Summary
The author presents nebulization - a novel method in the treatment of airway diseases. Its advantages over conventional administration of steroids, beta-adrenergic receptor agonists and ipratropium are stressed. Some results of clinical studies concerning the use of nebulizers in the treatment of asthma in children and adults are discussed.
Słowa kluczowe: choroby układu oddechowego, nebulizacja.
Keywords: airway diseases, nebulization.
Lek. Maciej Kupczyk, prof. dr hab. med. Piotr Kuna
Klinika Pneumonologii i Alergologii AM w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. med. Paweł Górski
Glikokortykosteroidy są najsilniejszymi i najskuteczniejszymi lekami przeciwzapalnymi. Dzięki swoim właściwościom znalazły zastosowanie w farmakoterapii chorób zapalnych o podłożu alergicznym, w szczególności astmy oskrzelowej. Skuteczność sterydów została potwierdzona wieloma badaniami klinicznymi i latami obserwacji, jednak doustna droga podania tych leków związana jest z licznymi objawami niepożądanymi.
Przełomem w pulmonologii była możliwość podawania leków wziewnie dzięki zastosowaniu inhalatorów ciśnieniowych (MDI - metered dose inhalers). Umożliwiło to uzyskanie wysokiego i terapeutycznie skutecznego stężenia leku w miejscu toczącego się procesu chorobowego, przy minimalizacji ogólnych działań ubocznych. Kolejnym etapem było wprowadzenie spejserów (ang. spacer - przedłużacz, komora mieszalnikowa), które o 60-70% zmniejszyły depozycję sterydów w obszarach, gdzie działają one szkodliwie (gardło, krtań, jama ustna) (1).
Konieczność rezygnacji ze stosowania freonu jako gazu nośnikowego w MDI oraz ograniczenia tych inhalatorów (potrzeba synchronizacji uwolnienia dawki leku z wdechem, efekt zimnego freonu), były bodźcem do opracowania, obecnie szeroko rozpowszechnionych inhalatorów proszkowych (DPI - ang. dry powder inhalers).
Inhalatory proszkowe są łatwiejsze w użyciu od tradycyjnych inhalatorów typu MDI, gdyż nie ma potrzeby synchronizacji uwolnienia dawki leku z wdechem. Udowodniono, że większość pacjentów nie potrafiąca korzystać z MDI prawidłowo posługuje się inhalatorem proszkowym (2). Dostępne na naszym rynku są również MDI, w których podanie leku jest sterowane wdechem. Dla części pacjentów - osób z ciężką astmą i małych dzieci - korzystniejsze efekty terapeutyczne można uzyskać podając glikokortykosteroid za pomocą nebulizacji.
Aerozoloterapia jako metoda podawania leków
Nebulizatory generują aerozol, czyli układ koloidalny, w którym fazą rozpraszającą jest powietrze, a fazą rozproszoną ciało stałe lub ciecz. Wyróżniamy dwa typy nebulizatorów: dyszowe (ang. jet nebulizer) i ultradźwiękowe.
Nebulizatory dyszowe napędzane są sprężonym gazem (powietrzem lub tlenem) z kompresora elektrycznego w urządzeniach przenośnych lub z instalacji z gazem pod ciśnieniem w warunkach oddziału szpitalnego. Sprężony gaz, przepływając przez dyszę nebulizatora zasysa ciecz ze zbiornika na lek, wytwarzając krople. Większe krople osadzają się na specjalnej wkładce (impaktor), a mniejsze cząstki podawane są do inhalacji. Wielkość generowanych kropli zależy od konstrukcji dyszy, ciśnienia powietrza i lepkości cieczy (3). Celem aerozoloterapii jest dostarczenie leku do obszaru pęcherzyków płucnych i oskrzelików dystalnych. Badania nad depozycją wykazały, że optymalny zakres średnic cząsteczek aerozolu to 0,5-5 µm, niekiedy zawężany do 2-3 µm. Cząsteczki większe filtrowane są w nosogardzieli (3) i nie docierają do płuc, a mniejsze są wydychane. Dostępne w sprzedaży nebulizatory pneumatyczne generują cząsteczki o średnicy od 2,5 do 4 µm z wydajnością od 0,15 do 0,4 ml/minutę (3). Niepożądanym zjawiskiem towarzyszącym generacji aerozolu jest parowanie i ochłodzenia leku do 10-15°C, co u osób nadwrażliwych może powodować kaszel i skurcz oskrzeli. Część leku stopniowo wyparowuje i jest tracona w okresach pomiędzy kolejnymi wdechami. Ilość leku opuszczającego nebulizator i dostającego się do płuc zależy od typu nebulizatora i ilości płynu. Wprawdzie depozycja płucna zwiększa się przy podawaniu leków w większej ilości płynu, ale nebulizowana objętość nie może też być zbyt duża ze względu na czas nebulizacji. Optymalna objętość to ok. 4 ml, a czas nebulizacji powinien być krótszy od 10 minut. Około 15% odmierzonej dawki leku ulega depozycji w płucach przy zastosowaniu zestawu tradycyjnego (4). Ilość ta wzrasta przy użyciu nebulizatora, który uwalnia aerozol tylko podczas wdechu pacjenta (5).
W nebulizatorach ultradźwiękowych kryształ piezoelektryczny podłączony do generatora wysokiej częstotliwości wytwarza falę akustyczną, która rozrywa warstwę powierzchowną cieczy i wytwarza w ten sposób aerozol. Aparaty te są wydajne, wytwarzają aerozol monodyspersyjny o średnicy cząstek 3-3,5 µm, nie powodują ochłodzenia aerozolu. Wadą metody ultradźwiękowej jest możliwość destabilizacji cząsteczki leku przez falę akustyczną. Alkiewicz i wsp. (6) udowodnili, że budezonid przeprowadzony w aerozol za pomocą ultradźwięków ulega rozkładowi. Z tego powodu nebulizatory ultradźwiękowe zalecane są szczególnie do wytwarzania mgieł nawilżających lub do uzyskiwania plwociny indukowanej podaniem hipertonicznego roztworu chlorku sodu w badaniach naukowych, a nie do podawania leków.
Lek podawany w nebulizatorze jest biernie przyjmowany w czasie wdechu. Dzięki dostępności masek twarzowych ta metoda aerozoloterapii z powodzeniem może być stosowana również u dzieci. Nebulizatory znalazły zastosowanie do leczenia przewlekłej astmy oskrzelowej, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc i ich zaostrzeń za pomocą β-mimetyków, sterydów i bromku ipratropium. Skuteczne okazało się podawanie tą metodą leków przeciwbakteryjnych w mukowiscydozie, rozstrzeniach oskrzeli i AIDS. Prowadzone są badania nad inhalacjami ludzkiej rekombinowanej dezoksyrybonukleazy (dornaza) i rozpuszczalnego receptora dla Il-4.
Zastosowanie glikokortykosteroidów w nebulizacji w praktyce klinicznej
Jedynym obecnie dostępnym na polskim rynku glikokortykosteroidem przystosowanym do podawania za pomocą nebulizacji jest budezonid (Pulmicort®) zawiesina do inhalacji z nebulizatora). Zawiesina leku o stężeniach 0,125 mg/ml, 0,25 mg/ml oraz 0,5 mg/ml pakowana jest do plastikowych opakowań jednorazowych o objętości 2 ml. Zalecane dawki to 0,25-0,5 mg/dobę dla dzieci od 6 miesiąca życia i 1-2 mg/dobę dla dorosłych. Stosowane dawki powinny być wyższe u pacjentów leczonych uprzednio sterydami doustnymi, a w leczeniu podtrzymującym należy podawać najniższą dawkę, która zapobiega występowaniu objawów chorobowych. Wlewając lek do nebulizatora moża go uzupełnić 0,9% roztworem NaCl do ostatecznej objętości ok. 4 ml, gdyż zwiększa to ostateczną dawkę leku przyjętego w nebulizacji (7). Badania dotyczące stabilności budezonidu wykazały, że może on być podawany w jednej inhalacji z bromkiem ipratropium, salbutamolem, kromoglikanem sodu, bromowodorkiem fenoterolu i acetylocysteiną (8).
Budezonid w zawiesinie do inhalacji jest dobrze tolerowany. Profil objawów niepożądanych w grupie 359 dzieci leczonych budezonidem w dawkach od 0,25 do 1 mg na dobę przez 12 tygodni nie różnił się w sposób statystycznie istotny od grupy placebo (9). Co ciekawe, nie odnotowano różnicy między grupą leczoną a grupą placebo w wynikach badań mykologicznych wymazów z jamy ustnej w kierunku grzybów z rodzaju Candida. Udowodniono, że budezonid w dawce do 2 mg na dobę nie blokuje osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, ani nie upośledza szybkości wzrastania u dzieci. Agertoft i wsp. (10) wykazali, że budezonid podawany w Turbuhalerze średnio przez 9,2 lat nie wpływa na końcowy wzrost dzieci chorych na astmę w porównaniu ze zdrowym rodzeństwem i grupą kontrolną, którą stanowili astmatycy nie leczeni sterydami. Włączenie terapii budezonidem w nebulizacji w grupie dorosłych chorych na astmę wymagających ciągłego leczenia sterydami doustnymi i/lub wziewnymi spowodowało ustąpienie działań niepożądanych u 24% obserwowanej grupy (11).
Pierwsze badania na małej grupie dzieci chorujących na astmę (n=18) wykazały skuteczność budezonidu w nebulizacji w redukcji objawów choroby w ciągu dnia i nocy (12). Kemp i wsp. (9) obserwowali u niemowląt i dzieci młodszych w wieku od 6 miesięcy do 8 lat leczonych budezonidem w dawkach od 0,25 do 1 mg na dobę poprawę wyników uzyskanych w punktowych skalach oceny objawów astmy. W grupie leczonych redukcja wyniosła 37-40%, natomiast w grupie placebo 15-20%. Do podobnych wyników doszli Baker i wsp. (13) oraz Shapiro i wsp. (14). W grupie stosującej budezonid zaobserwowali oni znamienne zmniejszenie zapotrzebowania na wziewne β2-mimetyki podawane doraźnie (p<0,05 w porównaniu z placebo). Odnotowano również istotne zwiększenie porannych i wieczornych wartości PEF (szczytowego przepływu wydechowego) (p<0,05). W sumie badania te objęły ponad 1000 dzieci i wykazały zbliżoną skuteczność budezonidu w inhalacjach we wszystkich grupach wiekowych. Ilangovan i wsp. (15) zakwalifikowali do swoich badań niemowlęta i dzieci (średni wiek 27 miesięcy), które chorowały na ciężką astmę sterydozależną (prednizolon doustny w dawce średniej 1,32 mg/kg, co drugi dzień). Osiem tygodni inhalacji budezonidu w dawce 1 mg dwa razy dziennie umożliwiło redukcję dawki doustnego sterydu o 80% w porównaniu z 41% w grupie placebo (p<0,05). Farmakoterapia budezonidem okazała się również efektywna w zmniejszeniu liczby zaostrzeń astmy wymagających sterydoterapii (16).
W wielu badaniach wykazano skuteczność budezonidu w inhalacjach w łagodzeniu objawów krupu i zespołu krupu o etiologii wirusowej. Podanie dwóch dawek budezonidu po 1 mg co 30 minut znacząco zmniejszyło nasilenie duszności, sinicy, świstu krtaniowego i zaciągania klatki piersiowej w porównaniu z placebo (17). Skuteczność opisywanej terapii jest zbliżona do skuteczności deksametazonu podawanego doustnie i adrenaliny w nebulizacjach (18,19,20).
Badania Kajosaari i wsp. (21) sugerują, że podawanie budezonidu w czasie trwania ostrej fazy zapalenia oskrzeli oraz po jej zakończeniu ogranicza ryzyko rozwoju astmy. Grupę badaną stanowiło 117 niemowląt (średnia wieku 2,6 miesiąca) hospitalizowanych z powodu wirusowego zapalenia oskrzeli, podzielonych na grupę otrzymującą leczenie objawowe, budezonid w dawce 0,5 mg 3 razy na dobę przez tydzień i 0,5 mg dwa razy na dobę przez 2 miesiące. Dwa lata później okazało się, że tylko odpowiednio 12% i 15% dzieci z grup leczonych budezonidem wymaga leczenie przeciwastmatycznego, w porównaniu z 37% w grupie, w której nie stosowano sterydoterapii. Narażenie na dym tytoniowy oraz czas karmienia piersią był zbliżony w całej grupie, a atopia dominowała u dzieci otrzymujących budezonid (odpowiednio 18 i 25% vs 13% w grupie placebo).
Budezonid w zawiesinie do inhalacji pozwala na opanowanie objawów niestabilnej astmy oskrzelowej u dorosłych, poprzednio nieskutecznie leczonych kortykosteroidami wziewnymi. Bisgaard i wsp. (22) obserwowali chorych stosujących budezonid w nebulizacji w dawce 1 lub 4 mg dwa razy na dobę. Wykazano istotne statystycznie zmniejszenie nasilenia kaszlu, duszności, świszczącego oddechu, zużycia β2-mimetyków oraz zwiększenie porannych i wieczornych wskaźników PEF. W badaniu Higenbottama i wsp. (11) udział wzięło 42 pacjentów cierpiących na ciężką sterydozależną astmę oskrzelową, wymagających podawania prednizolonu w dawce ≥10 mg/dobę. Zastąpienie sterydoterapii wziewnej (budezonid, beklometazon 2 mg na dobę) prowadzonej przy użyciu MDI budezonidem w nebulizacji w dawce 2 mg/dobę umożliwiło zmniejszenie u 23 chorych (55% leczonej grupy) dawki dobowej prednizolonu o 59%. Ponadto zaobserwowano ograniczenie objawów astmy względem wartości początkowych ocenianych za pomocą skali punktowej (p<0,001).
Maltais i wsp. (23) wykazali, że budezonid w nebulizacji w dawce 2 mg co 6 godzin jest równie skuteczny, jak prednizolon w dawce 30 mg co 12 godzin w grupie 188 chorych hospitalizowanych z powodu zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP).
Budezonid w zawiesinie podawany w nebulizacji jest lekiem dobrze tolerowanym i bezpiecznym. Wyniki przedstawionych powyżej badań dowodzą, że jest on skuteczny w leczeniu astmy oskrzelowej, zespołu krupu i zaostrzeń POChP. Włączenie budezonidu w nebulizacji umożliwia lepszą kontrolę objawów choroby i ograniczenie zapotrzebowania na sterydy doustne, co wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych sterydoterapii. Nebulizacja jest metodą podawania leków akceptowaną przez pacjentów. Wymaga ona mniejszej koordynacji niż MDI, przez co może być stosowana przez najmłodszych. Dzięki dużej konkurencji na rynku zakup przenośnego nebulizatora nie stanowi dużego obciążenia dla budżetu pacjentów. Posiadanie nebulizatora w domu umożliwia podawanie także innych leków wziewnych: β2-mimetyków, bromku ipratropium i mukolityków, co można wykorzystać w leczeniu stanów spastycznych oskrzeli i mukowiscydozy oraz zespołów przebiegających z gromadzeniem się nadmiernej ilości wydzieliny śluzowej w drogach oddechowych. Zdaniem autorów nebulizatory powinny być zalecane szczególnie dzieciom oraz dorosłym cierpiącym na umiarkowaną i ciężką postać astmy oskrzelowej.
Piśmiennictwo:
