużego doświadczenia i biegłości badającego, co znacznie ogranicza możliwości jej powszechnego użycia.
Nie kwestionowaną zaletą ultrasonograficznego badania oczodołu jest możliwość oceny dynamiki zmian grubości mięśni okoruchowych w trakcie kolejnych badań.
Zastosowanie USG jako wskaźnika skuteczności leczenia zachowawczego nie dało zachęcających wyników: +vePV wynosił 85%, -vePV 60% (5). Tak więc jako badanie samodzielne ultrasonografia oczodołów ma ograniczoną wartość w ocenie aktywności orbitopatii, może jednak znaleźć zastosowanie w zestawie badań oceniających fazę choroby.
Scyntygrafia z użyciem oktreotydu
Oktreotyd jest analogiem somatostatyny będącej hormonem i neurotransmiterem. Znakowany oktreotyd znalazł zastosowanie w obrazowaniu tkanek, w których obecne są receptory somatostatynowe.
Zwiększone gromadzenie oktreotydu w obrębie oczodołów zostało zaobserwowane u pacjentów z GO (16,17). Wykazuje ono korelację zarówno z CAS, jak i czasem relaksacji T2 badania MR. U pacjentów będących w stabilnej fazie oftalmopatii gromadzenie znacznika jest małe i przypomina wychwyt stwierdzany w grupie kontrolnej. Wstępne doniesienia wskazują na wysoki, sięgający 100% +vePV i 70-80% -vePV(18,19).
Mimo tych zachęcających wskaźników trudno przypuszczać, by scyntygrafia oktreotydowa znalazła szerokie zastosowanie w diagnostyce GO. Jest to metoda bardzo kosztowna, możliwa do zastosowania w nielicznych, wysoko specjalistycznych ośrodkach. Nie sposób także nie uwzględniać stosunkowo dużej ekspozycji na promieniowanie.
Metody laboratoryjne
Cechą charakterystyczną aktywnego okresu orbitopatii jest obecność nacieku limfocytarnego i związanej z nim produkcji cytokin. Mogą one pobudzać produkcję GAG, cząsteczek adhezyjnych i innych cząsteczek o funkcjach immunomodulujących, jak HSP72 lub HLA-DR. Teoretycznie pomiar stężenia cytokin, ich rozpuszczanych receptorów lub cząsteczek adhezyjnych powinien różnicować fazę aktywnego zapalenia od okresu włóknienia tkanek. Jednak zastosowanie tych oznaczeń napotyka kilka ograniczeń. Większość z tych cząsteczek bierze również udział w immunologicznym procesie związanym z tarczycą i zależy od jej funkcji. Fakt ten ogranicza ich specyficzność w monitorowaniu przebiegu zapalenia tkanek oczodołu.
Innym ograniczeniem metod laboratoryjnych jest niewielka objętość oczodołu, i co za tym idzie, mały obszar toczącego się procesu. W związku z tym stężenie w surowicy nie zawsze odzwierciedla ekspresję cytokiny w tkance dotkniętej procesem zapalnym. Ponadto cytokiny są wiązane w krążeniu z białkami nośnikowymi, rozpuszczalnymi receptorami i przeciwciałami, co ogranicza czułość oznaczeń z użyciem przeciwciał (20).
Oznaczanie cytokin w surowicy
Aktywowane limfocyty wykazują obecność receptorów IL-2 i uwalniają ich formę zwaną rozpuszczalnym receptorem (sIL-2R). Poziom sIL-2R w surowicy jest podwyższony u chorych z ciężką GO i koreluje z aktywnością choroby (21, 22). Jednakże przydatność oznaczenia sIL-2R jest ograniczona niskimi współczynnikami prognozowania (+ve PV: 71%, -vePV: 54%).
IL-6 jest produkowana przez aktywowane limfocyty oraz fibroblasty i komórki nowotworowe. Wzrost stężenia IL-6 i jej rozpuszczalnego receptora (sIL-6R) stwierdzono u pacjentów z nadczynnością tarczycy i aktywną oftalmopatią (23). Mała różnica poziomu sIL-6R między grupami chorych w fazie aktywnej i nieaktywnej uniemożliwia jednak zastosowanie tego parametru u pacjentów.
IL-1 jest silnym stymulatorem produkcji GAG przez fibroblasty. Funkcja ta może być zahamowana przez rozpuszczalny receptor IL-1 (sIL-1R) oraz przez antagonistę receptora IL-1 (24). Wyższe stężenia w surowicy obu wspomnianych inhibitorów IL-1 stwierdzono u pacjentów, u których efekt leczniczy napromienienia oczodołów był korzystny, w porównaniu z chorymi, u których to leczenie nie było skuteczne (25).
Obserwacja ta potwierdza atrakcyjną hipotezę, że czynniki hamujące działanie IL-1 mogą mieć wpływ ochronny u chorych z oftalmopatią. Kliniczna przydatność oznaczania sIL-1R i antagonisty receptora IL-1 wymaga potwierdzenia.
Dotychczas oznaczenie w surowicy jakiejkolwiek pojedynczej cytokiny nie pozwala na wiarygodną ocenę powodzenia leczenia immunosupresyjnego. Biorąc pod uwagę niezwykle złożoną sieć powiązań między tymi związkami zaangażowanymi w proces zapalny należy przyjąć, że dla oceny jego aktywności trzeba zapewne oznaczyć wiele cytokin, by ocenić proporcję między ich działaniem stymulującym i hamującym objawy zapalne.
Cząsteczki immunomodulujące
Cząsteczki adhezyjne ułatwiają migrację krążących limfocytów do tkanki docelowej. Jedną z cząsteczek adhezyjnych obecnych w dużej ilości w komórkach śródbłonka, limfocytach, monocytach i fibroblastach oczodołu jest ICAM-1 (26,27). Jej forma rozpuszczalna (sICAM-1) jest uwalniana do krążenia i może służyć do oceny ekspresji ICAM-1. Wzrost stężenia sICAM-1 obserwowany w surowicy pacjentów z aktywną orbitopatią, ulegał obniżeniu po leczeniu prednizonem (27). Pewien wzrost poziomu sICAM-1 odnotowano także u chorych z nadczynnością tarczycy w przebiegu choroby Gravesa bez objawów ocznych. Jest to zapewne związane z ekspresją ICAM-1 także w tyreocytach (29).
Specyficzną dla śródbłonków oczodołu cząsteczką adhezyjną jest ELAM-1. Nie stwierdzono obecności tej cząsteczki w gruczole tarczowym, natomiast tkanka pozagałkowa wykazuje jej silną ekspresję. Badanie poziomu sELAM-1 w surowicy pacjentów z aktywną GO z nadczynnością tarczycy, w stanie eutyreozy oraz u pacjentów z gruczolakiem toksycznym wykazało jej wzrost u chorych z GO zarówno w stanie nadczynności tarczycy, jak i bez zaburzeń jej funkcji, bardzo dobrze korelując z CAS (29). Poziom sELAM-1 nie wzrastał u pacjentów z gruczolakiem toksycznym. Wydaje się, że sELAM-1 może okazać się przydatnym klinicznie markerem fazy ostrej.
Oznaczanie GAG
Gromadzenie silnie hydrofilnych GAG w przestrzeni pozagałkowej jest charakterystyczną cechą aktywnej fazy oftalmopatii. Spośród biochemicznych markerów fazy ostrej obiecującym parametrem jest oznaczanie wydalania GAG w moczu. Prace Kahalego i innych autorów (30,31,32) oraz badania naszego zespołu potwierdziły wartość oznaczania wydalania GAG z moczem w ocenie fazy ostrej GO. W grupie 56 pacjentów z GO w okresie zaostrzenia objawów obserwowaliśmy znamienny wzrost wydalania dobowego GAG z moczem w porównaniu z okresem remisji. Z kolei wydalanie w okresie remisji nie różniło się statystycznie od grupy kontrolnej złożonej z pacjentów z chorobą Gravesa bez klinicznie istotnych objawów GO (33). Jednakże konieczność wykonania dobowej zbiórki moczu przez pacjenta i wynikające z tego błędy i niedogodności oraz pracochłonność metody oznaczania GAG w moczu utrudniają kliniczne zastosowanie tego badania, szczególnie w warunkach leczenia ambulatoryjnego. Bardziej przydatne wydaje się oznaczanie GAG w surowicy. Wykazano, że dla aktywnej fazy choroby charakterystyczne jest uwalnianie siarczanowych, szczególnie łatwo wiążących wodę, pochodnych GAG (34,35). Określenie frakcji GAG specyficznej dla fazy ostrej powinno doprowadzić do uproszczenia metod jej oznaczania w moczu i surowicy, bez żmudnych etapów obróbki laboratoryjnej, a w efekcie do obniżenia kosztów i ułatwienia zastosowania tego badania w praktyce klinicznej.
Podsumowanie
W związku z przewidywaną poprawą wyników leczenia prowadzonego na podstawie kryteriów aktywności, potrzeba oceny fazy oftalmopatii jest powszechnie akceptowana i potwierdzona przez liczne towarzystwa tyreologiczne (36). Jednak wprowadzenie tego postępowania napotyka na trudności. Dowodzą tego wyniki badań Europejskiego Towarzystwa Tarczycowego z 1997 roku wykazujące, że próby oceny fazy oftalmopatii są podejmowane jedynie w około 15% ośrodków zajmujących się leczeniem chorych z GO. Częściowo wynika to z braku metody uznanej za "złoty standard".
Każda z powyżej przedstawionych metod oceny fazy orbitopatii ma ograniczenia - niedostateczną zdolność przewidywania wyników immunosupresji, małą dostępność, wysoki koszt. Pozostaje do określenia, jaki zestaw testów będzie najbardziej pomocny przy planowaniu terapii.
Piśmiennictwo u Autora.
