Summary
The co-morbidity of depression and neurological disorders is well documented in epidemiological studies. Numerous investigators have reported the negative impact of depression on functional impairment, quality of life and prognosis in neurological illnesses. The incidence of co-morbid depression has been found in a large proportion (20-50%) of patients after stroke and in the course of multiple sclerosis, Parkinson's disease, dementia and epilepsy. This review focuses on results of studies assessing the efficacy of antidepressants in patients with the aforementioned neurological disorders. These clinical trials have shown that adequate antidepressive treatment may lead to recovery or reduction of symptom severity.
The choice of a particular drug should be determined by the possible impact of the drug on neurological symptoms and drug-drug interactions. Because of the safety and tolerability profile, novel antidepressants are recommended for treatment of comorbid depression. Psychotherapy has also been reported to be useful in the treatment of depression in the course of neurological disorders.
Słowa kluczowe: depresja, leczenie, udar mózgu, choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, otępienie, padaczka.
Keywords: depression, treatment, stroke, Parkinson's disease, multiple sclerosis, dementia, epilepsy.
Dr hab. med. Jan Jaracz
Klinika Psychiatrii Dorosłych AM w Poznaniu
Kierownik: prof. dr hab. med. Janusz Rybakowski
Opisy występowania zaburzeń psychicznych w przebiegu chorób neurologicznych znaleźć można w pracach uczonych, którzy stworzyli podwaliny współczesnej neurologii i psychiatrii. Występowanie depresji u chorych po udarze opisali Bleuler oraz Krepelin, a Jean M. Charcot zaobserwował depresję u chorych na stwardnienie rozsiane.
Depresja jest najczęstszym zespołem zaburzeń psychicznych w przebiegu chorób neurologicznych. Patogeneza zaburzeń nastroju towarzyszących chorobom mózgu jest złożona. Duże znaczenie przypisuje się zmianom strukturalnym w obrębie szlaków neuronalnych i struktur mózgu odpowiedzialnych za regulacje nastroju. Istotna rola przypada także czynnikom psychologiczno- społecznym, do których zaliczyć można utratę zdrowia, samodzielności i związane z tym obniżenie statusu społecznego.
Wystąpienie depresji w przebiegu choroby neurologicznej przyczynia się do pogorszenia stanu funkcjonalnego chorego, obniżenia jakości życia, a także wpływa niekorzystnie na rokowanie. Dlatego dokładna ocena stanu psychicznego pod kątem objawów depresji oraz odpowiednie leczenie obejmujące farmakoterapię oraz oddziaływania psychoterapeutyczne powinno stanowić integralną część postępowania diagnostycznego i terapii chorób neurologicznych.
Depresja po udarze mózgu
Zaburzenia depresyjne o różnym nasileniu stwierdzono u 11-29% chorych po przebytym udarze mózgu. Wystąpienie depresji po udarze wiąże się z gorszym stanem funkcjonalnym, większym nasileniem deficytów poznawczych oraz zwiększoną umieralnością. Patogeneza depresji po udarze obejmuje czynniki biologiczne związane z ogniskowym uszkodzeniem mózgu oraz psychospołeczne, do których zalicza się brak wsparcia społecznego, utratę samodzielności spowodowaną konsekwencjami udaru oraz samotność.
Pierwsze, opublikowane w 1984 roku badania wykazały, że nortryptylina, lek o budowie trójpierścieniowej, była skuteczniejsza od placebo w leczeniu depresji poudarowej jednak u 3 spośród 14 badanych chorych wystąpiły działania niepożądane, z powodu których przerwano leczenie (1). Kolejne badania kontrolowane z użyciem placebo oraz badania typu otwartego potwierdziły skuteczność selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny (SSRI), fluoksetyny, paroksetyny i citalopramu oraz inhibitorów wychwytu serotoniny i noradrenaliny- wenlafaksyny i milnacipranu w leczeniu depresji po udarze mózgu. Na tej podstawie można przyjąć, że leki nowej generacji z uwagi na skuteczność i bezpieczeństwo stanowią leczenie z wyboru w tej grupie chorych.
Okazało się także, że leki przeciwdepresyjne mogą wywierać korzystny wpływ na rokowanie u chorych po udarze niezależnie od działania przeciwdepresyjnego. Wykazano na przykład, że umieralność chorych, u których w okresie 6 miesięcy po udarze stosowano fluoksetynę lub nortryptylinę przez 12 tygodni była mniejsza w porównaniu z chorymi, którym podawano placebo (2). Ustąpienie depresji u chorych po udarze powodowało także istotną poprawę funkcjonalną w zakresie podstawowych czynności życiowych (3,4) oraz poprawę funkcji poznawczych ocenianych przy pomocy skali MMSE (Mini Mental State Examination) (5).
Celem oddziaływań psychoterapeutycznych w depresji po udarze mózgu powinno być wypracowanie nowych strategii radzenia sobie z chorobą i jej konsekwencjami, uczenie umiejętności społecznych oraz praca nad poprawą poczucia kontroli otoczenia. Wiele danych wskazuje na możliwość zaadoptowania psychoterapii poznawczo-behawioralnej do potrzeb chorych po udarze mózgu. Stosowanie oddziaływań psychoterapeutycznych w tej grupie chorych wymaga jednak uwzględnienia deficytów poznawczych związanych z uszkodzeniem mózgu.
Leczenie depresji w stwardnieniu rozsianym
Liczne badania wykazały, że depresja występuje u 40-50% chorych na stwardnienie rozsiane i może pojawić się w każdym okresie choroby, a jej częstotliwość jest większa w porównaniu z częstością występowania depresji w innych chorobach neurologicznych, powodujących podobny stopień niesprawności. Objawy depresji mogą pojawić się już we wczesnych stadiach choroby, nawet wtedy, gdy nie spowodowała ona jeszcze upośledzenia funkcji ruchowych, a czasami poprzedzają wystąpienie pierwszych symptomów stwardnienia rozsianego. Analiza retrospektywna przebiegu stwardnienia rozsianego wskazuje, że 16% chorych przed postawieniem rozpoznania choroby neurologicznej otrzymało skierowanie do psychiatry. Wystąpienie depresji w stwardnieniu rozsianym wiąże się ze zwiększonym ryzykiem popełnienia samobójstwa. Ocenia się, że myśli i zamiary samobójcze występują u około 30% chorych na stwardnienie rozsiane, a ryzyko popełnianie samobójstwa jest 2-7,5 razy większe niż w populacji ogólnej. Czynnikiem ryzyka samobójstwa w tej grupie chorych jest wczesny początek i ciężki przebieg choroby oraz obecność i nasilenie depresji (6).
Dotychczas przeprowadzono jedynie pojedyncze kontrolowane badania nad skutecznością leków przeciwdepresyjnych w leczeniu depresji u chorych na stwardnienie rozsiane. W jednym z pierwszych porównano skuteczność dezypraminy, trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego, w połączeniu z psychoterapią indywidualną oraz psychoterapii indywidualnej połączonej z podawaniem placebo. Poprawa stanu psychicznego była istotnie lepsza w grupie chorych, którzy przez 5 tygodni leczeni byli dezypraminą. Czynnikiem ograniczającym stosowanie dezypraminy były objawy niepożądane, typowe dla trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TLPD). Próby zastosowania leków nowszej generacji przyniosły zachęcające rezultaty. W badaniach typu otwartego wykazano skuteczność oraz dobrą tolerancję selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny - fluoksetyny i sertraliny - oraz inhibitora monoaminooksydazy A- moklobemidu.
Dobór leku przeciwdepresyjnego u chorych na stwardnienie rozsiane powinien być dokonany na podobnych zasadach jak w przypadku chorych na depresję w przebiegu chorób afektywnych. Należy przeanalizować obraz kliniczny stwardnienia rozsianego, obraz kliniczny depresji i zastosować odpowiedni lek, zwracając uwagę na możliwe działania niepożądane. U wielu chorych na stwardnienie rozsiane obserwuje się dysfunkcje seksualne, a stosowanie leków z grupy SSRI może nasilić te zaburzenia. Stanowi to istotne ograniczenie stosowania tych leków w tej grupie chorych. Leki o działaniu sedatywnym (TLPD, mianseryna, mirtazapina) mogą natomiast nasilać uczucie zmęczenia towarzyszące stwardnieniu rozsianemu. Działanie antycholinergiczne TLPD może natomiast mieć korzystny wpływ na zaburzenia zwieraczy pęcherza w przypadku nietrzymania moczu .
Ważne miejsce w leczeniu depresji u chorych na SM przypada także psychoterapii. Wykazano, że zastosowanie terapii poznawczej spowodowało istotne zmniejszenie nasilenia depresji w grupie chorych na stwardnienie rozsiane (7).
Leczenie depresji w chorobie Parkinsona
Choroba Parkinsona jest jednym z częstszych schorzeń układu nerwowego. W populacji ogólnej jej rozpowszechnienie wynosi 1,5/1000 mieszkańców i dotyczy osób powyżej 60 roku życia. Według szacunkowych danych w Polsce na chorobę Parkinsona cierpi około 80 000 osób.
Większość badań wskazuje, że depresja występuje u około 40-50% chorych na chorobę Parkinsona.
Depresja wpływa niekorzystnie na funkcje ruchowe, poznawcze oraz jakość życia osób z chorobą Parkinsona. Charakterystyczne dla schorzenia zmiany degeneracyjne w mózgu obejmują neurony istoty czarnej, które wytwarzają dopaminę, ale także neurony serotoninergiczne wywodzące się z jądra szwu i noradrenergiczne z miejsca sinawego. Nasuwa to przypuszczenie, że zmiany te odgrywają istotną rolę w patogenezie depresji w przebiegu choroby Parkinsona. Podkreśla się także, że u niektórych chorych depresja może mieć podłoże reaktywne szczególnie w pierwszym okresie po jej rozpoznaniu.
Leczeniu farmakologicznemu depresji w przebiegu choroby Parkinsona poświęcono jedno badanie kontrolowane z użyciem placebo, wykazując większą skuteczność nortryptyliny w porównaniu z placebo (8). Także imipramina i dezypramina zmniejszały nasilenie depresji u chorych z idiopatyczną postacią choroby Parkinsona oraz parkinsonizmem objawowym. W badaniach otwartych wykazano także skuteczność paroksetyny, sertraliny oraz citalopramu. Po pierwszych doświadczeniach klinicznych opublikowano opisy przypadków wskazujące na możliwość nasilenia objawów pozapiramidowych po zastosowaniu leków z grupy SSRI u chorych na chorobę Parkinsona. (9). Niektóre objawy pozapiramidowe w postaci akatyzji, dystonii czy dyskinez mogą wystąpić w przebiegu leczenia lekami z grupy SSRI. Patomechanizm tych działań niepożądanych związany jest z hamowaniem uwalniania dopaminy w neuronach nigrostriatalnych przez zwiększoną aktywność neuronów serotoninergicznych jądra szwu. Badania opublikowane w ostatnich latach nie potwierdziły negatywnego wpływu leków z tej grupy na objawy ruchowe w chorobie Parkinsona (10,11).
Leczenie depresji w przebiegu choroby Parkinsona wiąże się z koniecznościa stosowania leków dopaminergicznych (lewodopa), inhibitorów monoaminooksydazy typu B (MAO-B- selegilina, deprenyl) oraz leków przeciwdepresyjnych. Łączenie agonistów dopaminy i leków z grupy SSRI wydaje się bezpiecznym sposobem postępowania, na co wskazują wyniki badań klinicznych. Nieco więcej wątpliwości budzi łączne stosowanie SSRI oraz selegiliny, ponieważ lek ten stosowany w większych dawkach traci specyficzność i hamuje aktywność MAO-A i B. Może to spowodować wystąpienie zespołu serotoninowego, który stanowi poważne powikłanie terapii lekami serotoninergicznymi. Ryzyko jego wystąpienia w przypadku stosowanych w praktyce klinicznej dawek selegiliny ocenia się jednak jako niewielkie. Spośród 4568 chorych na chorobę Parkinsona leczonych lekami przeciwdepresyjnymi i deprenylem jedynie u 11 wystąpiły objawy zbliżone do zespołu serotoninowego, a u 2 chorych ich nasilenie oceniono jako poważne (12). Nie zaleca się natomiast łącznego stosowanie selegiliny i moklobemidu z uwagi na możliwość wystąpienia efektu tyraminowego.
Leczenie depresji w otępieniu
Rozpowszechnienie depresji w chorobie Alzheimera szacuje się w dość szerokim przedziale 5-80%. Różnice te wynikają z przyjętych w badaniu kryteriów diagnostycznych, stosowanych narzędzi badawczych oraz badanej populacji. Obecnie przyjmuje się, że depresja występuje u 50% chorych na chorobę Alzheimera, z czego u połowy zaburzenia spełniają kryteria epizodu depresyjnego, a u pozostałych zaburzeń typu dystymicznego. Podobne rozpowszechnienie depresji potwierdziły badania przeprowadzone w Polsce (13,14).
Wystąpienie depresji u pacjentów z chorobą Alzheimera powoduje nasilenie zaburzeń procesów poznawczych, pogorszenie zdolności do wykonywania codziennych obowiązków oraz obniżenie jakości życia (15). Dlatego rozpoznanie depresji i jej właściwe leczenie uznać należy za ważny element postępowania terapeutycznego u chorych z otępieniem.
W ośmiu badaniach kontrolowanych z użyciem placebo oceniano skuteczność sertraliny, citalopramu, fluoksetyny, klomipraminy, imipraminy oraz moklobemidu w leczeniu objawów depresji u chorych na chorobę Alzheimera.
Wyniki tych badań wskazują, że u 50-75% chorych uzyskać można poprawę nasilenia depresji wyrażoną obniżeniem punktacji w skali Hamiltona o 30-60%.
Większość autorów jest zdania, że w leczeniu zaburzeń depresyjnych w otępieniu nie należy stosować trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TLPD) szczególnie amin trzeciorzędowych, takich jak imipramina, amitryptylina, doksepina, z uwagi na działanie cholinolityczne i możliwość pogorszenia funkcji poznawczych. Jako niekorzystne uznać należy także działanie adrenolityczne, którego skutkiem jest obniżenie ciśnienia tętniczego, zawroty głowy i zaburzenia równowagi, a także działanie antyhistaminowe, z którym wiąże się nadmierna sedacja. Nowsze leki przeciwdepresyjne, takie jak selektywne inhibitory transportera serotoniny (SSRI) czy leki hamujące wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny (SNRI) nie powodują wymienionych działań niepożądanych i na ogół są lepiej tolerowane. Zaleca się, aby leczenie rozpoczynać od małych dawek (fluoksetyna, paroksetyna, citalopram 10 mg/dobę, sertralina 25 mg/dobę, wenlafaksyna 75 mg/dobę), które w odstępach tygodniowych można stopniowo zwiększać. Efekt kliniczny może wystąpić z opóźnieniem, na ogół po 9-12 tygodniach leczenia. W przypadku depresji z objawami psychotycznymi do leku przeciwdepresyjnego można dołączyć lek o działaniu przeciwpsychotycznym. Według nowoczesnych standardów zaleca się atypowe leki przeciwpsychotyczne (risperidon, olanzapina) jednak ich stosowanie w Polsce ograniczają przepisy refundacyjne i związana z tym cena tych preparatów.
Wymienione leki przeciwdepresyjne można stosować łącznie z inhibitorami acetylocholinesterazy (AChE-I: donepezil, rywastigmina, galantamina). Pamiętać jednak należy, że donepezil i galantamina metabolizowane są przez izoenzymy 3A4 i 2D6 cytochromu P450, których aktywność jest hamowana przez niektóre leki z grupy SSRI. AChE-I wywierają także korzystny wpływ na niektóre zaburzenia psychiczne i zachowania w przebiegu choroby Alzheimera z wyjątkiem objawów depresji.
Duże znaczenie w leczeniu depresji w przebiegu choroby Alzheimera mają oddziaływania pozafarmakologiczne. Powinny one obejmować zarówno chorego, jak i jego opiekunów. W przypadku depresji o łagodnym nasileniu zaleca się włączanie chorego do różnych form aktywności o przyjemnym zabarwieniu. Przydatna jest także edukacja opiekunów w zakresie rozwiązywania codziennych problemów spowodowanych otępieniem.
Leczenie depresji w padaczce
Zaburzenia depresyjne u chorych na padaczkę mogą występować w okresach okołonapadowych, w czasie napadu oraz między napadami. U większości chorych depresja ma przebieg przewlekły, a jej obraz kliniczny odpowiada epizodowi depresji lub dystymii. Na podstawie przeprowadzonych badań epidemiologicznych przyjmuje się, że depresja występuje u 20-50% chorych na padaczkę.
W przypadku stwierdzenia objawów depresji u chorego na padaczkę należy rozważyć, czy lek przeciwpadaczkowy oraz jego dawka są odpowiednie i dążyć do optymalnej kontroli napadów. Wykazano, że niektóre leki przeciwpadaczkowe, takie jak karbamazepina, walproiniany, lamotrygina oraz gabapentyna wpływają korzystnie na nastrój u chorych na padaczkę. Natomiast tiagabina może powodować wystąpienie depresji.
Przy wyborze leku przeciwdepresyjnego uwzględnić należy jego wpływ na próg drgawkowy. Największe ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych stwierdzono podczas stosowania bupropionu (w Polsce lek zarejestrowany w leczeniu nikotynizmu pod nazwą handlową Zyban) oraz maprotyliny. Umiarkowane ryzyko nasilenia napadów padaczkowych występuje podczas stosowania większości leków trójpierścieniowych i mianseryny, natomiast najbezpieczniejsze pod tym względem są leki z grupy SSRI, wenlafaksyna, moklobemid, trazodon, tianeptyna oraz reboksetyna (16).
Rozpoczynając leczenie depresji u chorego na padaczkę, należy także rozważyć interakcje między lekami przeciwpadaczkowymi i przeciwdepresyjnymi. Karbamazepina poprzez indukowanie aktywności enzymów wątrobowych powoduje obniżenie stężenia trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Zaprzestanie przyjmowania karbamazepiny może natomiast spowodować wzrost stężenia leku przeciwdepresyjnego. Natomiast metabolit fluoksetyny - norfluoksetyna, poprzez hamowanie aktywności izoenzymu CYP 3A4, może spowodować wzrost stężenia karbamazepiny. Pozostałe leki z tej grupy nie hamują w istotnym stopniu metabolizmu karbamazepiny.
W czasie sześciomiesięcznej obserwacji chorych na depresję w przebiegu padaczki skroniowej wykazano skuteczność citalopramu, reboksetyny i mirtazapiny. Nie stwierdzono przy tym istotnych klinicznie działań niepożądanych, interakcji z lekami przeciwpadaczkowymi czy zwiększenia liczby napadów (17).
Osoby chore na padaczkę narażone są na problemy interpersonalne, emocjonalne oraz zawodowe i materialne. Dlatego ważnym elementem terapii powinny być odpowiednio dobrane oddziaływania psychoterapeutyczne. Wiele danych wskazuje, że terapia behawioralno-poznawcza oraz interpersonalna powodują poprawę stanu psychicznego szczególnie wtedy, gdy wystąpienie depresji u chorego na padaczkę spowodowane było czynnikami psychospołecznymi.
Podsumowanie
Jak wynika z powyższego zestawienia, leczenie depresji w przebiegu chorób neurologicznych powinno przebiegać na zasadach podobnych do leczenia depresji w przebiegu choroby afektywnej. Dominuje obecnie pogląd, że z uwagi na profil działań niepożądanych należy w tej grupie chorych stosować leki przeciwdepresyjne nowej generacji, na przykład selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI: citalopram, fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna i sertralina), serotoniny i noradrenaliny (SNRI: wenlafaksyna, milnacypran NaSSA- mirtazapina), czy leki o innym mechanizmie działania (moklobemid, tianeptyna). Należy unikać, szczególnie u osób starszych, stosowania leków trójpierścieniowych z uwagi na liczne dzialania niepożądane. U chorych na depresję z dominującym lękiem i bezsennością preferowane są leki przeciwdepresyjne o działaniu przeciwlękowym, sedatywnym (np. paroksetyna, mianseryna, mirtazapina, tianeptyna) natomiast w pozostałych przypadkach leki o bardziej zrównoważonym profilu działania. Przy doborze leku przeciwdepresyjnego należy także uwzględnić interakcje z lekami stosowanymi z innych wskazań. Zaleca się, aby leczenie rozpoczynać od niskich dawek leku i zwiększać je w zależności od tolerancji i stanu psychicznego. Poza leczeniem farmakologicznym większość chorych ze schorzeniami neurologicznymi i towarzyszącą depresją wymaga także opieki psychoterapeutycznej, której celem jest poprawa mechanizmów radzenia sobie z chorobą.
Piśmiennictwo:
