Summary
Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug-drug interactions of hypolipemic drugs (especially HMG-CoA reductase inhibitors - statins) influence drug efficacy, tolerability, and compliance. Although statins rarely have severe adverse effects, interactions with other drugs deserve attention. Simvastatin, lovastatin, cerivastatin, and atorvastatin are biotransformed in the liver primarily by cytochrome P450-3A4 (CYP3A4). Potentially clinically important interactions have been described between inhibitors of CYP3A4 (erythromycin, itraconazole, diltiazem, verapamil, mibefradil, cyclosporyne A) and simvastatin, lovastatin, atorvastatin. Concomitant administration of inhibitors of CYP3A4 and statins, which are substrates for this enzyme, should be avoided (increased bioavailability and the risk of myositis and rhabdomyolysis). Cerivastatin appears to lack clinically relevant interaction with digoxin, warfarin, cimetidine, nifedipine, erythromycin and itraconazole.
Statins are also the most effective drugs to lower cholesterol in transplant patients. However, immunosuppressants and several other drugs used after organ transplantation are CYP3A4 substrates or inhibitors. Pharmacokinetic interactions with some of the HMG-CoA reductase inhibitors, specifically lovastatin, simvastatin, atorvastatin, lead to an increased incidence of muscle skeletal toxicity in transplant patients. In the treatment of transplant patients pravastatin, which is not significantly metabolized by CYP enzymes, or fluvastatin, presumably a CYP2C9 substrate, are a safe combination with cyclosporine A. Grapefruit juice increases the bioavailability of several drugs known to be metabolised by CYP3A4. Concomitant use of grapefruit juice and simvastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, at least in large amounts, should be avoided, or the dose of these statins should be greatly reduced.
Słowa kluczowe: leki hipolimemiczne, działania niepożądane, interakcje leków.
Keywords: hypolipemic drug, adverse effects, drug-drug interactions.
Prof. dr hab. med. Barbara Gawrońska-Szklarz
Zakład Farmakokinetyki i Terapii Monitorowanej
Katedra Farmakologii PAM w Szczecinie
Współczesna farmakoterapia rzadko może ograniczyć się do podawania choremu jednego leku (monoterapia), najczęściej opiera się na stosowaniu wielu leków równocześnie (polifarmakoterapia). Odnosi się to również do leczenia zaburzeń gospodarki lipidowej, którym często towarzyszą choroby naczyń obwodowych, choroba niedokrwienna serca, cukrzyca, nadciśnienie, otyłość, dna moczanowa. Stosowanie kilku leków może być korzystne i skuteczniejsze, czasami jednak prowadzi do zmiany siły i czasu działania lub toksyczności jednego lub kilku ze stosowanych równocześnie preparatów, czyli do interakcji. Interakcje leków dzielimy na pożądane i niepożądane, a każde z nich na farmakokinetyczne, farmakodynamiczne i mieszane.
Interakcją farmakokinetyczną nazwano wpływ jednego leku na procesy farmakokinetyczne drugiego leku. Może on występować na etapie wchłaniania, wiązania z białkami krwi, transportu przez błony biologiczne, dystrybucji, metabolizmu, wydalania. Znane są interakcje dotyczące każdego z tych procesów farmakokinetycznych, ale najczęstsze i najistotniejsze klinicznie dotyczą biotransformacji czyli metabolizmu leków.
Interakcje farmakodynamiczne polegają na zmianie czasu, siły, zakresu działania jednego leku pod wpływem działania farmakodynamicznego drugiego, równocześnie zastosowanego leku. Wynikiem tych oddziaływań może być farmakodynamiczny synergizm (zwiększenie siły działania farmakologicznego) lub antagonizm (osłabienie działania farmakologicznego). Najczęściej oddziaływania między lekami nie stanowią problemu leczniczego, są wręcz wykorzystywane w celu poprawienia skuteczności terapii. Jednak przed zaleceniem jakichkolwiek kombinacji leków, mających podobne lub odmienne działanie farmakologiczne, należy wziąć pod uwagę ewentualne konsekwencje zachodzących między nimi interakcji.
W leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej stosuje się najczęściej inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA) zwane również statynami oraz pochodne kwasu fibrynowego tzw. fibraty. Rzadziej zlecane są żywice jonowymienne hamujące resorpcję zwrotną kwasów żółciowych oraz kwas nikotynowy i jego pochodne (1). Probukol stosuje się głównie w leczeniu homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii (2,3). U kobiet po menopauzie można wprowadzić hormonalną terapię zastępczą w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (4). Wybór leku zależy od rodzaju zaburzeń.
Statyny
Statyny (inhibitory reduktazy HMG-CoA: simwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, atorwastatyna, fluwastatyna, ceriwastatyna) hamując syntezę endogennego cholesterolu w wątrobie, powodują zubożenie w cholesterol komórek wątrobowych, co jest bodźcem do zwiększonej syntezy receptorów LDL. W efekcie następuje wzmożone usuwanie cząsteczek LDL z krążącej krwi poprzez receptory LDL i zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL w surowicy. Statyny są lekami pierwszego rzutu w zmniejszaniu stężenia cholesterolu frakcji LDL (1). Leki z tej grupy różnią się między sobą sposobem dawkowania, ale ich skuteczność i bezpieczeństwo stosowania są podobne (5-11). Inhibitory reduktazy HMG-CoA są na ogół dobrze tolerowane przez pacjentów. Najpoważniejszymi powikłaniami, występującymi podczas leczenia statynami, są miopatia i rabdomioliza prowadząca do niewydolności nerek oraz podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te występowały częściej u osób leczonych wysokimi dawkami inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub gdy były one stosowane z innymi lekami upośledzającymi czynność nerek lub wątroby (5,7-11). Istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne obserwowano u pacjentów leczonych statynami w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemicznymi (żywicami, fibratami i kwasem nikotynowym) oraz z cyklosporyną, erytromycyną, itrakonazolem, a także z sokiem grejpfrutowym (12-23).
Terapia skojarzona statyn z innymi lekami hipolipemicznymi
W ciężkiej hipercholesterolemii zarówno rodzinnej, jak i nierodzinnej oraz w złożonych hiperlipidemiach istnieją wskazania do leczenia skojarzonego z innymi lekami hipolipemicznymi (1,23). Jest to uzasadnione mechanizmem działania poszczególnych leków. Teoretycznie można kojarzyć wszystkie grupy leków hipolipemicznych, jednakże wymaga to szczególnej ostrożności ze względu na możliwość interakcji pomiędzy stosowanymi jednocześnie lekami. Jak wykazały badania kontrolowane, korzystne pod względem farmakodynamicznym (nasilenie działania hipolipemizującego) jest kojarzenie statyn z żywicami oraz z fibratami (1,5,7-11,23). Statyny kojarzono również z kwasem nikotynowym (1,23), ze względu jednak na złą tolerancję kwasu nikotynowego, ten rodzaj terapii jest rzadko stosowany.
Podczas połączenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA z żywicami wiążącymi kwasy żółciowe (cholestyramina, kolestipol - rzadko stosowany w Polsce) zachodzi interakcja farmakokinetyczna w procesie wchłaniania, która w istotny sposób zmniejsza dostępność biologiczną statyn. Po podaniu doustnym tworzą one z żywicami nierozpuszczalne kompleksy w jelicie, które są następnie wydalane z kałem. Podczas leczenia skojarzonego tymi lekami należy statyny stosować 1-2 godziny przed lub 4-6 godzin po podaniu żywic. Łączenie fluwastatyny z cholestyraminą niekorzystnie wpływa na stężenie triglicerydów i nie powinno być stosowane u osób z podwyższonym stężeniem tych lipoprotein (10).
Niewskazane jest łączne podawanie statyn, głównie lowastatyny, simwastatyny ceriwastatyny, podobnie jak innych leków z tej grupy, z pochodnymi kwasu fibrynowego, zwłaszcza z gemfibrozilem (24,25) oraz z kwasem nikotynowym (23). Ten rodzaj terapii zwiększa możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych obu leków, a zwłaszcza miopatii. W rzadkich przypadkach obserwowano rozpad komórek mięśni szkieletowych (rabdomioliza) wraz z niewydolnością nerek (23-25). Doniesienia o rozwoju miopatii podczas skojarzenia lowastatyny lub ceriwastatyny z gemfibrozilem uniemożliwiły szerokie stosowanie takiego połączenia. Pomimo, że terapia skojarzona prawastatyną z gemfibrozilem lub prawastatyną z kwasem nikotynowym prowadzi do istotnego obniżenia poziomu triglicerydów i wzrostu cholesterolu HDL u pacjentów z ciężką złożoną hiperlipidemią, taka kombinacja leków nie jest zalecana ze względu na ryzyko wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy u tych chorych. Nie obserwowano wystąpienia miopatii podczas łącznego stosowania fluwastatyny z gemfibrozilem (10), niacyną i bezafibratem oraz fluwastatyny z bezafibratem bądź fenofibratem (10,23). W szczególnych przypadkach można również łączyć simwastatynę, atorwastatynę lub prawastatynę z fenofibratem lub cyprofibratem, ale należy kontrolować parametry biochemiczne takie, jak: stężenie we krwi fosfokinazy kreatynowej (CPK) oraz aktywność aminotransferaz (AspAT i AlAT) (5,7-11,23).
Terapia skojarzona statyn z innymi lekami
Najwięcej potencjalnie groźnych interakcji farmakokinetycznych występuje w procesie biotransformacji inhibitorów reduktazy HMG-CoA i związanych jest ze zmianą aktywności enzymów metabolizujących te leki. Wszystkie statyny z wyjątkiem prawastatyny są intensywnie metabolizowane w jelicie i w wątrobie. Simwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna i w mniejszym stopniu ceriwastatyna są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450 z rodziny 3A, głównie CYP3A4 (26,27). Proces biotransformacji katalizowany przez CYP3A4 rozpoczyna się już w jelicie, gdyż izoenzym ten w dużych ilościach znajduje się w błonie śluzowej jelita oraz w wątrobie. Statyny charakteryzują się dużym efektem pierwszego przejścia w jelicie (wstępny metabolizm) oraz małą dostępnością biologiczną. Prawastatyna jest w niewielkim stopniu metabolizowana w wątrobie (40%), głównie z udziałem CYP3A4 (11). Fluwastatyna i ceriwastatyna są intensywnie i prawie całkowicie utleniane w wątrobie, ale z udziałem innych izoenzymów cytochromu P-450: izoenzym CYP2D6 katalizuje utlenianie fluwastatyny, a CYP2C8-2C9 i w mniejszym stopniu CYP3A4 proces biotransformacji fluwastatyny i ceriwastatyny (5,6,10). Wszystkie statyny mogą wchodzić w liczne interakcje z lekami, które są substratami dla danych izoenzymów oraz indukują bądź hamują ich aktywność (27). Do najważniejszych, z klinicznego punktu widzenia, należą jednak interakcje z lekami, które hamują aktywność CYP3A4. Silnymi inhibitorami CYP3A4 są azolowe leki przeciwgrzybicze takie, jak: ketokonazol, itrakonazol, mikonazol, flukonazol, a ponadto antybiotyki makrolidowe - głównie erytromycyna oraz w mniejszym stopniu klarytromycyna i troleandomycyna (16,20,21,28-31). Bloker kanałów wapniowych - mibefradyl tak silnie hamował metabolizm wielu leków utlenianych z udziałem CYP3A4, że został wycofany z użycia (14,15). Również cyklosporyna, cymetydyna, diltiazem, werapamil, fluoksetyna, fluwoksamina, etynyloestradiol, nifedypina mogą wpływać na proces biotransformacji innych, równocześnie podanych leków (12,13,19,29-36).
W większości przypadków interakcje statyn z wymienionymi lekami nie mają istotnego znaczenia klinicznego. Interakcje groźne dla życia występują podczas zablokowania enzymu przez określony lek, który może być lub nie jego substratem. Pośród różnych mechanizmów inaktywacji izoenzymów układu cytochromu P-450 najczęściej występuje konkurencja o miejsce wiązania z enzymem. W takich przypadkach zmniejszenie aktywności enzymatycznej rozpoczyna się najczęściej wraz z podaniem pierwszej dawki inhibitora i jest najwyraźniej zaznaczone, kiedy jego stężenie ustali się w stanie stacjonarnym, czyli po 4-5 okresach półtrwania inhibitora we krwi. Lek, którego metabolizm jest hamowany, osiąga największe stężenie po ustaleniu się jego stanu stacjonarnego przy nowym, wydłużonym czasie eliminacji. Innym mechanizmem inaktywacji enzymu jest nieodwracalne zablokowanie go przez wytworzenie trwałego połączenia między cząsteczką enzymu a metabolitem leku (np. erytromycyny) lub przez zmianę stuktury cząsteczki enzymu. Interakcje takie trwają dłużej, ponieważ dla odtworzenia pełnej aktywności katalitycznej enzymu trzeba czekać na syntezę nowej puli jego cząsteczek. Zmniejszenie aktywności izoenzymu CYP3A4 powoduje zahamowanie metabolizmu jego substratów, a więc wzrost stężenia leku, często aż do osiągnięcia wartości toksycznych i związanych z tą kumulacją nasilonych działań niepożądanych.
Azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol, flukonazol i itrakonazol są silnymi inhibitorami CYP3A4. Ketokonazol i itrakonazol są porównywalne pod względem siły działania i silniej hamują aktywność tego izoenzymu niż flukonazol (21,27,28). Wszystkie trzy mogą blokować metabolizm statyn, zwiększając ich dostępność biologiczną i stężenie we krwi (5,6,7,8,9,21,23,28). Badano wpływ jednorazowej dawki 200mg itrakonazolu na farmakokinetykę równocześnie podanej ceriwastatyny (0,8mg), prawastatyny (40mg) lub atorwastatyny (200mg) u zdrowych ochotników. Itrakonazol podwyższał stężenie podanych równocześnie ceriwastatyny i prawastatyny 1,2-1,5 razy, a atorwastatyny 1,4-1,5 razy, bez wpływu na ich okres półtrwania (5,23,28). Wzajemne oddziaływanie pomiędzy tymi lekami może powodować nasilenie efektów niepożądanych, głównie miopatii i zmianę enzymów wątrobowych. Terbinafina (Lamisil), działająca przeciwgrzybiczo, nie wchodzi w interakcje z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4. Powinna być ona stosowana ze statynami zamiast ketokonazolu, flukonazolu i itrakonazolu.
Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna i klarytromycyna silnie blokują CYP3A4. Łączne podanie erytromycyny ze statyną, która jest substratem dla CYP3A4, zwiększa możliwość wystąpienia miopatii i innych działań niepożądanych (16,23,29). Azytromycyna nie ma wpływu na CYP3A4 i uważa się, że leki metabolizowane z udziałem tego izoenzymu mogą być z nią bezpiecznie łączone. Równoczesne podanie ochotnikom 500 mg erytromycyny 3 razy na dobę i pojedynczej dawki ceriwastatyny (0,3 mg) spowodowało wzrost stężenia maksymalnego ceriwastatyny o 13% oraz wydłużenie jej okresu półtrwania o 10% pomimo, że CYP3A4 nie jest głównym enzymem metabolizującym ten lek (5,6).
Leki immunosupresyjne, a szczególnie cyklosporyna, są często stosowane u pacjentów z hiperlipidemią po transplantacjach serca czy nerek. Cyklosporyna jest zarówno substratem, jak i inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i może wchodzić w interakcje ze statynami, zwiększając ich stężenie, co może spowodować rabdomiolizę miocytów w przeszczepionych narządach (31-35). Równoczesne podanie ceriwastatyny w dawce 0,2mg/dobę 12 pacjentom po przeszczepie nerek, którzy otrzymywali cyklosporynę i inne leki immunosupresyjne, spowodowało 3-5-krotny wzrost stężenia ceriwastatyny i jej metabolitów w osoczu, podczas gdy stężenie cyklosporyny i jej metabolitów w stanie stacjonarnym nie zmieniło się (5,6,34). Badano interakcje cyklosporyny z fluwastatyną (10), prawastatyną (11), lowastatyną (32), atorwastatyną (34) i simwastatyną (33,35). Atorwastatyna, w odróżnieniu od ceriwastatyny zwiększała stężenie cyklosporyny (34). Uważa się, że lekiem z wyboru u pacjentów po transplantacji powinna być prawastatyna lub fluwastatyna, które są w niewielkim stopniu metabolizowane przez CYP3A4 i można je bezpiecznie kojarzyć z cyklosporyną (11,32).
Leki przeciwzakrzepowe pochodne warfaryny (w Polsce warfaryna nie jest zarejestrowana, stosuje się natomiast inne doustne leki przeciwzakrzepowe, np. acenokumarol czy dikumarol, o podobnych interakcjach i działaniach niepożądanych) są metabolizowane z udziałem kilku izoenzymów układu cytochromu P-450: CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4 (26,27). Istotne klinicznie interakcje zachodzą między warfaryną a lekami, które blokują izoenzym CYP3A4 (36,37). W przypadku jednoczesnego stosowana warfaryny i leku hamującego jej metabolizm, konieczne jest monitorowanie działania przeciwzakrzepowego. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji ze statynami (1,13,23).
Połączenie lowastatyny (8,29), simwastatyny (20) i atorwastatyny (7,16,21) z erytromycyną, cyklosporyną, czy azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi powoduje istotny wzrost stężenia tych leków we krwi, co prowadzi do ciężkich powikłaf w postaci miopatii, a nawet rabdomiolizy. Dlatego też nie należy stosować kojarzenia tych leków z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, które są substratami dla CYP3A4. Jeżeli nie da się uniknąć takiego połączenia, podczas terapii wskazana jest kontrola aktywności AspAT, AlAT oraz stężenia CPK.
Niewskazane jest również kojarzenie diltiazemu i werapamilu z niektórymi statynami. Obserwowano istotny wzrost stężenia i nasilenie działaf niepożądanych u pacjentów leczonych lowastatyną i simwastatyną w skojarzeniu z tymi lekami (12,14,15,19,20,38). Należy unikać takich kombinacji leków. Niektóre statyny (atorwastatyna) zwiększają stężenie noretindronu i etynyloestradiolu w osoczu, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawek doustnych środków antykoncepcyjnych (7). Nie obserwowano natomiast istotnych klinicznie interakcji u pacjentów z nadciśnieniem i hiperlipidemią leczonych prawastatyną i diuretykami, beta-blokerami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (IKA) oraz blokerami kanałów wapniowych (11,19,23,38,39).
Interakcje z sokiem grejpfrutowym
Podobne skutki nasilonych działań niepożądanych (bóle mięśniowe, miopatia, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych) mogą wystąpić po zażyciu inhibitorów reduktazy HMG-CoA z sokiem grejpfrutowym (18,22,40). Wykazano, że zawarte w soku grejpfrutowym bioflawonoidy (naringenina) oraz furanokumaryny (6`,7`-dihydroksybergamotyna) są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 znajdującego się w ścianie jelita (41,42). Charakterystyczną cechą leków, których farmakokinetyka zmienia się pod wpływem soku grejpfrutowego, jest niewielka dostępność biologiczna, związana ze znacznym efektem pierwszego przejścia. Efekt ten zachodzi jednak w ścianie jelita, a nie w wątrobie. Podwyższenie stężeń tych leków po wypiciu soku grejpfrutowego jest spowodowane zwiększeniem ich biodostępności. Przemawia za tym przede wszystkim brak wpływu na farmakokinetykę tych leków podanych pozajelitowo. Wykazano, że wypicie soku grejpfrutowego prowadzi do zmniejszenia stężenia immunoreaktywnego cytochromu P-450 w ścianie jelita cienkiego o około 62% (40). Upośledzony metabolizm jelitowy podanej łącznie z sokiem grejpfrutowym simwastatyny (17,41), lowastatyny (22,43) czy też atorwastatyny (40) powoduje istotne zwiększenie ilości wchłoniętego leku (dostępności biologicznej). Sok pomarańczowy nie wywołuje takich interakcji. Lilja i wsp. (17) wykazali, że picie soku grejpfrutowego przez 2 dni (200ml 3 razy dziennie) podwyższa stężenie simwastatyny 9-krotnie (od 5,1 do 31,4 razy). Podobne obserwacje poczynili inni autorzy. Sok grejpfrutowy może prowadzić do istotnych klinicznie interakcji z lekami. Podstawowym sposobem zapobiegania takim interakcjom jest nie używanie soku grejpfrutowego do popijania leków. Dotyczy to szczególnie leków o niewielkiej dostępności biologicznej, a także leków metabolizowanych w znacznym stopniu przez izoenzym CYP3A4. Do tej grupy należą antagoniści wapnia z grupy dihydropirydyny, cyklosporyna, wiele leków psychotropowych oraz statyny, a zwłaszcza simwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna (40).
Fibraty
Fibraty są najstarszą grupą leków hipolipemicznych. Pierwszym lekiem z tej grupy był klofibrat, który obecnie jest rzadko stosowany. Wykazano zwiększoną śmiertelność z powodu zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych tym lekiem (1). W praktyce klinicznej znalazły zastosowanie leki nowszej generacji, takie jak: bezafibrat, cyprofibrat, etofibrat, fenofibrat i gemfibrozil (1,3,23).
Fibraty hamują syntezę lipoprotein VLDL w wątrobie oraz przyśpieszają ich katabolizm przez zwiększenie aktywności lipazy lipoproteinowej i obniżenie stężenia apolipoproteiny CIII, inaktywatora lipazy lipoproteinowej. Nasilają one usuwanie cząsteczek LDL oraz zmieniają ich strukturę poprzez zwiększenie rozmiarów oraz zmniejszenie gęstości LDL. Prowadzi to do zmniejszenia stężenia wysoce aterogennych małych, gęstych LDL na korzyść większych lipoprotein, które mają większe powinowactwo do receptora LDL i łatwiej są usuwane z krwi. Fibraty zwiększają także produkcję HDL. Badania ostatnich lat z fenofibratem (mikronizowanym) i cyprofibratem dostarczyły dowodów na specyficzny mechanizm działania tych leków poprzez receptory jądrowe tzw. PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) (23).
Fibraty należą do leków dobrze tolerowanych. Do najczęstszych objawów niepożądanych należą dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, bóle mięśniowe, wypadanie włosów, wzrost wskaźników wątrobowych. Wyjątkowo rzadko może dojść do rabdomiolizy z mioglobinurią i ostrą niewydolnością nerek. Częstość tego powikłania wzrasta u chorych z niewydolnością nerek lub przy terapii skojarzonej ze statynami, o której wspominałam wcześniej (39). Stein oceniał skuteczność i bezpieczeństwo połączenia ceriwastatyny i bezafibratu oraz ceriwastatyny i fenofibratu (5,6). Nie obserwowano wzrostu poziomu enzymów wątrobowych zarówno w jednym, jak i drugim połączeniu obu leków. Athyros i wsp. (44) badali wpływ na profil lipidowy w mieszanej hiperlipidemii skojarzonego leczenia prawastatyną i gemfibrozilem, simwastatyną i gemfibrozilem oraz simwastatyną i ciprofibratem. Wymienione połączenia nie zwiększyły niekorzystnego działania tych leków. Nie obserwowano objawów miopatii i rabdomiolizy, a podwyższenie wartości transaminaz wystąpiło u 1,3% badanych osób. Wyniki te zostały potwierdzone przez innych autorów (44,45).
Fibraty mogą nasilać działanie niektórych leków, głównie doustnych leków przeciwzakrzepowych i pochodnych sulfonylomocznika (36,37). Wiąże się to z koniecznością zmniejszenia dawek leków oraz monitorowania odpowiednich wskaźników biochemicznych (transaminaz, CPK, kreatyniny, mocznika, wskaźnika protrombinowego) u osób przyjmujących antykoagulanty.
Kwas nikotynowy
Kwas nikotynowy działa na lipoproteiny poprzez hamowanie syntezy VLDL w wątrobie na skutek obniżonego dopływu wolnych kwasów tłuszczowych oraz wzrost katabolizmu VLDL w wyniku aktywacji lipazy lipoproteinowej. Należy on do skutecznych leków hipolipemicznych (1,3,23,45). Ze względu na złą tolerancję oraz liczne przeciwwskazania jest lekiem rzadko stosowanym. W hiperlipidemii złożonej można bardzo ostrożnie kojarzyć kwas nikotynowy ze statynami lub żywicami (cholestyramina, kolestipol).
Żywice
Żywice (cholestyramina, kolestipol), wiążąc kwasy tłuszczowe w jelicie, hamują ich zwrotnie wchłaniane. W wątrobie zwiększa się wówczas przemiana cholesterolu do kwasów żółciowych. Zmniejszenie zawartości cholesterolu w wątrobie stymuluje aktywność receptorów LDL, co prowadzi do wzrostu wiązania lipoprotein LDL i obniżenia ich stężenia we krwi. Żywice mogą wywołać różnego rodzaju dolegliwości żołądkowo-jelitowe, dlatego też są rzadko stosowane. Do niepożądanych interakcji z innymi lekami hipolipemicznymi należy upośledzenie wchłaniania tych leków podanych równocześnie z cholestyraminą lub kolestipolem. Z tego powodu inne leki należy podawać najlepiej 4 godziny po zażyciu żywicy (1,3,23,44,45).
Probukol
Probukol jest obecnie rzadko stosowany w leczeniu zaburzeń lipidowych, gdyż zmniejsza on nie tylko stężenie lipoprotein frakcji LDL o 10-15%, ale i HDL o około 30% u pacjentów z hiperlipidemią (1,2,45). Korzystnym efektem stosowania probukolu jest zapobieganie utlenianiu lipoprotein LDL. Lek ten został jednak wycofany w USA z powodu poważnych działań niepożądanych (wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz komorowy).
Podsumowanie
W podsumowaniu należy podkreślić, że problem interakcji leków jest bez wątpienia tyleż istotnym, co niedocenianym zagadnieniem codziennej praktyki lekarskiej. Nie ma wątpliwości, że zagrożenie interakcjami jest proporcjonalne do liczby przepisywanych leków. Nie wszystkie oddziaływania pomiędzy równocześnie podanymi lekami mają istotne znaczenie kliniczne. Zawsze przed zleceniem nowego leku należy dowiedzieć się, czy chory już jakieś przyjmuje. Jeżeli pacjent jest leczony lekiem o potencjalnych interakcjach z innymi, wskazany jest dobór takiego leczenia, które nie modyfikuje jego działania farmakologicznego, np. przez indukcję lub hamowanie enzymów katalizujących metabolizm tego leku. Lepsze poznanie układu cytochromu P-450, który ma istotne znaczenie w metabolizowaniu podstawowych leków hipolipemicznych (statyn), pozwoliło na określenie i celowe unikanie skojarzeń takich leków, których niepożądane interakcje wynikają z działania na ten układ.
Różnego rodzaju powikłania, w tym także zgony spowodowane stosowaniem leków, pochłaniają w Stanach Zjednoczonych co roku około 136 milionów dolarów, czyli więcej niż wydaje się w tym kraju na leczenie chorób układu krążenia i cukrzycy (46). Interakcje lekowe, którym można by zapobiec stanowią około jednej trzeciej polekowych efektów niepożądanych, ale pochłaniają aż połowę całkowitych związanych z nimi kosztów (46). Skojarzona terapia farmakologiczna, której korzystne znaczenie coraz częściej podkreśla się w leczeniu hiperlipidemii, powinna uwzględniać staranny dobór leków w celu uniknięcia interakcji nie tylko farmakodynamicznych, lecz także farmakokinetycznych. Służą temu odpowiednio dobrane stałe kombinacje małych dawek leków (fixed low dose combination) o sprawdzonym działaniu, a nie dowolne pomnażanie liczby różnych leków u tego samego chorego.
Piśmiennictwo:
