Summary
Multiple sclerosis (MS) is a chronic demyelinating disease of the central nervous system (CNS) of suspected autoimmune origin. The aetiology is not fully known but MS probably develops in predisposed people. The disease has varied and its unpredictable course can follow very different patterns of evolution and lead to variable rates and severity of disability. For about 80% of patients relapses are the only clinical expression of the disease in early years. One of the most frequently used parameters to determine disease progression is time until the score of 6 in EDSS (Expanded Disability Status Scale - the commonly used MS scale) is assigned. In epidemiological studies it was estimated to be 20 to 30 years.
Patients and even many doctors consider MS to be a very disabling and hopeless condition. However, it should be remembered that the disease can have a benign course which is diagnosed in up to 40% of patients.
Patients and physicians need to be aware of the natural history of MS in order to make informed decisions regarding whether and when to start immunomodulating treatment.
Słowa kluczowe: łagodne stwardnienie rozsiane, rokowanie, czynniki prognostyczne, niesprawność, badania epidemiologiczne.
Keywords: benign multiple sclerosis, prognosis, predicting factors, disability, epidemiological studies.
Dr n. med. Dagmara Mirowska-Guzel1,2, prof. dr hab. n. med. Anna Członkowska1,2
1 II Klinika Neurologiczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Anna Członkowska
2 Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej AM w Warszawie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Andrzej Członkowski
Stwardnienie rozsiane (SM, sclerosis multiplex) to postępująca, demielinizacyjna choroba ośrodkowego układu nerwowego (oun), prawdopodobnie o podłożu autoimmunologicznym, rozwijająca się u osób predysponowanych. W jej etiologii postuluje się między innymi wpływ czynników genetycznych, infekcyjnych i środowiskowych. SM może mieć bardzo różnorodny przebieg, zwykle trudny do przewidzenia i dlatego często jest rozpatrywane nie jako jednolita jednostka chorobowa, ale raczej jako zespół objawów, a nawet kilka schorzeń występujących pod jedną nazwą.
SM w znacznym stopniu dotyczy osób młodych, pierwsze objawy występują zwykle między 20 a 40 r.ż., chociaż choroba może wystąpić zarówno wcześniej, jak i później. Szacuje się, że początek SM po 50 r.ż. dotyczy około 1 do 6% chorych. W takich przypadkach rozpoznanie jest zwykle stawiane później niż u osób młodszych, ponieważ w pierwszej kolejności rozpatrywane są inne jednostki chorobowe (1). Kobiety chorują około dwóch razy częściej niż mężczyźni, chociaż może kształtować się to różnie w zależności od postaci choroby (2).
Klasycznie wyróżnia się 4 rodzaje przebiegów SM.
Dotychczas nie udało się jednoznacznie określić czynników, które determinują rokowanie w SM, chociaż uważa się, że gorszego przebiegu choroby można spodziewać się u mężczyzn, w przypadkach o późniejszym początku, u osób, u których wskaźnik rzutów w pierwszych 2-5 latach choroby jest wysoki, a badanie za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) uwidacznia nasilone zmiany demielinizacyjne (5). Niesprawność narasta także szybciej u chorych z pierwotnie postępującą postacią SM oraz prawdopodobnie u pacjentów, u których pierwsze objawy były związane z uszkodzeniem układu piramidowego, móżdżku lub pnia mózgu (6,7,8,9,10).
Na podstawie badań epidemiologicznych stwierdzono, że nie można jednoznacznie określić wpływu rodzaju pierwszego epizodu sugerującego SM na czas do wystąpienia kolejnego rzutu choroby, ani na stopień i szybkość narastania niesprawności (5). Początkowy przebieg choroby nie stanowi istotnego czynnika predykcyjnego dla postępu niesprawności ocenianej na podstawie przejścia w fazę wtórnie postępującą. W jednym z dużych badań epidemiologicznych przeprowadzonych w Szwecji podkreślono, że SM wydaje się mieć długi czas trwania fazy przedobjawowej i dużą różnorodność objawów wstępnych. Autorzy konkludują, że chociaż niepełne wycofanie się objawów po pierwszym rzucie i wieloogniskowość symptomów mogą sugerować gorszy przebieg, to jedynym długoterminowym czynnikiem predykcyjnym jest wtórna progresja, której nie można przewidzieć w trakcie pierwszego epizodu choroby (11).
W ostatnio opublikowanym badaniu przeprowadzonym w populacji kanadyjskiej (10) wykazano, że chociaż u mężczyzn postęp choroby jest szybszy niż u kobiet, to zarówno kobiety, jak i mężczyźni przestają chodzić samodzielnie, będąc w mniej więcej w podobnym wieku.
Postać PP SM jest często traktowana jako oddzielna jednostka chorobowa. Czynniki prognostyczne w tej postaci są bardzo słabo znane. Niektórzy autorzy nie znajdują związku między płcią a postępem choroby (12), inni opisują łagodniejszy przebieg u kobiet (9). Nie wykazano natomiast związku między postępem choroby a wiekiem wystąpienia pierwszych objawów czy ich rodzajem w tej postaci SM (12).
Rutynowo stosowaną skalą służącą do oceny niesprawności oraz postępu choroby jest rozszerzona skala niewydolności ruchowej (skala Kurtzkego; Expanded Disability Status Scale, EDSS). Jest to skala 10 stopniowa, gdzie 0 oznacza brak objawów, a 10 - zgon w przebiegu choroby. 3 punkty w sali EDSS stanowią granicę, do której nie ma jeszcze upośledzenia funkcjonalnego, mimo nieprawidłowości w badaniu neurologicznym. W zakresie od 0 do 5,5 punktów chory może chodzić samodzielnie. Ograniczenie dystansu chodu rozpoczyna się od 4,0 punktów i wynosi odpowiednio dla 4,0 - 500 m; 4,5 - 300 m; 5,0 - 200 m; 5,5 -100 m, bez konieczności wspomagania. Wynik od 6,0 do 6,5 punktów oznacza, że chory przy chodzeniu wymaga stosowania jedno- lub dwustronnego wspomagania. Wynik 7,0 punktów wskazuje na konieczność przemieszczania się w wózku inwalidzkim. Pacjent, który uzyskuje 8,0 punktów spędza dzień w łóżku, a od 9,0 punktów jest w łóżku całkowicie bezradny.
Jednym z istotnych parametrów opisujących postęp choroby i opisywanym w badaniach nad przebiegiem SM jest czas do uzyskania 6 punktów w skali EDSS, co jest równoznaczne z koniecznością jednostronnego wspomagania przy przemieszczaniu się (13). Szacuje się, że średnio czas ten wynosi około 20-30 lat, ale jest różnie oceniany w zależności od badania. W najnowszym badaniu populacyjnym (10) przeprowadzonym w grupie 2319 chorych mediana czasu potrzebnego do uzyskania 6 punktów wyniosła 27,9 lat, co zostało porównane z badaniem przeprowadzonym wcześniej (14) w mniejszej populacji (n=1099), w którym czas ten wyliczono na 15 lat. Autorzy uważają, że przyczyną takiej różnicy może być większy odsetek kobiet (70% versus 66%) i mniejszy odsetek chorych z pierwotnie postępującą postacią choroby (12% versus 20%) w badaniu opublikowanym w 2006 roku. W badaniu Confavreux i wsp. z 2000 roku (15) czas do osiągnięcia EDSS 6,0 wyniósł średnio 20,1 lat, a w badaniu Pittocka i wsp. z 2004 roku (16) odpowiednio 28 lat.
Często bardzo trudno jest uchwycić moment wystąpienia pierwszych objawów SM, a w związku z tym określić precyzyjnie czas trwania choroby. Wynika to po pierwsze z faktu, że w wielu przypadkach objawy początkowe są bardzo niecharakterystyczne i mogą wystąpić wiele lat przed rozpoznaniem choroby. Określenie wieku wystąpienia pierwszego objawu lub objawów jest w znacznym stopniu uzależnione od lekarza przeprowadzającego wywiad, ale informacja ta może być także zafałszowana przez samego pacjenta (szczególnie jeśli np. występują zaburzenia poznawcze, zespół zmęczenia). Ponadto należy pamiętać, że choroba przez wiele lat może przebiegać bezobjawowo, a pierwsze symptomy mogą pojawić się po zadziałaniu jakiegoś czynnika spustowego, np. ciąża, uraz, infekcja, stres.
Alternatywną informacją do danych o wieku wystąpienia pierwszych objawów może być wiek chorego w chwili rozpoznania SM, chociaż jest to zmienna trudna w obiektywizacji, zależna od rozwoju technik obrazowania na przestrzeni lat, zmieniających się kryteriów diagnostycznych, aktywności pacjenta w poszukiwaniu pomocy lekarskiej czy wreszcie wprowadzania i rejestrowania nowych metod terapeutycznych stosowanych już po pierwszych objawach choroby (a więc wymagających szybkiego rozpoznania).
Trzeba pamiętać, że zgodnie z klasycznymi kryteriami diagnostycznymi, rozpoznanie nawracająco-zwalniajacej postaci SM wymaga udokumentowania co najmniej dwóch osobnych i oddzielonych w czasie (zazwyczaj o ponad miesiąc) rzutów choroby oraz potwierdzenia zajęcia co najmniej dwóch różnych struktur oun (rozsianie choroby w czasie i miejscu) (17,18). Istotną rolę w klasyfikacji postaci SM zajmuje pierwszy izolowany zespół objawów (clinically isolated syndrome, CIS). Z jednej strony sprawia on duże trudności diagnostyczne, z drugiej natomiast przywiązuje się do niego coraz większą uwagę, szczególnie obecnie, kiedy opublikowano wyniki badań wskazujące na korzyści wczesnego rozpoczęcia leczenia choroby, już po pierwszym objawie sugerującym SM (19). Uważa się, że pierwsze objawy SM przyjmują postać CIS u 85% młodych dorosłych, natomiast tylko u 30-70% pacjentów z CIS rozwinie się SM (5). CIS może przybierać bardzo różne formy, między innymi pozagałkowego zapalenia nerwu wzrokowego, objawów uszkodzenia pnia mózgu, móżdżku, rdzenia kręgowego, niedowładu piramidowego. Wystąpienie CIS stanowi duże wyzwanie dla klinicysty. Po pierwsze zmusza do przeprowadzenia diagnostyki różnicowej i wykluczenia innych chorób, po drugie wywołuje pytania o prawdopodobieństwo rozwoju SM, rokowanie, dalsze postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne. W takich przypadkach coraz większe znaczenie przypisuje się metodzie obrazowania za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). Uważa się, że u pacjentów ze zmianami w badaniu MRI w trakcie pierwszego epizodu choroby ryzyko wystąpienia kolejnego rzutu w ciągu 2 lat choroby jest zwiększone.
Jednym z często badanych w aspekcie epidemiologicznym CIS jest pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego (retrobulbar optic neuritis, RON). W 5-letniej obserwacji w grupie 388 chorych po przebytym RON stwierdzono, że ryzyko wystąpienia klinicznie pewnego SM wynosi około 30%, a u większości pacjentów, u których choroba się rozwinęła niesprawność miała łagodny charakter (20). W badaniu tym wskazano na fakt, że występowanie zmian demielinizacyjnych w badaniu MRI głowy jest najsilniejszym czynnikiem prognostycznym rozwoju SM (51% w przypadku istnienia co najmniej 3 ognisk), chociaż warto podkreślić, że także u pacjentów bez zmian w MRI ryzyko rozwoju choroby (16%) jest znacznie wyższe niż w populacji ogólnej. Okazało się, że istnieją także czynniki zmniejszające prawdopodobieństwo wystąpienia SM. Należą do nich: jednostronne RON (przy braku zmian w MRI, negatywnym wywiadzie w kierunku innych objawów neurologicznych i wcześniejszego RON w drugim oku), brak dolegliwości bólowych, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego oraz łagodne upośledzenie ostrości widzenia (20).
Na podstawie badań epidemiologicznych CIS, uwzględniających także badanie za pomocą MR, opublikowano raport Amerykańskiej Akademii Neurologicznej dotyczący przydatności MRI w diagnostyce SM. Uznano w nim, że wykrycie co najmniej 3 ognisk uszkodzenia istoty białej w obrazach T2-zależnych MR ma bardzo dużą wartość predykcyjną w przewidywaniu rozwoju klinicznie pewnego SM w ciągu 7-10 lat, mniejsza liczba ognisk może mieć podobną wartość, jeśli jednak jest to potwierdzone dalszymi badaniami. Nie udało się natomiast określić objawów w obrazie MR, które mogłyby wskazywać na postać PP choroby (21).
Wydaje się, że w niektórych przypadkach znaczenie CIS może być przeceniane przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych, szczególnie w sytuacjach kiedy przeprowadzona diagnostyka choroby jest powierzchowna i rozpoznanie wymaga dłuższego czasu obserwacji.
Łagodna postać SM
Jedną z pierwszych, w której podjęto próbę zdefiniowania łagodnej postaci SM była praca opublikowana przez McAlpin i wsp. w 1961 roku (22). Według autorów łagodny SM dotyczy pacjentów, u których po 10 latach trwania choroby nie następuje upośledzenie codziennej aktywności życiowej zarówno w odniesieniu do czynności dnia codziennego, jak i pracy zawodowej, co wcale nie jest jednak równoznaczne z całkowitym bezobjawowym jej przebiegiem. Rozszerzeniem tej definicji było utrzymanie zdolności do pracy po 20 latach choroby (22). Nadal brak jednak kryteriów pozwalających na rozpoznanie łagodnej postaci SM. W związku z tym w publikowanych badaniach odsetek pacjentów z tą postacią jest bardzo zróżnicowany i wynosi od 5 do 40% badanej populacji.
Określenie czynników predykcyjnych dla łagodnej postaci SM jest trudne. Prawdopodobnie można uważać za takie płeć żeńską i wczesne wystąpienie pierwszych objawów (22,23). Kontrowersje budzi natomiast związek z rodzajem pierwszych objawów. Generalnie uważa się, że dla tej postaci charakterystyczne są objawy czuciowe, podczas gdy wystąpienie objawów ruchowych prognozuje bardziej postępujący przebieg (6,22,24,25). Związek z RON już nie jest tak oczywisty (6,23,25).
Trzeba sobie również zdawać sobie sprawę, że pojęcie łagodnego SM może być relatywne i mieć charakter przejściowy. W jednym z badań epidemiologicznych wykazano, że u 50% chorych, u których przebieg określono jako łagodny na początku choroby, po 10 latach jej trwania rozwinęła się postać SP (22). Z drugiej strony nowe publikacje wskazują, że dwie trzecie pacjentów z nawracająco-zwalniającą postacią choroby nawet po 10 latach choroby uzyskuje mniej niż 3 punkty w skali EDSS, a więc pozostaje w pełni sprawna (16).
Podsumowanie
Zarówno pacjenci z SM, jak i lekarze powinni być świadomi naturalnego przebiegu choroby, tak aby móc wspólnie podejmować decyzje terapeutyczne. W chwili rozpoznania choroby istnieje ponad 50% szans, że pacjent będzie w pełni samoobsługujący się (EDSS<6) w ciągu 25 lat jej trwania. Z drugiej strony w ciągu 12 lat od uzyskania minimalnej niesprawności (3 punkty w skali EDSS) około połowa chorych z postacią RR i około 80% z postacią postępującą będzie wymagała wspomagania przy poruszaniu się (16).
Dane dotyczące naturalnego przebiegu SM uzyskiwane w dużych badaniach populacyjnych są bardzo istotne z klinicznego punktu widzenia i mogą być pomocne nie tylko przy ustalaniu czynników prognostycznych przebiegu choroby, ale także powinny stanowić istotny punkt odniesienia przy ocenie skuteczności terapii, szczególnie w przypadku nowych leków immunomodulujących oraz planowaniu badań klinicznych (2,26). Na podstawie przeprowadzonych do tej pory badań epidemiologicznych nie można powiedzieć jednoznacznie czy częstość rzutów w pierwszych latach choroby ma istotny wpływ na wcześniejszy rozwój niepełnosprawności. Większe znaczenie ma niepełne wycofanie się objawów neurologicznych po pierwszych rzutach. Samo zmniejszenie częstości rzutów dzięki stosowaniu różnych leków nie gwarantuje zahamowania postępu niesprawności.
Trzeba pamiętać, że choroba w części przypadków przebiega łagodnie, a sytuacje, w których w krótkim czasie dochodzi do inwalidztwa nie są częste. Należy zdawać sobie sprawę, że porady lekarskiej szukają zwykle ci chorzy ze stwardnieniem rozsianym, u których przebieg choroby jest najbardziej aktywny. Duża grupa pacjentów choruje jednak skąpoobjawowo, z okresowymi zaostrzeniami, ale pozostaje w pełni aktywna, tak w życiu codziennym, jak i zawodowym.
Niewątpliwie dużym problemem społecznym w Polsce jest fakt, że znacząca część chorych stara się o uznanie niepełnosprawności i uzyskanie grupy inwalidzkiej, mimo stosunkowo niewielkiej niesprawności i zdolności do kontynuowania pracy (27).
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. n. med. Anna Członkowska
II Klinika Neurologiczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii
Al. Sobieskiego 9, 02-957 Warszawa, tel. 022 458 25 37
e-mail: czlonkowska@ipin.edu.pl
Piśmiennictwo:
