Summary
Mutations in the Notch3 gene are responsible for CADASIL. Clinical symptoms typical for this syndrome are migraine, recurrent lacunar strokes, resulting in progressing dementia, cognitive deterioration, mood disorders and death. Diagnosis is based on MR brain scan, musculocutaneus biopsy and genetic analysis, that confirms the presence of the mutation.
Słowa kluczowe: CADASIL, nawracające udary podkorowe, otępienie, migrena, Notch3, GOM.
Keywords: CADASIL, recurrent subcortical strokes, dementia, migraine, Notch3, GOM.
Lek. Anna Śliwińska, lek. Marta Skowrońska
II Klinika Neurologiczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Anna Członkowska
CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy - mózgowa autosomalnie dominująca wrodzona arteriopatia z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią) jest dziedziczną chorobą małych naczyń, powodującą podkorowe zawały jamiste i uszkodzenie istoty białej u młodych dorosłych.
Częstość występowania jest trudna do ustalenia, z powodu ciągle zbyt niskiej lub złej rozpoznawalności choroby. Dotychczas opisano około 400 rodzin z różnych kontynentów, większość z nich pochodziła z krajów europejskich (1). Chorobowość określa się na co najmniej 1 na 100000 (2,3).
Odpowiedzialne za patologię są mutacje w genie Notch3 na chromosomie 19p13.1-13.2, kodującym białko receptorowe Notch3, odgrywające rolę w utrzymaniu i rozwoju komórek mięśni gładkich. Gen Notch3 ma wysoki stopień penetracji i zróżnicowaną ekspresję, składa się z 33 egzonów kodujących wspomniany receptor. Jest to przezbłonowe białko złożone z dużej domeny pozakomórkowej (EC, extracellular), wewnątrzkomórkowych powtórzeń ankiryny i sekwencji aminokwasów PEST (Pro-Glu-Ser-Thr). Domena EC zawiera 34 powtórzenia epidermalnego czynnika wzrostu (EGF). Powtarzające się motywy EGF zawierają 6 reszt cysteinowych, które tworzą 3 mostki dwusiarczkowe niezbędne dla integralności tej struktury. CADASIL warunkowany jest w większości przypadków przez nonsensowne mutacje Notch3 obejmujące reszty cysteinowe. Powodują one zmianę liczby reszt cysteinowych z parzystej (zwykle 6) na nieparzystą (zwykle 5 lub 7), co prowadzi do dezintegracji w obrębie powtórzeń EGF i zaburzenia funkcji całego receptora. Mutacje odpowiedzialne za CADASIL najczęściej występują na egzonie 4 (około 50% dotychczas wykrytych mutacji) i 3, które kodują pierwszych 5 powtórzeń EGF w receptorze Notch3 (4,6,8).
Prawdopodobnie egzony zaangażowane w chorobę różnią się w różnych populacjach i nie ma jednolitej strategii postępowania diagnostycznego obowiązującej na całym świecie. Poza badaniami genetycznymi, do metod wspierających rozpoznanie zalicza się rezonans magnetyczny mózgowia oraz badanie histopatologiczne wycinka skórno-mięśniowego (7,8).
U podstawy zespołu leży niemiażdżycowe, nieamyloidowe uszkodzenie naczyń, szczególnie małych tętniczek i tętnic mózgowych. Śródbłonek pozostaje nietknięty strukturalnie, jednak jego funkcja jest zaburzona. Błona środkowa zawiera charakterystyczne ziarniste skupiska eozynofilów, a przydanka jest zwłókniała. W tkance mózgowej opisuje się liczne drobne podkorowe ogniska udarowe oraz zmniejszenie gęstości istoty białej z zaoszczędzeniem kory.
Bardzo rzadko występują udary z zakresu unaczynienia dużych naczyń. Poza mózgiem dotknięte mogą być naczynia skóry i mięśni, nerwów obwodowych, serca, wątroby, jelita cienkiego i innych trzewi, jednak bez objawów klinicznych. Opisano również zmiany w naczyniach krwionośnych rdzenia kręgowego. Patognomoniczna dla zespołu CADASIL jest obecność ziarnistych złogów w błonie środkowej tętniczek obserwowana w mikroskopie elektronowym jako ziarniste złogi osmofilne (GOM, granular osmiophilic material). Są one z reguły zlokalizowane blisko komórek mięśniówki gładkiej (VSMC, vascular smooth muscle cells), a średnica ziarnistości wynosi 10-15 nm. Dokładny skład tych ziarnistości nie został poznany, jednak wykluczono hipotezę, że zawierają one fragmenty receptora Notch3 (4,7,9).
Choroba w 46-60% przypadków zaczyna się ujawniać po 30-40 roku życia, ale pierwsze objawy mogą również pojawić się już w pierwszej lub siódmej dekadzie życia.
Wyróżnia się 4 główne objawy kliniczne:
Obraz kliniczny oraz czas wystąpienia pierwszych objawów może się różnić wśród członków tej samej rodziny. Przyczyna tego wciąż nie jest jasna, nie odkryto dotychczas korelacji pomiędzy fenotypem a poszczególnymi mutacjami (5,6,9,10).
CADASIL charakteryzuje się nawracającymi epizodami podkorowych zawałów mózgu lub przemijającymi napadami niedokrwiennymi przy braku powszechnych czynników ryzyka, jak np. nadciśnienie tętnicze, miażdżyca. Stanowią one 70-85% wszystkich objawów zespołu (2,6,11). Czasem trudno je odróżnić od migreny z porażeniem połowiczym bez badania DW-MR. U większości pacjentów (około 80%) udary manifestują się klinicznie i prowadzą do postepującej niesprawności i rozwinięcia zespołu rzekomoopouszkowego (31-52%), labilności emocjonalnej, wygórowania odruchów, dysfagii, spastycznej dyzartrii, niedowładów ze spastycznie wzmożonym napięciem mięśniowym (w tym naczyniopochodnego parkinsonizmu z powodu zajęcia zwojów podstawy) oraz nietrzymania moczu.
Dominującym objawem, który często rozwija się po 50. lub 60. roku życia jest pogorszenie funkcji poznawczych. Dotyczy to upośledzenia pamięci epizodycznej, uwagi, funkcji wykonawczych oraz wzrokowo-przestrzennych. Deficytom tym zazwyczaj towarzyszy spowolnienie psychoruchowe i zawężenie obszaru zainteresowań. W większości przypadków zaburzenia te stopniowo powoli postępują, w szóstej dekadzie życia około 2/3 chorych ma zespół otępienny. Jest to otępienie typu podkorowego z dysfunkcją płata czołowego (12,13,14).
Migrenowe bóle głowy często pojawiają się jako pierwsza manifestacja CADASIL, występują u 30-40% chorych z tym zespołem chorobowym. Najczęściej początek występowania tego objawu przypada na trzecią-czwartą dekadę życia. Typowo bólowi głowy towarzyszy aura, ale opisano także pacjentów bez aury. Aura ma nietypową postać - znacznie utrudnia codzienne funkcjonowanie i trwa długo, może objawiać się jako porażenie połowicze, połowicze zaburzenia czucia i/lub dysfazja (5,6,9). Co ciekawe, częstość i nasilenie bólów głowy zmniejsza się z czasem od momentu pojawienia się pierwszych klinicznie jawnych incydentów udarowych. W niewielu przypadkach typowy atak migrenowy u pacjenta z CADASIL może być początkiem ostrej odwracalnej encefalopatii - epizodu, który zwykle trwa 7-14 dni i towarzyszy mu gorączka, nagłe splątanie, drgawki i śpiączka (CADASIL coma) (15).
W około 20-40% przypadków chorych na CADASIL występują różnego rodzaju zaburzenia psychiczne (rzadko mogą być pierwszym objawem choroby). Najczęstsze są zaburzenia nastroju, zwłaszcza depresja, która może być pierwotna lub pojawiać się jako reakcja na chorobę i trudności związane z postępującą niesprawnością. Inne zaburzenia rozpoznawane u tych pacjentów to paranoja, agresja, mania, dystymia, labilność emocjonalna czy objawy przypominające schizofrenię (6,9).
Rzadkim objawem są napady padaczkowe (występują w 5-10% przypadków). Mogą być zarówno pierwotne, jak i wtórne do ognisk niedokrwiennych. Opisuje się również zmiany w obrębie siatkówki oka z obecnością przewężeń tętniczek i nieregularnym wypełnieniem w obrębie naczyniówki stwierdzanym w angiografii fluoresceinowej. Dodatkowo obserwowano też ślady zatorów żył siatkówki. Tarcza nerwu wzrokowego pozostaje prawidłowa.
W badaniach neuroobrazowych w tomografii komputerowej stwierdza się hipodensyjne ogniska podkorowe. Znacznie więcej informacji dostarcza badanie MR, gdzie w sekwencji T1 opisuje się charakterystyczne duże zlewne izointensywne zmiany w istocie białej oraz charakterystyczne liczne małe, dobrze ograniczone hipointensywne zmiany lakunarne zlokalizowane podkorowo, z zaoszczędzeniem kory. W obrazach T2-zależnych stwierdza się rozlane hiperintensywne obszary w istocie białej okołokomorowej (leukoarajoza), ze specyficzną dla CADASIL lokalizacją w biegunach przednich płatów skroniowych - tzw. objaw o'Sullivana (rycina 1) oraz w torebce zewnętrznej (tu zwykle już we wcześniejszych okresach choroby). Rzadko zmiany dotyczą płatów ciemieniowych i potylicznych. Dobrze ograniczone drobne zmiany znaleźć można również w centrum semiovale (ośrodek półowalny), wzgórzu, zwojach podstawy i moście. Patologiczny sygnał w pniu mózgu występuje rzadziej, bo w około 45% przypadków, ale gdy jest obecny, stanowi on typowy obraz: dominują zmiany w centralnej części mostu (część brzuszno-ogonowa), rzadziej w śródmózgowiu i rdzeniu przedłużonym. Lokalizacja zmian w pniu mózgu zależy od unaczynienia przez tętnice przeszywające. Nie obserwuje się zmian w móżdżku (16,17,18,24). Czasami do mylnej diagnozy stwardnienia rozsianego skłania obecność zmienionego sygnału w ciele modzelowatym, w rozróżnieniu pomóc może brak nieprawidłowości w rdzeniu kręgowym w CADASIL, z wyjątkiem zmniejszenia objętości rdzenia. Nieprawidłowości w MR mogą być widoczne już w drugiej dekadzie życia, a na pewno pojawiają się przed 35 rokiem życia u wszystkich nosicieli mutacji genu Notch3 (9,18). U pacjentów bezobjawowych zmiany w MRI mogą być znaczne w porównaniu do dobrego stanu klinicznego. U około 70% pacjentów w sekwencjach echa gradientowego w MR można stwierdzić wieloogniskowe mikrowylewy do tkanki mózgowej (17,19,20). Sa one albo pierwotne i powodują zwiększone ryzyko krwotoku śródmózgowego (21), albo powstają jako efekt uboczny terapii lekami przeciwpłytkowymi lub antykoagulantami (rycina 2).
 |
| Rycina 1. Objaw o'Sullivana - hiperintensywne zlewne zmiany w istocie białej przednich biegunów płatów skroniowych w obrazie T2-zależnym (54-letni pacjent z zaburzeniami chodu, dyzartryczną mową i postępującymi zaburzeniami funkcji poznawczych) - przypadek własny |
Potwierdzenie podejrzenia zespołu CADASIL w MR uzyskać możemy na podstawie biopsji skórno-mięśniowej. Stwierdzenie obecności GOM w błonie środkowej ściany tętniczki w badaniu w mikroskopie elektronowym jest patognomoniczne dla tej jednostki chorobowej. GOM występują w ścianie tętniczek, w powiązaniu z mięśniówką gładką, jako że ekspresja genu Notch3 dotyczy właśnie komórek mięśni gładkich. Swoistość biopsji wynosi 100%, czułość waha się w granicach 45-100% (22). Ostatnio wprowadza się również metodę barwienia immunohistochemicznego tkanki uzyskanej z biopsji skóry. Polega ona na barwieniu za pomocą przeciwciał monoklonalnych przeciw Notch3. Jest to wysoce czuła, specyficzna i prostsza technika niż mikroskopia elektronowa, ale ciągle niedostępna komercyjnie (23).
 |
| Rycina 2. Mikrokrwawienia widoczne jako ogniskowe ubytki sygnału, tzw. czarne dziury, w obrazowaniu metodą echa gradientowego w sekwencji T2 MRI - przypadek własny |
Ostatecznym badaniem potwierdzającym zespół jest analiza molekularna genu Notch3. Najwięcej mutacji opisuje się w egzonie 4, stąd jest to najczęściej sekwencjonowany fragment genomu w diagnostyce CADASIL. Badanie przesiewowe pierwszych 23 egzonów z możliwymi mutacjami byłoby zbyt drogie i czasochłonne. W egzonie 4 opisuje się 73% mutacji, w egzonie 3 - 8%, egzon 5 i 6 odpowiada za 6% mutacji, zaś egzon 8, 18 i 22 - 2,1% (3,18,22). Inne badania wskazują jednak na odmienną częstotliwość występowania mutacji na poszczególnych egzonach. Duńskie badanie z 2003 roku wykazało najwięcej mutacji w egzonie 4, kolejno zaś pod względem częstości opisano mutacje w egzonie 11, 5, 6 i 19 (1). Różnice te mogą wynikać z niewystarczającej jak dotąd liczby badań i wynikającej stąd niereprezentatywnej grupy mutacji Notch3 dla populacji ogólnej, jak również z różnic w molekularnych metodach diagnostycznych.
CADASIL należy różnicować przede wszystkim z jednostkami chorobowymi, które prowadzą do mnogich mikroudarów i zmian w istocie białej. Jest to o tyle istotne, że w niektórych z nich można stosować terapię. Do chorób, które należy wykluczyć w pierwszej kolejności na podstawie obrazu klinicznego i neuroobrazowania należy sSAE (sporadic subcortical arteriosclerotic encephalopathy - sporadyczna podkorowa encefalopatia miażdżycowa). Jest to jednostka chorobowa związana z nadciśnieniem tętniczym, w badaniach obrazowych opisuje się liczne zawały lakunarne w jądrze soczewkowatym, moście, wzgórzu, torebce wewnętrznej oraz jądrach ogoniastych, jak również zlewne zmiany w istocie białej zlokalizowane okołokomorowo (leukoarajoza). W porównaniu do obrazu sSAE, w CADASIL zajęcie istoty białej jest bardziej zaznaczone i obejmuje przede wszystkim przednie bieguny płatów skroniowych oraz górne partie istoty białej w płatach czołowych. Kolejna patologia, powodująca obustronne liczne ogniska podkorowe, ale również korowe, to MELAS (mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, encefalopatia mitochondrialna z kwasicą mleczanową i epizodami udaropodobnymi). Ogniska widoczne są w sekwencji FLAIR jako hiperintensywne zmiany w istocie szarej płatów ciemieniowo-potylicznych z towarzyszącym zajęciem istoty białej (3). Należy również brać pod uwagę zapalenia naczyń mózgowych, jednak tu charakterystyczne są przede wszystkim nieregularne przewężenia o charakterze koralików w końcowych odcinkach tętnic mózgu, widoczne w angiografii subtrakcyjnej. Wykluczyć należy również stany związane z nadkrzepliwością jak zespół antyfosfolipidowy (wczesne udary, nawracające zakrzepice żylne i tętnicze, spontaniczne poronienia i trombocytopenia) czy niedobór białka S. W badaniach obrazowych stwierdza się hiperintensywne zmiany w istocie białej w sekwencjach T2 oraz zakrzepicę zatok opony twardej. W różnicowaniu bierze się też pod uwagę procesy demielinizacyjne, tj. stwardnienie rozsiane czy ADEM (rozsiane zapalenia mózgu i rdzenia), angiopatię amyloidową, postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, otępienie naczyniopochodne lub typu Alzheimera (2,6,11).
Obecnie nieznane jest celowane leczenie w zespole CADASIL. Stosuje się jedynie terapię objawową: leki przeciwbólowe w migrenie, zaburzenia psychiatryczne (głównie depresja) leczone są standardowo zalecanymi lekami przeciwdepresyjnymi. Profilaktycznie stosuje się kwas acetylosalicylowy, tak jak w tradycyjnej terapii udarów. Z uwagi na opisywane mikrokrwawienia unika się stosowania wielolekowej terapii przeciwpłytkowej oraz unika się antykoagulantów (17,20). W celu ochrony śródbłonka naczyniowego można włączać statyny.
Objaśnienia skrótów:
DW-MR (ang. diffusion-weighted magnetic resonance) - dyfuzja rezonansu magnetycznego
Adres do korespondencji:
lek. Anna Śliwińska
II Klinika Neurologii
Instytut Psychiatrii i Neurologii
ul. Sobieskiego 9, 02-957 Warszawa
tel. 022 458 28 74; fax 022 842 40 23
e-mail: aniasli@gmail.com
Piśmiennictwo:
