Summary
There is a growing evidence that more than a half of patients suffering from multiple sclerosis have cognitive deficits. Cognitive impairment may be present from the beginning of the disease and proceed independently of motor and sensory deficits. The mechanism of cognitive impairment is complicated and may result from the injury of axons and be caused by inflammation and demyelination in the cortex. Spectroscopy of magnetic resonance reveals injury of the white matter which correlates with cognitive decline. Experimental data also suggest the cholinergic system's involvement in generation of memory deficits. In this context, acetylocholinesterase inhibitors, medicines used in Alzheimer's disease, may also have a beneficial impact on cognition in multiple sclerosis.
Słowa kluczowe: MS, mózgowe MS, badanie neuropsychologiczne, zanik korowo-podkorowy, MR, PET
Keywords: MS, cortical MS, neuropsychological assessment, cotico-subcortical atrophy, MR, PET
Dr n. med. Iwona Kurkowska-Jastrzębska1, dr n. med. Dagmara Mirowska-Guzel1,2
1 II Klinika Neurologii Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Anna Członkowska
2 Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej AM w Warszawie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Andrzej Członkowski
Stwardnienie rozsiane (sclerosis multiplex, SM) jest chorobą neurodegeneracyjną ośrodkowego układu nerwowego, której pierwsze objawy pojawiają się zwykle pomiędzy 20 a 40 rokiem życia. Charakteryzuje się postępującym uszkodzeniem osłonek mielinowych aksonów komórek nerwowych w mózgu, rdzeniu kręgowym i nerwie wzrokowym, prowadzącym do degeneracji i zaniku komórek nerwowych. Klinicznie objawia się zaburzeniami obejmującymi wiele układów: ruchowy, czuciowy (w tym przede wszystkim zaburzenia widzenia) oraz wyższe czynności nerwowe.
Przebieg SM u większości pacjentów ma charakter nawrotów i remisji (85-90%), u połowy pacjentów przechodzący po około 10 latach w postać wtórnie postępującą. Pierwotnie postępujący charakter choroby występuje u około 10% pacjentów, a około 20% chorych niezależnie od postaci ma łagodną postać SM.
Zaburzenia wyższych czynności nerwowych występują u ponad połowy (40-60%) chorych na SM (1). Najczęściej mają one charakter łagodny, ale mogą pogłębiać się wraz z postępem choroby. Zwykle zaburzona jest uwaga, pamięć, mowa, fluencja słowna, myślenie abstrakcyjne, funkcje wzrokowo-przestrzenne. Generalnie chorzy na SM osiągają w testach neuropsychologicznych znamiennie gorsze wyniki niż dobrana pod względem wieku, płci i wykształcenia grupa kontrolna (2). W grupie chorych z SM występują duże różnice w zakresie zaburzeń poznawczych, tzn. jedni chorzy nie mają w ogóle zaburzeń, inni od początku trwania choroby wykazują nasilone i postępujące zaburzenia (3).
Dotychczas wiedza na temat zaburzeń poznawczych w SM była ograniczona, a liczba chorych na SM wykazujących takie zaburzenia zwykle zaniżana (1). Wynikało to z wielu przyczyn: po pierwsze z rozpowszechnionego przekonania, że zaburzenia funkcji poznawczych pojawiają się po długim czasie trwania i w zaawansowanym stadium choroby; po drugie z charakteru zaburzeń, często wybiórczo dotyczących tylko kilku funkcji o niewielkim stopniu nasilenia. Nie pozwala to na wczesne wykrycie i ocenę za pomocą testów przesiewowych, jak choćby najczęściej stosowanego rutynowo Mini Mental Rating Scale. Po trzecie w warunkach poradni neurologicznej rzadko wykonuje się czasochłonne testy neuropsychologiczne. W ostatnich latach, większa uwaga zwrócona na ten problem pozwoliła na wykrycie, że ponad połowa chorych z SM ma zaburzenia poznawcze, powstające czasami już we wczesnych fazach choroby, przy niewielkim deficycie ruchowym i czuciowym i postępujące w trakcie jej trwania.
Kujala i wsp. (4) przeprowadzili trzyletnią obserwację 80 osób, w tym 35 zdrowych ochotników dobranych pod względem wieku i płci do 55 chorych na SM. Chorzy wykazywali albo brak zaburzeń na początku badania (23 osoby), albo wyraźnie zaznaczone zaburzenia funkcji poznawczych (22 osoby), nie różnili się natomiast pod względem niesprawności mierzonej skalą EDSS (średnio 5,5 punktów), czasu trwania choroby (średnio 12 lat) i postaci choroby. Po 3 latach od początku obserwacji stwierdzono, że chorzy bez zaburzeń poznawczych na początku badania nie wykazują pogorszenia i osiągają w testach neuropsychologicznych wyniki porównywalne z grupą kontrolną. Chorzy z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi na początku badania wykazywali znamienne pogorszenie w stosunku do stanu wyjściowego. Należy podkreślić, że badanie było zawsze przeprowadzane w okresie remisji, ponieważ wykazano, że w okresie rzutu choroby stan funkcji poznawczych może ulec przejściowemu pogorszeniu (3).
Większość badań wskazuje, że zaburzenia poznawcze częściej występują u chorych z postacią pierwotnie lub wtórnie postępującą niż nawracająco-zwalniającą i nieco częściej w postaci wtórnie niż pierwotnie postępującej (5). Zwraca się też uwagę, że z różnymi postaciami SM związane są różne deficyty, np. zaburzenie fluencji słownej występuje częściej w postaci nawracająco-zwalniającej, a zaburzenia uwagi częściej w postaci przewlekłej (5). Zaburzenia funkcji poznawczych mogą jednak wystąpić we wszystkich postaciach SM, nawet tych o łagodnym przebiegu (EDSS<3 i co najmniej 15-letni przebieg choroby) (6,7). W tej grupie występowanie łagodnych zaburzeń poznawczych stwierdzono u 45% pacjentów.
Zaburzenia poznawcze mogą pojawić się na początku choroby lub w trakcie jej trwania. Uważa się, że nie są zależne od stopnia niesprawności, tj. od postępu uszkodzenia innych części układu nerwowego, a ich obecność bądź nasilenie nie koreluje z wynikiem uzyskiwanym w skali EDSS. Z drugiej strony stwierdzono u osób z postępującymi zaburzeniami poznawczymi szybsze pogarszanie się funkcji motorycznych w stosunku do osób, u których nie wykazano nieprawidłowości w zakresie funkcji poznawczych (4). Badania zaburzeń poznawczych we wczesnym SM (definiowanego jako czas do pojawienia się drugiego rzutu choroby lub jako izolowany zespół kliniczny - CIS) wykazały również istnienie grupy pacjentów z zaburzeniami pamięci, zaburzeniami wzrokowo-przestrzennymi, zaburzeniami uwagi (8). Schulz i wsp. (9) porównała grupę 21 pacjentów z wczesną postacią SM o przebiegu nie dłuższym niż 24 miesiące z grupą kontrolną zdrowych woluntariuszy dobranych pod względem płci i wieku. Chorzy na SM wykazywali zaburzenia uwagi i wydłużony czas reakcji (10-38% chorych), zaburzenia pamięci wzrokowej (33%), zaburzenia wzrokowo-przestrzenne i zaburzenia funkcji wykonawczych (24%).
Salvettieri i wsp. (10), badając 503 pacjentów z klinicznie pewnym SM, wykazał że zaburzenia poznawcze występują częściej u mężczyzn i są związane ze stopniem niesprawności mierzonym skalą EDSS i czasem trwania choroby, a także z obecnością allela ε4 apolipoproteiny E. Wśród kobiet nie wykazano takich korelacji.
Opisywane są przypadki SM przebiegającego wyłącznie jako zaburzenia poznawcze lub psychiatryczne (11,12). Autorzy sugerują, że istnieje specjalna postać SM z dominującymi zaburzeniami funkcji poznawczych lub zaburzeniami psychicznymi, tzw. mózgowe SM (9). Wariant ten występuje głównie u kobiet, rozpoczyna się w 3 lub 4 dekadzie życia i ma dowolny przebieg. W opisanych przypadkach SM, przebiegającego jako zaburzenia neurobehawioralne, u ponad połowy chorych stwierdzano nieprawidłowy wynik badania wzrokowych potencjałów wywołanych, u około 80% zwiększoną syntezę immunoglobulin w płynie mózgowo-rdzeniowym i występowanie białek oligoklonalnych, a w badaniu MR występowanie typowych ognisk demielinizacyjnych i zanik korowy (11). Zwraca się też uwagę, że około 30% pacjentów z nowo rozpoznanym SM, ma w wywiadzie różnego rodzaju zaburzenia psychiczne, głównie depresję (12).
Zaburzenia poznawcze u chorych z SM mogą mieć charakter podkorowy z dominującymi zaburzeniami pamięci świeżej, funkcji wzrokowo-przestrzennych, funkcji wykonawczych, zwykle bez zaburzeń językowych. Mała grupa chorych ma jednak zaburzenia poznawcze charakteryzujące się zaburzeniami korowymi, głównie pod postacią zaburzeń pamięci werbalnej. Warto podkreślić, że wyniki badań klinicznych wskazują na poprawę stanu tych chorych po lekach cholinergicznych czy rehabilitacji neuropsychologicznej (11,14).
W badaniu funkcjonalnego rezonansu magnetycznego stwierdzono, że u chorych na SM dochodzi do funkcjonalnej reorganizacji kory mózgu. Nawet w przypadkach chorych nie wykazujących klinicznie zaburzeń poznawczych, w trakcie wykonywania określonych czynności dochodzi do angażowania innych lub dodatkowych obszarów kory mózgu, częściej obustronnie (w stosunku do zdrowej kontroli), co stanowi prawdopodobnie mechanizm kompensacyjny istniejących uszkodzeń, taki sam jak w innych chorobach neurodegeneracyjnych (15). Wskazuje to na istnienie postępujących zaburzeń funkcjonowania kory u chorych na SM, nawet tych nie wykazujących zaburzeń poznawczych.
Mechanizm powstawania korowych zaburzeń u chorych na SM nie jest znany. Częściowo odpowiedzialne za zaburzenia korowe może być uszkodzenie połączeń podkorowych (szczególnie występujących w warstwie podkorowej włókien U), występowanie korowych ognisk zapalnych lub nasilony zanik korowo-podkorowy (11,13). W badaniach neuroobrazowych większy związek z zaburzeniami poznawczymi wykazano w zakresie parametrów określających stopień zaniku istoty szarej niż ognisk uszkodzeń istoty białej. Obecność i rozległość ognisk demielinizacyjnych widocznych w MR ma bardzo słaby związek z rodzajem czy nasileniem zaburzeń poznawczych (11,16,17,18). Część badaczy, np. Rao i wsp. (19) wykazuje, że całkowity obszar uszkodzeń widoczny w obrazie T2-zależnym (TLI) ma związek z obecnością zaburzeń neuropsychologicznych. Natomiast Fulton i wsp. (20) wykazali, że objętość ognisk widocznych w czasie T2-zależnym koreluje tylko z dwoma na 12 przeprowadzonych testów neuropsychologicznych, nie jest to więc dobry parametr oceniający ryzyko ich wystąpienia czy mierzący postęp zaburzeń poznawczych w SM. Amato i wsp. (6) zaobserwowali, że w MR w czasie T1-zależnym zanik kory występuje tylko u chorych z zaburzeniami poznawczymi.
Spektroskopia rezonansu magnetycznego ujawniła, że w rutynowym MR nieuszkodzona istota biała wykazuje cechy degeneracji (obniżony poziom N-acetyloaspartatu - NAA). Obecność uszkodzenia istoty białej mierzona obniżeniem zawartości NAA w różnych obszarach mózgu rzadko koreluje z obserwowanymi zaburzeniami poznawczymi, choć udało się wykazać związek uszkodzenia prawego jądra miejsca sinawego z zaburzeniami uwagi (21). Bardziej przydatnym badaniem, lepiej wykazującym związek obecności zaburzeń poznawczych ze stopniem uszkodzenia mózgu, jest badanie całkowitej zawartości NAA/Cr w mózgu techniką spektroskopii MR (17). Określa ono stopień zaniku całego mózgu i koreluje z zaburzeniami poznawczymi.
W badaniu autopsyjnym 27 pacjentów chorych na SM o różnym przebiegu klinicznym i z obecnymi zaburzeniami poznawczymi, oprócz typowych, mnogich ognisk demieliznizacji w istocie białej okołokomorowo, w ciele modzelowatym i podnamiotowo, stwierdzono występowanie rozsianych ognisk demielinizacji w korze mózgu. W postaci ostrej i nawracająco-zwalniającej dominowały drobne ogniska korowo-podkorowe i okołonaczyniowe ogniska demielinizacji w korze. W postaciach przewlekle postępujących dominowały ogniskowe lub rozległe obszary demielinizacji penetrujące od opony miękkiej i obejmujące zewnętrzne warstwy kory, a czasami całą grubość kory. Ogniska takie obejmowały zwykle obszary u podstawy zakrętów korowych i głęboko położone zakręty, np. korę wyspy, zakręt obręczy i podstawę płata czołowego lub skroniowego (16). Ogniska demielinizacji korowej nie są widoczne w rutynowym MR, ale w u części chorych ogniska mogą obejmować obszar korowo-podkorowy, co pozwala na ich uwidocznienie w projekcji FLAIR (11). Demielinizacja korowa nie jest też jednoznaczna z jej zanikiem. Badanie PET u chorych na SM z zaburzeniami pamięci ujawniło zmniejszony metabolizm w obrębie hipokampa, zakrętu obręczy, kory przedczołowej, asocjacyjnej kory wzrokowej i czuciowej (17). Zaburzenia metabolizmu w korze mogą być wyrazem demielinizacji i być odpowiedzialne za występowanie deficytów w zakresie funkcji poznawczych.
Próby leczenia zaburzeń poznawczych w SM inhibitorami AchE wydają się obiecujące, ale jeszcze nie dysponujemy wystarczającymi wynikami pochodzącymi z dużych badań klinicznych, które mogłyby zdecydować o przydatności tych leków (14). W modelu eksperymentalnym stwardnienia rozsianego, jakim jest autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia (EAE) u zwierząt, wykazano spadek aktywności układu cholinergicznego pnia mózgu i związane z tym zaburzenia pamięci i uczenia się (22). Podawanie szczurom inhibitora acetylocholinesterazy (AchE) - rywastygminy, powodowało zwiększenie aktywności transferazy choliny oraz ekspresji czynnika wzrostu nerwów - NGF i ustąpienie zaburzeń pamięci. Autorzy wskazują nie tylko na objawowe działanie tych leków, ale także na potencjalne działanie neuroprotekcyjne (zwiększenie ekspresji NGF).
Opublikowane badania pilotażowe, zastosowanie fizostygminy w leczeniu zaburzeń pamięci w SM, pokazały że lek może poprawiać pamięć, ma jednak wiele działań niepożądanych wykluczających go z przewlekłego stosowania (23). Donepezil, jeden z inhibitorów acetylocholinesterazy stosowany w leczeniu choroby Alzheimera, był przebadany w kilku próbach klinicznych u pacjentów z SM. Greeen i wsp. (24) przeprowadził 12-tygodniową obserwację pacjentów, którzy w badaniu Mini Mental Rating Scale uzyskali poniżej 25 punktów. Donepezil podawany był w dawce 5 mg przez 4 tygodnie i następnie 10 mg przez 2 miesiące. Badania neuropsychologiczne przeprowadzone po 4 i 12 tygodniach leczenia wykazały poprawę w zakresie pamięci uwagi i wielu funkcji wykonawczych. Badanie Krupp i wsp. (25), przeprowadzone jako podwójnie ślepa próba kontrolowana placebo i na większej liczbie pacjentów (69 pacjentów), wykazała poprawę pamięci werbalnej znacząco większą w grupie leczonej donepezilem niż w grupie otrzymującej placebo. Do próby włączani byli pacjenci z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi. Podobne wyniki opublikowano ostatnio, pokazując że leczenie donepezilem przez 24 tygodnie poprawiało pamięć i uwagę u chorych na SM (26). Z drugiej strony ukazały się również prace, w których donepezil nie wykazał żadnej przewagi nad placebo w zakresie funkcji poznawczych (27). Należy podkreślić, że we wszystkich przytoczonych pracach donepezil był dobrze tolerowany i nie powodował wycofywania się z badania znaczącej liczby pacjentów. Rywastygmina, drugi lek hamujący acetylocholinesterazę, jest obecnie w trakcie badania do którego włączono chorych na SM z zaawansowanymi zaburzeniami poznawczymi (14).
Podsumowanie
Zaburzenia poznawcze w SM są bardzo częste i dotyczą ponad połowy chorych. Mogą pojawić się na początku trwania choroby lub rozwinąć się w jej trakcie i towarzyszyć każdej postaci klinicznej SM, nawet SM o łagodnym przebiegu, choć najczęstsze są w postaci wtórnie postępującej. Wydaje się, że u części chorych problem ten jest niedoceniany i często w ogóle nie diagnozowany. Jak wskazuje większość badań, zaburzenia kognitywne nie zależą od czasu trwania choroby i stopnia niepełnosprawności wyrażonego skalą EDSS, choć w populacji mężczyzn czynniki te mogą się ze sobą wiązać. Niewiele jest też obserwacji klinicznych rozwoju zaburzeń poznawczych. Jeśli się pojawią najczęściej mają charakter postępujący. Chorzy bez zaburzeń poznawczych wykazują zwykle stabilny stan funkcji poznawczych. Obserwuje się też słabe korelacje zaburzeń poznawczych z atrofią kory nowej, czy całkowitą objętością ognisk uszkodzenia widocznych w badaniu rezonansu magnetycznego.
Adres do korespondencji:
dr n. med. Iwona Kurkowska-Jastrzębska
II Klinika Neurologiczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii
Al. Sobieskiego 9, 02-957 Warszawa
tel. 022 458 25 37
e-mail: kurkowsk@ipin.edu.pl
Piśmiennictwo:
