Summary
Diabetes is rapidly becoming the scourge of the modern world. Several factors related to lifestyle, obesity, physical inactivity, aging, and infections are involved in this process. In about 50% of patients vascular complications are present at the diagnosis of type 2 diabetes. Patients with diabetes mellitus develop atherosclerotic vascular disease earlier and with greater severity than non-diabetic subjects. Endothelial dysfunction may occur early, and endothelium plays a critical role in the regulation of vascular function. The best defense against the late complications and negative outcomes of diabetes is good metabolic control of the disease.
In most studies ascorbic acid concentrations were lower in patients with diabetes than in the healthy population. This may indicate a role of vitamin C in the risk of developing diabetes. Vitamin C is a water-soluble antioxidant, thought to be important in preventing cellular damage from oxidative stress associated with the disease. Dietary intake, intestinal absorption, renal reabsorption and intracellular regulation affect plasma vitamin C levels. The cellular uptake of ascorbic acid is promoted by insulin and inhibited by hyperglycemia. A diet rich in vitamin C has been recommended for persons with diabetes mellitus, as well as 500-1000 mg vitamin C of a sustained release preparation.
Słowa kluczowe: witamina C, cukrzyca, stres oksydacyjny.
Keywords: vitamin C, diabetes mellitus, oxidative stress.
Prof. dr hab. med. Ida Kinalska
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób
Wewnętrznych AM w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Ida Kinalska
Światowa Organizacja Zdrowia uznała cukrzycę za epidemię XXI wieku. Niezwykle poważnym problem jest to, że choroba rozwija się podstępnie. Naturalna historia rozwoju cukrzycy typu 2 wskazuje, że zaburzenia metaboliczne występują na długo przed ujawnieniem się choroby (17).
Cukrzyca jest chorobą heterogenną znaną od tysiącleci, jednak jej etiopatogeneza nie została jeszcze poznana, a istota nadal pozostaje tajemnicą.
Etiopatogeneza cukrzycy
U podłoża cukrzycy typu 1 leży autoimmunologiczna destrukcja komórek beta wysp Langerhansa. Predyspozycja do tego typu cukrzycy jest dziedziczna. Może ona wystąpić w każdym wieku, choć kiedyś nazywano ją cukrzycą wieku młodzieńczego. Głównym obszarem genomu odpowiedzialnego za skłonność do cukrzycy typu 1 jest region antygenów zgodności tkankowej HLA. Większość autorów podkreśla znaczenie reakcji odpornościowej, szczególnie typu komórkowego w patogenezie tej choroby. Czynniki środowiskowe, takie jak dieta, wirusy i stres odgrywają ważną rolę w rozwoju cukrzycy typu 1.
Do cukrzycy typu 2 predysponują zmniejszona aktywność fizyczna, otyłość, zaawansowany wiek. Istnieją przekonywające dowody na to, że patogeneza cukrzycy typu 2 i podstawowe zaburzenia jej towarzyszące wynikają z interakcji czynników genetycznych i środowiskowych.
Negatywne skutki cukrzycy niezależnie od jej patogenezy i typu są następstwem przede wszystkim hiperglikemii i dotyczą głównie układu naczyniowego. Efektem zmian w mikrokrążeniu są ciężkie powikłania, takie jak retinopatia, nefropatia czy też neuropatia cukrzycowa. Zmiany w większych naczyniach polegają na przyspieszonym rozwoju miażdżycy. Konsekwencją tych zmian jest pogarszanie się jakości życia i przedwczesna śmierć chorych. Makroangiopatia cukrzycowa staje się coraz większym problemem nie tylko u chorych z cukrzycą typu 2, ale i pacjentów z cukrzycą typu 1. Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej w cukrzycy jest 2-5 razy większe niż w populacji ogólnej. W chwili rozpoznania u 50% chorych stwierdza się objawy niewydolności wieńcowej, miażdżyca naczyń rozwija się u nich wcześniej i przebieg jej jest groźniejszy w porównaniu do osób bez cukrzycy (6).
Około 35% pacjentów z cukrzycą typu 1 umiera w wieku ok. 55 lat z powodu choroby naczyń wieńcowych. W przypadkach cukrzycy typu 2 odsetek zgonów w wyniku tego powikłania jest znacznie wyższy i sięga 70-80% (3).
Etiologia przewlekłych powikłań cukrzycy
Etiologia naczyniowych powikłań cukrzycowych nie została jeszcze w pełni ustalona mimo, że związek między hiperglikemią a zaburzeniami naczyniowymi jest oczywisty. Udowodniono, że poprawa kontroli glikemii opóźnia rozwój powikłań naczyniowych.
W następstwie przewlekłej hiperglikemii dochodzi do nieenzymatycznej glikacji białek i powstawania tzw. końcowych produktów glikacji, nasilenia przemiany glukozy w cyklu poliolowym i akumulacji sorbitolu w tkankach, obniżenia stężenia mioinozytolu, aktywacji cyklu diacyloglicerolu i białkowej kinazy C (DAG-PKC), co prowadzi do aktywacji procesów krzepnięcia, proliferacji komórek, upośledzonego przepływu krwi w naczyniach krwionośnych (2,5).
Rola wolnych rodników
Wolne rodniki są stale wytwarzane w organizmach żywych jako produkty przemian metabolicznych. Ich cechą charakterystyczną jest wysoka aktywność chemiczna. W zależności od rodzaju rodnika reagują one z różnymi składnikami komórek, powodując ich uszkodzenie (5).
Stres oksydacyjny
W warunkach homeostazy ustrojowej powstające wolne rodniki unieczynniane są przez antyoksydanty endogenne i egzogenne. System ochrony organizmów jest bardzo złożony, gdyż składa się z wielu substancji zaprogramowanych genetycznie i egzogennych, pochodzących z żywności. Niektóre antyoksydanty np. witaminy są dostarczane z dietą, inne, jak koenzym Q, antyoksydanty tiolowe np. glutation, kwas alfa-liponowy wytwarzane są w tkankach (12).
Stres oksydacyjny występuje w przypadku zaburzenia równowagi pomiędzy produkcją wolnych rodników tlenowych a ich usuwaniem z organizmu. W cukrzycy wiele czynników prowadzi do nadmiernej produkcji wolnych rodników i jednocześnie do obniżenia zdolności ich usuwania. Stres oksydacyjny powoduje wzrost peroksydacji lipidów, modyfikację struktury białek, uszkodzenie DNA. Obniżenie zdolności obrony antyoksydacyjnej powoduje niedobór NADPH, który jest niezbędny do produkcji i działania takich antyutleniaczy, jak glutation i witamina C (5,12).
Generacja wolnych rodników w cukrzycy
Wolne rodniki w cukrzycy powstają nie tylko w procesie autooksydacji glukozy, lecz także w wyniku nieenzymatycznej glikacji białek, nasilenia przemian glukozy w cyklu poliolowym, aktywacji szlaku przemian DAG-PKC z następowym pobudzeniem fosolipazy A i kaskady kwasu arachidonowego.
Ostatecznym produktem procesu nieenzymatycznej glikacji są nierozpuszczalne, powiązane krzyżowo białkowe polimery AGE (Advenced Glycation End Products). W badaniach doświadczalnych wykazano obecność specyficznych receptorów dla końcowych produktów glikacji (RAGE), poprzez które AGE nasilają stres oksydacyjny. Prowadzi to do aktywacji transkrypcji czynnika jądrowego kapa B (NF-κB), który jest odpowiedzialny za ekspresję cytokin, endoteliny-1, cząsteczek adhezyjnych. Połączenie z receptorami makrofagów powoduje uwolnienie cytokin (TNF-alfa, IL-1) i czynników wzrostowych, co nasila proliferację komórek, powstawanie zakrzepów i skurcz naczyń (5).
W sytuacji przewlekłej hiperglikemii dochodzi do zwiększenia przemian glukozy w cyklu poliolowym. Zmienia się stosunek NADH/NADPH oraz poziom zredukowanego glutationu, który jest głównym czynnikiem zabezpieczającym komórkę przed stresem oksydacyjnym. Ponadto akumulacja sorbitolu powoduje zmniejszenie ilości mioinozytolu wewnątrzkomórkowego, który bierze udział w przekazywaniu sygnału w komórce i reguluje aktywność Na-K ATP-azy.
W cukrzycy zwiększa się poziom DAG, który ma właściwości aktywowania kinaz białkowych, głównie izoformy beta PKC. Odpowiedzialna jest ona za stymulację fosfolipazy A2. Enzym ten z kolei aktywuje kaskadę kwasu arachidonowego, zmniejszając syntezę prostacyklin i stymulując syntezę cyklooksygenazy wpływającą na produkcję tromboksanu A2 (TXA2) przez płytki krwi. Zjawiska te wskazują na istnienie zależności pomiędzy stresem oksydacyjnym a tendencją prozakrzepową (17).
Należy podkreślić, że hiperglikemia prowadzi nie tylko do wzrostu wytwarzania wolnych rodników, lecz także do zaburzeń w zakresie obrony antyoksydacyjnej. Wykazano zmniejszenie aktywności enzymów antyoksydacyjnych: dysmutazy ponadtlenkowej, katalazy, peroksydazy glutationu, dostępności glutationu (11).
Utrzymanie prawidłowego stanu antyoksydacyjnego poprzez odpowiednie żywienie ma dla organizmu ogromne znaczenie. W niektórych przypadkach w postępowaniu profilaktycznym lub leczniczym konieczne jest podawanie preparatów, które mają właściwości antyoksydacyjne. Są to preparaty witaminowe, głównie witamina C, E, beta-karoten i inne.
Znaczenie witaminy C w ustroju
Witamina C jest jednym z głównych antyoksydantów działających w fazie wodnej. W systemach biologicznych witamina C występuje jako kwas askorbinowy, semihydroksyaskorbinowy i kwas dehydroksyaskorbinowy. Witamina C wraz z koenzymem Q i glutationem ochrania mitochondria przed uszkodzeniami oksydacyjnymi. Silne redukujące właściwości kwasu askorbinowego decydują o jego własnościach antyoksydacyjnych (19). Przewlekłe niedobory kwasu askorbinowego sprzyjają powstawaniu miażdżycy. Badania epidemiologiczne udowodniły, że ludzie spożywający dostateczną ilość witaminy C w diecie mają mniejszą skłonność do choroby wieńcowej. Stwierdzono odwrotną korelację między suplementacją witaminy C a poziomem cholesterolu we krwi (7,8,9).
Niedobory witaminy C wpływają również na procesy karcinogenezy. Badania epidemiologiczne wykazały, że regularne spożywanie witaminy C zmniejsza ryzyko powstawania wielu nowotworów, zwłaszcza przewodu pokarmowego. Nowotwory często (choć nie zawsze) charakteryzują się niską obroną antyoksydacyjną. Dietetyczna suplementacja antyoksydantami jest użyteczna i jak najbardziej wskazana. Reaktywne rodniki tlenowe mogą uszkadzać makromolekuły wewnątrzkomórkowe, takie jak DNA i białka. W wyniku uszkodzenia tych cząsteczek powstają endogenne genotoksyny (10).
Witamina C ma ogromny wpływ na system odpornościowy człowieka. Ochronia ona błony komórkowe fagocytów przed następstwami stresu oksydacyjnego. Ponadto witamina C stymuluje aktywność fagocytarną i syntezę przeciwciał oraz interferonu. Kwas askorbinowy jest pomocny w leczeniu i zapobieganiu infekcjom (18).
U większości żywych organizmów wątrobowy metabolizm glukozy jest związany z syntezą witaminy C. U ludzi jednak brak jest kluczowego enzymu koniecznego do syntezy askorbinianu (oksydazy L-gulonolaktonowej). Dlatego też witamina C musi być dostarczana z dietą jako niezbędny składnik pożywienia.
Askorbinian dostaje się do komórki na zasadzie dyfuzji ułatwionej, głównie w formie utlenionej. W reakcjach z oksydantami witamina C może w wyniku redukcji jednoelektronowej tworzyć stosunkowo niereaktywny rodnik askorbylowy, bądź ulegać redukcji, co prowadzi do powstania dehydroaskorbinianu. Ten ostatni jest stosunkowo nietrwały i łatwo hydrolizuje do diketogulonianu. Może być jednak zredukowany do askorbinianu przez enzymy utleniające NADPH, a także w niektórych tkankach przez glutation.
Askorbinian jest gromadzony w leukocytach, w siatkówce oka. Duże ilości witaminy C znajdują się w wątrobie oraz w nadnerczach. Ma to duże znaczenie, gdyż w sytuacjach stresowych, które zwiększają zapotrzebowanie na obronę antyoksydacyjną, może być łatwo z tych narządów uwalniana (15,16).
Witamina C a metabolizm węglowodanów
Chociaż nie wykazano u ludzi zależności między syntezą witaminy C a metabolizmem glukozy, to jednak układ insulina/glukoza wpływa na metabolizm witaminy C, a w szczególności na jej pobór oraz reabsorpcję nerkową i wydalanie. Zawartość witaminy C w organizmie człowieka wynosi od 900 do 1500 mg. Stężenie askorbinianu w surowicy w warunkach fizjologicznych wynosi 60 µmol/l. W tkankach jest wyższe niż w surowicy z wyjątkiem krwinek czerwonych (4). Taki układ jest możliwy dzięki aktywnemu transportowi witaminy C z osocza do tkanek oraz obecności insuliny, która promuje ten transport.
Hiperglikemia z jednej strony hamuje transport tkankowy kwasu askorbinowego, z drugiej zaś zwiększa jego utratę z moczem.
Poziom witaminy C w osoczu zależy od jej zasobów w diecie, absorpcji jelitowej, transportu do komórek, reabsorpcji nerkowej i wewnątrzkomórkowej regulacji. Kwas askorbinowy jest absorbowany w jelitach na drodze aktywnego sodozależnego transportu pod postacią dehydroaskorbinianu (DHAA), który penetruje łatwiej przez błony komórkowe niż kwas askorbinowy (AA). U zdrowych osób 70-90% dziennego spożycia witaminy C jest przyswajane.
Podobieństwo strukturalne między glukozą a witaminą C oraz fakt, że kwas askorbinowy może powstać z glukozy zainteresowały badaczy losami witaminy C u chorych na cukrzycę (11,19).
Losy witaminy C w cukrzycy
Od 1935 roku przeprowadzono wiele badań populacyjnych, obserwacyjnych poświęconych roli witaminy C w cukrzycy. Z badań tych wynika, że u pacjentów z cukrzycą poziom witaminy C we krwi jest co najmniej o 30% niższy w porównaniu z osobami bez cukrzycy. Natomiast stwierdza się wysokie stężenia kwasu dehydroaskorbinowego, co jest następstwem utleniania kwasu askorbinowego (19).
Niższy poziom witaminy C u chorych na cukrzycę może być wynikiem wzrostu stresu oksydacyjnego związanego z chorobą. Wskazuje też na udział kwasu askorbinowego w patogenezie cukrzycy. Badania nad rolą witaminy C dotyczyły zwykle małych populacji, a obserwacje trwały krótko.
Ostatnio ukazało się kilka epidemiologicznych, prospektywnych badań. Badanie EPIC-Norfolk obejmowało około 7 tysięcy osób. Obserwacje trwały 3 lata. Badania te potwierdziły obserwacje, że niższe poziomy witaminy C we krwi występują nie tylko u osób z cukrzycą zdiagnozowaną, lecz także z cukrzycą nierozpoznaną oraz z upośledzoną tolerancją węglowodanów. Wykazano odwrotną korelację między zawartością witaminy C w osoczu a poziomem HbA1c zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Ta zależność nie była związana z wiekiem, wskaźnikiem masy ciała, wskaźnikiem talia biodro (WHR), wykształceniem, wielkością suplementacji, paleniem papierosów, konsumpcją alkoholu, aktywnością fizyczną, dawką witaminy E, zawartością włóknika w diecie (14).
Niektórzy autorzy sugerują nawet, że cukrzyca może być wynikiem niedoboru witaminy C w organizmie. Uważa się, że kwas askorbinowy może chronić przed zaburzeniami tolerancji glukozy. Will i wsp. wykazali, że u osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą poziomy witaminy C były najniższe.
W literaturze spotyka się doniesienia świadczące o tym, że witamina C jako silny czynnik antyoksydacyjny odgrywa istotną rolę w poprawie insulinooporności, natomiast stres oksydacyjny nasila insulinooporność (5).
Poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego witamina C może zapobiegać uszkodzeniu komórek beta, a więc odgrywać rolę w zapobieganiu ujawnienia się cukrzycy. Istnieją doniesienia świadczące o tym, że witamina C spełnia ważną rolę w utrzymaniu prawidłowej sekrecji insuliny. Niektórzy autorzy wykazują korzystny wpływ witaminy C na ograniczenie przewlekłych powikłań cukrzycy, szczególnie tych, w których biorą udział autooksydacja glukozy i glikacja białek (13).
Wiele badań wskazuje na to, że witamina C i jej trzy komponenty biorą udział w glikacji nieenzymatycznej białek. W badaniach przeprowadzonych w Klinice Endokrynologii w Białymstoku wykazaliśmy, że 6-miesięczne leczenie witaminą C chorych z cukrzycą spowodowało istotne statystycznie obniżenie poziomu HbA1c u pacjentów zarówno z typem 1, jak i 2 cukrzycy oraz normalizację poziomu lipidów. Stwierdzono także istotnie niższe stężenia witaminy C w warunkach podstawowych w osoczu u chorych z przewlekłymi powikłaniami, w szczególności zaś u pacjentów z retinopatią cukrzycową (7,8,9,16).
Deficyt witaminy C w cukrzycy może być jednym z czynników predysponujących chorych do częstych infekcji, uszkodzenia tkanki łącznej i zwiększenia negatywnych skutków stresu oksydacyjnego. Najbardziej prawdopodobna przyczyna tego zjawiska to zmniejszenie nerkowej absorpcji witaminy C w wyniku hiperglikemii. Glukoza we krwi może konkurować z witaminą C o wejście do komórek i tkanek, uszkodzona może być komórkowa regulacja witaminy C poprzez zmieniony stosunek kwasu askorbinowego do kwasu dehydroaskorbinowego, a także zmieniony stosunek glutationu utlenionego do zredukowanego. Ten ostatni odgrywa ogromną rolę w regulacji metabolizmu glikogenu w wątrobie. Wyższy poziom utlenionej formy glutationu bierze udział w glikogenolizie, a tym samym przyczynia się do zwiększenia wątrobowej produkcji glukozy. Stąd można wyciągnąć wniosek: kwas askorbinowy ma wpływ na poziom glukozy we krwi (12).
Wykazano również, że istnieje negatywna korelacja między poziomem kwasu askorbinowego we krwi a stężeniem glikowanej hemoglobiny zarówno u chorych na cukrzycę, jak też i u ludzi zdrowych (18).
Efekty suplementacji witaminą C w cukrzycy
Długotrwała suplementacja kwasem askorbinowym ma wpływ na stężenie glukozy we krwi i wpływa modulująco na aktywność enzymów biorących udział w przemianie węglowodanów. Wykazano, że podanie witaminy C poprawia sekrecję insuliny, z drugiej zaś strony istnieją dowody na to, że witamina C wywiera korzystny wpływ na jej obwodowe działanie i zmniejsza insulinooporność (15).
Prace licznych autorów wskazują, że w cukrzycy bardzo ważnym problemem jest utrzymanie odpowiedniego antyoksydacyjnego poziomu witaminy C. Tymczasem w piśmiennictwie nie brak danych na to, że mimo odpowiedniej suplementacji witaminą C trudno jest osiągnąć jej prawidłowy poziom w surowicy krwi u chorych z cukrzycą zarówno 1, jak i 2 typu. Liczni autorzy donoszą, że zwiększonej dawce witaminy C odpowiada zwiększone jej wydalanie z moczem.
Poziom witaminy C u chorych na cukrzycę zależy głównie od jej podaży w diecie oraz jelitowej absorpcji, nerkowej reabsorpcji i międzykomórkowych regulacji (1).
W piśmiennictwie jest brak dobrze kontrolowanych badań, które wykazałyby korzystny wpływ suplementacji kwasem askorbinowym. W większości obserwacji, w których oceniano jej skuteczność, witamina C powodowała złagodzenie przebiegu choroby, zmniejszenie dawki leków przeciwcukrzycowych oraz lepsze wyrównanie cukrzycy. Suplementacja kwasem askorbinowym nie wpływała istotnie na ciśnienie tętnicze krwi u chorych na cukrzycę. Natomiast już po dwóch miesiącach podawania 1 g witaminy C dziennie wykazano jej korzystny wpływ na łamliwość naczyń krwionośnych. Z badań eksperymentalnych i obserwacji klinicznych wynika, że istnieje ścisły związek między metabolizmem witaminy C a szlakiem poliolowym. Witamina C powoduje zmniejszenie stężenia sorbitolu w erytrocytach na skutek obniżenia poziomu NADPH. Spełnia rolę inhibitora aldoreduktazy oraz dodatkowo hamuje glikację białek. Oba te procesy wpływają istotnie na normalizację glikemii, a zarazem zapobiegają przewlekłym powikłaniom cukrzycy (12).
Wszyscy autorzy są zgodni co do faktu, iż kwas askorbinowy spełnia ogromnie ważną rolę fizjologiczną, szczególnie u chorych na cukrzycę. Pacjentom winno się zlecać dietę bogatą w witaminę C. Z obserwacji klinicznych wynika, że sama dieta nie jest wystarczająca, należy więc dodatkowo stosować suplementację. W piśmiennictwie toczy się dyskusja na temat dawek witaminy C stosowanych w suplementacji. Sprawę komplikuje fakt, że trudno jest jednoznacznie wyciągnąć wnioski z badań eksperymentalnych, gdy stosuje się duże, niefizjologiczne dawki witaminy C. Przedawkowanie może bowiem działać prooksydacyjnie lub powodować kamicę nerkową. Ponadto ustrój ludzki nie ma możliwości gromadzenia zapasów witaminy C.
Optymalna rekomendowana dawka witaminy C w cukrzycy wynosi 500-1000 µg/dobę, najlepiej w postaci wolno uwalniającej się. Dawka taka wywiera pozytywny wpływ na procesy metaboliczne w cukrzycy, redukuje stres oksydacyjny i działa ochronnie na naczynia krwionośne.
Piśmiennictwo:
