Summary
Nitrates are in common use in patients with angina pectoris. Nitrates are nitric oxide (NO) donors, so they produce smooth muscle cells' relaxation in veins and arteries. Hemodynamic effects (preload and afterload reduction) as well as increased coronary blood flow make nitrates very efficient drugs in angina. Clinical efficacy of nitrates (easy and efficient release of angina) makes them very popular among patients and doctors. Nitrates improve quality of life but there is no evidence for mortality reduction during the treatment. Short acting, sublingual nitrates are commonly used "on demand" to relieve angina. Most useful for permanent treatment is orally administered isosorbide-5-mononitrate (IS-5-MN). Continuous administration of all kind of nitrates leads to clinical ineffectiveness. A practical way to avoid clinical tolerance of nitrates is controlled release of IS-5-MN once a day, in most cases applied in the morning.
Słowa kluczowe: azotany, choroba niedokrwienna serca, dusznica bolesna, terapia.
Keywords: nitrates, ischemic heart disease, angina pectoris, theraphy.
Dr med. Marek Chmielewski, dr hab. med. Artur Mamcarz
Katedra i Klinika Kardiologii II Wydziału Lekarskiego AM w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Mirosław Dłużniewski
Dusznica bolesna jest pojęciem wprowadzonym do terminologii medycznej w roku 1786. Wówczas to William Heberden, podczas odczytu w Kolegium Lekarskim w Londynie, przedstawił bardzo sugestywny opis zespołu objawów klinicznych, które określił jako Angina pectroris. Nie znano wówczas żadnych leków, które skutecznie wpływały na objawy dusznicy bolesnej, co sprawiło, że przez ponad sto lat jedynym skutecznym sposobem na przerywanie bólu dławicowego było zaprzestanie wysiłku.
Druga połowa XIX wieku to początek historii nitrogliceryny i azotanów, leków które wciąż zajmują ważne miejsce w leczeniu chorych ze stabilną chorobą wieńcową. Azotan amylu, prekursor dzisiejszych preparatów, odkryty został przez Ballarda w 1844 roku, ale dopiero dwadzieścia lat później Thomas Brunton zwrócił uwagę na fakt, że związek ten pozwala na "przerwanie bolesnego skurczu naczyń". W 1879 roku szkocki lekarz William Murrel stwierdził, że odkryta przez Sobrero nitrogliceryna powoduje ustąpienie bólu wieńcowego. Problemem pozostawał krótki czas działania biologicznego leku. Dopiero w latach 30. XX wieku powiodła się synteza diazotanu izosorbitolu, który do użytku klinicznego wprowadzony został w Szwecji w 1946 roku. W latach 70. z kolei odkryto aktywne metabolity tego związku, z których 5-monoazotan okazał się być preparatem o istotnej przewadze farmakokinetycznej i klinicznej. Zarejestrowany został ponad 20 lat temu, w 1981 roku i te ostatnie dwadzieścia lat to era ugruntowywania jego pozycji w arsenale leków kardiologicznych.
Mechanizmy działania
Azotany wraz z beta-blokerami i antagonistami kanałów wapniowych wchodzą w skład grupy hemodynamicznych leków wieńcowych. Historycznie są najstarszymi lekami stosowanymi w terapii dusznicy bolesnej. Mechanizm hemodynamicznego działania azotanów wynika z ich wpływu na mięśniówkę gładką naczyń krwionośnych zarówno żylnych, jak i tętniczych. Bezpośredni mechanizm komórkowy wynika z zależnej od cGMP relaksacji komórek mięśni gładkich (4). Stymulatorem powstawania cGMP jest tlenek azotu (NO) fizjologicznie produkowany przez komórki śródbłonka. Azotany, będące donorami tlenku azotu, stymulują powstawanie cGMP w komórkach mięśni gładkich niezależnie od produkcji śródbłonkowej, mogą więc w sytuacji dysfunkcji śródbłonka stanowić niezależne źródło substancji naczyniorozszerzającej (2).
Wspólną cechą wszystkich azotanów jest zmniejszenie powrotu żylnego i tym samym zmniejszenie ciśnienia końcoworozkurczowego w lewej komorze, wynikające z zależnego od NO rozszerzenia łożyska naczyń żylnych. W zależności od dawki i rodzaju preparatu w tym samym mechanizmie komórkowym wywołują relaksację naczyń tętniczych, w tym tętnic wieńcowych i tętnic systemowych. Działanie to prowadzi więc do zmniejszenia obciążenia następczego (rozszerzenie tętnic systemowych) oraz poprawy przepływu wieńcowego (rozszerzenie tętnic wieńcowych). Mechanizm zwiększonej perfuzji podwsierdziowej podczas stosowania azotanów wynika zarówno z rozszerzenia tętnic wieńcowych, jak i zmniejszenia napięcia ściany lewej komory w wyniku zmniejszenia powrotu żylnego. Efekty działania azotanów są, w związku z tym, wykorzystywane w leczeniu dusznicy bolesnej stabilnej, niestabilnej oraz w postępowaniu z chorymi z ostrymi zespołami wieńcowymi (1,7).
Właściwości farmakologiczne azotanów
W praktyce klinicznej wykorzystywane są trzy preparaty z grupy azotanów: nitrogliceryna (NTG), dwuazotan izosorbidu (ISDN) oraz 5-monoazotan izosorbidu (ISMN). Różnią się one farmakokinetyką. NTG i ISDN dobrze i szybko wchłaniają się po podaniu podjęzykowym i dlatego w formie preparatów krótko działających chętnie są stosowane do przerywania bólu wieńcowego. Podawane podjęzykowo leki (NTG i ISDN) szybko osiągają wysokie stężenie w osoczu, a ich wpływ na układ krążenia jest natychmiastowy i silnie wyrażony (istotna hipotonia). Monoazotany (ISMN) zdecydowanie lepiej wchłaniają się po podaniu doustnym, a z uwagi na dłuższy czas półtrwania biologicznego mają przede wszystkim zastosowanie w leczeniu przewlekłym (profilaktyka bólów wieńcowych). Monoazotany, a właściwie 5-monoazotan izosorbidu (ISMN), są aktywnymi metabolitami dwuazotanu izosorbidu (ISDN). ISDN ulega rozszczepieniu w procesie biotransformacji wątrobowej do dwóch aktywnych metabolitów, którymi są 5-monoazotan izosorbidu (IS-5-MN) oraz 2-monoazotan izosorbidu (IS-2-MN). Siła działania obydwu monoazotanów jest podobna, ale różnią się one istotnie czasem półtrwania biologicznego (T1/2). Korzystniejszy w terapii dusznicy bolesnej, dłuższy T1/2 ma 5-monoazotan (IS-5-MN). 5-monoazotan powstaje w ilości odpowiadającej około 70% wyjściowego ISDN, a jego produkcja jest zależna od wydolności enzymatycznej komórek wątrobowych (zmniejsza się w chorobach wątroby i niewydolności krążenia) (3). Dwuazotany (ISDN) są więc prolekiem, a monoazotany (IS-5-MN) substancją czynną, która nie ulega biotransformacji wątrobowej. Czas półtrwania biologicznego 5-monoazotanu wynosi 4-6 godzin przy 100% biodostępności po podaniu doustnym. W stosunku do ISDN wydłużono ponad 4-krotnie czas półtrwania biologicznego i znacznie poprawiono biodostępność po podaniu dojelitowym.
Azotany - tolerancja na stosowane leczenie
Zjawisko rozwoju tolerancji podczas długotrwałego leczenia azotanami stanowi istotny problem kliniczny przewlekłego stosowania leków z tej grupy. Zjawisko tolerancji, czyli zmniejszenie odpowiedzi biologicznej na lek nie wiąże się ze zmianą farmakokinetyki leku (stężenie leku w osoczu pozostaje niezmienione). Tolerancja na leczenie azotanami jest zjawiskiem krzyżowym, co oznacza, że aktywność stosowanych interwencyjnie preparatów krótko działających jest obniżona w grupie osób, u których doszło do zmniejszenia odpowiedzi biologicznej na stosowane leczenie przewlekłe. Powszechnie uważa się, że przyczyną tzw. tolerancji prawdziwej jest niedobór wewnątrzkomórkowych grup sulfhydrylowych niezbędnych do powstawania NO. Wg Gocha oprócz niedoboru grup sulfhydrylowych do rozwoju tolerancji farmakokinetycznej, mogą przyczyniać się (4):
Osobnym problemem jest tzw. pseudotolerancja, będąca następstwem uruchomienia mechanizmów neurohumoralnych przeciwdziałających najczęściej zbyt dużemu dawkowaniu azotanów. Jest ona najczęściej konsekwencją spadku ciśnienia tętniczego i wywołuje odruchową tachykardię (wzrost aktywności układu RAA, wzrost wydzielania katecholamin i wazopresyny, zwiększenie produkcji endoteliny i wzrost objętości osocza). Sposobem zapobiegania tolerancji na leczenie jest niesymetryczne dawkowanie leków w ciągu doby. Preparaty konwencjonalne najczęściej stosuje się 2 razy na dobę z przerwą 6-7 godzinną między kolejnymi dawkami - najczęściej około godziny 8.00 i 14.00. Praktycznym rozwiązaniem jest stosowanie preparatów o przedłużonym uwalnianiu (retard), które stosowane raz na dobę w sposób naturalny, wynikający z budowy tabletki zapewniają przerwę terapeutyczną w stosowaniu leku. W warunkach polskich ma to również uzasadnienie ekonomicznie (zmniejszenie kosztów leczenia azotanami).
Azotany w dusznicy bolesnej stabilnej
Postępowanie terapeutyczne w dusznicy bolesnej musi uwzględniać różnorodne cele, polegające na wydłużeniu życia, zmniejszeniu liczby powikłań oraz poprawie jakości życia. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, dotyczące postępowania w dusznicy bolesnej, uwzględniają następujące cele terapeutyczne:
Skuteczność działań medycznych można w pewnym uproszczeniu opisać dwiema zmiennymi: wydłużaniem życia i poprawą jego jakości. Choć w większości prób klinicznych zasadniczą wagę przywiązuje się do długości życia, to dla chorego równie ważny jest jego komfort. O ile długość życia łatwo zmierzyć i opisać statystycznie, o tyle przy opisywaniu jakości pojawiają się istotne problemy. Jest ona bowiem opisywana za pomocą pojęć wieloznacznych, które odnoszą się do codziennego funkcjonowania i dobrego samopoczucia badanej osoby. Jest to pojęcie wielowymiarowe, którego minimum zawartości stanowią funkcjonowanie fizyczne, społeczne, zdrowie emocjonalne, a także funkcjonowanie poznawcze, kreatywność i życie seksualne. Jakość życia to odniesienie subiektywnych wskaźników percepcji siebie i choroby w konstruowanej przez siebie rzeczywistości do obiektywnych wskaźników medycznych w aktualnych okolicznościach. Czy leki stosowane w leczeniu chorób układu krążenia poprawiają jakość życia? Z pewnością tak, i działanie to jest bardzo skuteczne w przypadku azotanów. Jeśli zastosujemy ocenę wielu parametrów, w której weźmiemy pod uwagę intensywność i częstość bólów wieńcowych, konieczność dodatkowej interwencji farmakologicznej, częstość hospitalizacji, możliwości realizowania się w życiu rodzinnym, zawodowym, społecznym, poziom stresu oraz życie seksualne, to okaże się, że na większość tych parametrów azotany wpływają bezpośrednio lub pośrednio (10).
Należy jednak podkreślić, że w żadnym z badań klinicznych nie udowodniono jednoznacznie korzystnego wpływu stosowania monoazotanów na poprawę przeżywalności chorych z dusznicą bolesną stabilną. Co więcej, opublikowana w 1999 roku praca Nakamura i wsp. wskazuje, że długotrwałe stosowanie azotanów w chorobie wieńcowej może wiązać się ze wzrostem śmiertelności z przyczyn sercowych (8). Wyniki tej posiadającej wiele ograniczeń pracy, budzą żywe kontrowersje i nie pozwalają na jednoznaczne formułowanie wniosków. Warto przypomnieć, że autorzy pracy poddali analizie chorych, którzy przeżyli ostry zawał mięśnia sercowego. Grupę analizowaną stanowili chorzy z dwóch rejestrów - 1024 chorych z badania MSMI (Multicenter Study of Myocardial Ischemia) oraz 1779 chorych z badania MDPIT (Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial) oceniającego wpływ diltiazemu na przeżywalność chorych po zawale mięśnia sercowego. W analizie wieloczynnikowej wykazali, że przewlekłe stosowanie azotanów wiązało się z częstszym występowaniem zgonów z przyczyn sercowych. Należy podkreślić fakt, że nie analizowano rodzaju preparatów, schematów dawkowania oraz nie oceniano obiektywnie wskazań do leczenia azotanami. Można przypuszczać, że leczeni azotanami mieli więcej symptomatycznych epizodów bólowych (jedno z typowych wskazań do włączenia azotanów długo działających), a co za tym idzie stanowili bardziej zagrożoną grupę. Żadne z tych badań, które stanowiły podstawę analizy dla Nakamura i wsp., nie zostało zaprojektowane w celu oceny leczenia azotanami. W innych pracach analizujących przeżycie po zawale serca (ISIS-4, GISSI-3) nie obserwowano niekorzystnego wpływu azotanów długo działających na zwiększenie śmiertelności. Przedstawiona przez Flathera i Yusufa metaanaliza badań z azotanami w ostrym zawale serca, w której analizowano łącznie ponad 81000 pacjentów wykazywała wręcz nieznamienną statystycznie tendencję do zmniejszania śmiertelności w grupie osób otrzymujących azotan. Wydaje się, że jednoznaczne określenie roli leczenia przewlekłego azotanami będzie wymagało dalszych, dobrze zaprojektowanych badań klinicznych (5,6).
Wiele badań oceniało wpływ azotanów długo działających na częstość występowania bólów dławicowych, przyjmowaną ilość krótko działających preparatów oraz wydolność wieńcową i fizyczną. Wykazano, że azotany wpływają korzystnie na zmniejszenie ilości bólów wieńcowych, wydłużają czas trwania wysiłku fizycznego podczas testu wysiłkowego i wydłużają czas do pojawienia się niedokrwienia w teście wysiłkowym. Stanowi to racjonalną podstawę do stosowania tych leków w dusznicy bolesnej stabilnej. Wracając jeszcze raz do wytycznych PTK, należy podkreślić dużą skuteczność tej grupy leków w zmniejszaniu objawów dławicowych i istotny wpływ na poprawę komfortu życia pacjentów. Być może jest to odpowiedź na pytanie, dlaczego leki z tej grupy są tak chętnie stosowane zarówno przez pacjentów, jak i lekarzy na całym świecie.
Potwierdzeniem roli azotanów w leczeniu dusznicy bolesnej stabilnej są wytyczne towarzystw kardiologicznych, które na całym świecie zalecają stosowanie tych leków. Należy podkreślić, że w dusznicy ubogosymptomatycznej (klasa CCS I) poza działaniami profilaktycznymi (niefarmakologiczna zmiana stylu życia, leczenie przeciwpłytkowe, leczenie hipolipemizujące) jedynym zalecanym hemodynamicznym lekiem wieńcowym jest krótko działający azotan (NTG, ISDN) podawany interwencyjnie w celu przerwania bólu dławicowego. Na podstawie właściwości farmakokinetycznych azotanów można powiedzieć, że optymalne leczenie przewlekłe w dusznicy bolesnej powinno przebiegać w oparciu o długo działające monoazotany (najlepsza biodostępność leku, zachowanie przerwy terapeutycznej, wygoda dawkowania, lepsza współpraca ze strony pacjenta).
Monoazotany w dusznicy bolesnej stabilnej najczęściej stosowane są w terapii złożonej (9). Począwszy od II klasy niewydolności wieńcowej wg CCS można rozważyć włączenie jednego z hemodynamicznych leków wieńcowych na stałe. Staramy się wybrać optymalne leczenie, uwzględniając stan hemodynamiczny pacjenta, przeciwwskazania do leczenia oraz wyniki badań klinicznych nastawionych na ocenę przeżywalności chorych. Z tego względu pierwsze miejsce wśród leków wieńcowych zajmują, o czym była wcześniej mowa, leki beta-adrenolityczne. Monoazotany będą więc dobrym wyborem u pacjentów z nawracającymi dolegliwościami wieńcowymi, nieskutecznie leczonych beta adrenolitykami lub antagonistami wapnia, u osób z podwyższonym ciśnieniem tętniczym, małą tolerancją wysiłku lub cechami niewydolności serca.
Azotany - dawkowanie
Azotany krótko działające to preparaty do stosowania podjęzykowego w formie tabletki lub sprayu. W tym celu wykorzystujemy nitroglicerynę - najczęściej 0,5 mg na dawkę lub dwuazotan izosorbidu od 5 do 10 mg na dawkę. Krótko działające azotany silnie obniżają ciśnienie tętnicze krwi. Ze względów bezpieczeństwa, jeśli nie znamy aktualnego ciśnienia, należy ostrożnie podać 1 tabletkę lub zastosować 1 dawkę (rozpylenie) sprayu, następne dawki powtarzać (jeśli to konieczne) po 10-15 minutach.
W leczeniu przewlekłym stosujemy najczęściej monoazotany o przedłużonym działaniu. W zaleceniach dotyczących dawkowania znajdujemy średnie dawki 40-60 mg długo działającego monoazotanu raz na dobę. W praktyce stosujemy dawki do 100 mg zwłaszcza u pacjentów z nasilonymi objawami dusznicowymi lub cechami niewydolności krążenia. Dawkowanie dwa razy na dobę nie zmienia sumarycznej dawki dobowej (40-80 mg). Zalecenia dotyczące stosowania azotanów w leczeniu przewlekłym obejmują także dwuazotany, których dawkowanie zbliżone jest do dawkowania monoazotanów (średnio 40-80 mg na dobę) jednakże chętniej w leczeniu przewlekłym, z uwagi na lepszą biodostępność, wybieramy preparaty zawierające monoazotan. Choć azotany są na ogół lekami dobrze tolerowanymi i bezpiecznymi należy pamiętać o ryzyku wystąpienia hipotonii oraz bólów głowy, które najczęściej są przemijające, ale w szczególnych przypadkach mogą stanowić powód przerwania leczenia.
Piśmiennictwo:
