Summary
Hemorrhagic complications of ischemic stroke can occur within its natural course or after thrombolytic therapy. Thrombolysis used in ischaemic stroke and other diseases, for example myocardial infarction or pulmonary embolism, may also cause hemorrhagic complications in the central nervous system. This kind of bleeding is classified as extraischaemic hematomas.
The authors of this paper present a classification of intracranial hemorrhages according to the data coming from clinical trials: NINDS, ECASS I i II, ATLANTIS, DIAS, DEDAS, PROACT I i II.
Słowa kluczowe: krwawienie domózgowe, zawał krwotoczny, krwawienie śródmiąższowe, leczenie trombolityczne.
Keywords: intracranial hemorrhage, hemorrhagic infarct (HI), parenchymal hemorrhage (PH), thrombolytic therapy.
Dr n. med. Tadeusz Mendel1, dr n. med. Dagmara Mirowska-Guzel1,2
1 II Klinika Neurologii Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Anna Członkowska
2 Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej AM w Warszawie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Andrzej Członkowski
Krwawienie domózgowe stanowi częste powikłanie udaru niedokrwiennego mózgu. Może ono wystąpić zarówno w naturalnym przebiegu choroby, jak i być związane ze stosowanym leczeniem. W leczeniu udaru mózgu coraz powszechniejsze jest leczenie trombolityczne z zastosowaniem rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (rt-PA) (4,26,32). Lekiem zarejestrowanym do stosowania dożylnego w udarze niedokrwiennym jest alteplaza, drugi lek - desmoteplaza jest w fazie badań klinicznych. Dotętniczo, poza urokinazą, stosuje się alteplazę chociaż oba preparaty nie są jeszcze zarejestrowane w tym wskazaniu.
Bezpieczeństwo stosowania alteplazy jest ograniczone trzygodzinnym oknem czasowym, jej stosowanie po tym czasie jest możliwe tylko w ramach badań klinicznych.
Ponadto, leczenie trombolityczne z użyciem streptokinazy, alteplazy i jej zmodyfikowanych postaci (reteplazy i tenekteplazy) jest stosowane w leczeniu zawału serca i zatorowości płucnej (16,23,30).
W ciągu ostatnich lat patogeneza krwawienia domózgowego, jego przebieg i wpływ na stan kliniczny chorego są intensywnie badane. Dzięki coraz lepszym metodom diagnostycznym powikłania krwotoczne mogą być rozpoznawane we wczesnej fazie, co pozwala na szybkie podjęcie działań terapeutycznych i ograniczenie śmiertelności.
W przeciwieństwie do wyników badań NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA), ECASS (European Cooperative Acute Stroke Study, 1995), ATLANTIS (The Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke, 1999) (26,17,18,25), w których wykazano stały wzrost ryzyka krwawienia domózgowego powyżej 5 godzin od wystąpienia udaru niedokrwiennego (szczególnie w 6. godzinie), w badaniu DIAS (The Desmoteplase In Acute Ischemic Stroke Trial) (12) nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia objawowego krwawienia domózgowego u chorych, którzy otrzymali leczenie trombolityczne do 5 godzin i powyżej od wystąpienia objawów udaru mózgu (12).
Desmoteplaza jest tkankowym aktywatorem plazminogenu otrzymywanym ze śliny nietoperza, który wykazuje mniejsze niż alteplaza właściwości neurotoksyczne, a w związku z tym jest bezpieczniejszy. Lek można stosować do 9 godzin od wystąpienia objawów udaru niedokrwiennego. Dawka bezpieczna to 125 µg/kg m.c. Powoduje udrożnienie naczynia w 71,4% przypadków w porównaniu z 19,2% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DIAS wykazano, że desmoteplaza rzadko powodowała krwawienie domózgowe. Prawdopodobnie lek ten pojawi się wkrótce w użyciu klinicznym (12)
Należy pamiętać, że przyczyną powikłań krwotocznych udaru niedokrwiennego mózgu, poza leczeniem trombolitycznym, może być również profilaktyka wtórna z użyciem leków przeciwpłytkowych i antykoagulantów (acenokumarolu, warfaryny) oraz heparyn. W jednym z najnowszych badań przeprowadzonych w USA, dotyczącym krwawienia domózgowego po zastosowaniu warfaryny lub heparyny w profilaktyce udaru niedokrwiennego, okazało się, że częstość występowania tego powikłania zwiększyła się, w dekadzie lat dziewięćdziesiątych, pięciokrotnie. Częstość występowania udaru niedokrwiennego w tym samym czasie utrzymywała się na stałym poziomie, ale sprzedaż warfaryny w przeliczeniu na osobę na badanym obszarze zwiększyła się czterokrotnie (9). Autorzy najnowszego opracowania literaturowego i przeglądu opinii ekspertów (1) wskazują na rozbieżności dotyczące częstości występowania krwawienia domózgowego oraz brak ujednoliconego postępowania w takich przypadkach. Zastosowanie warfaryny zwiększa częstość krwawienia domózgowego od 2 do 5 razy. Jego występowanie zależy od stopnia działania przeciwkrzepliwego, chociaż należy pokreślić, że powikłanie to jest odnotowywane u chorych z terapeutycznym zakresem wskaźnika INR (2,0-3,5).
Krwawienie domózgowe jest niebezpiecznym powikłaniem udaru niedokrwiennego wpływającym na śmiertelność. W badaniu NINDS śmiertelność związana z objawowym krwawieniem była 10-krotnie wyższa (47%) niż w grupie placebo (4,7%). Z drugiej strony trzeba zaznaczyć, że śmiertelność całkowita wynosiła w grupie otrzymującej rt-PA 17% w porównaniu z 21% w grupie placebo (25). Za przyczynę takiego zjawiska uważa się fakt, że stosowanie leku znacznie zmniejszyło częstość zgonów z przyczyn niezwiązanych z powikłaniami krwotocznymi.
Podział powikłań krwotocznych w literaturze nie zawsze jest jednolity.
Przedstawione w publikacji podziały oparte są na aktualnych kryteriach stosowanych w badań klinicznych - NINDS, ECASS I i II, ATLANTIS, DIAS i DEDAS, PROACT i i II (4-5,8,10,12-13,18-19,22,24-27).
Najczęściej stosowane jest kryterium anatomiczno-radiologiczne (zawał krwotoczny versus krwawienie śródmiąższowe) oraz kryterium czasowe (28).
Oczywiście należy pamiętać, że istnieją także inne podziały związane np. z wielkością ogniska, jego lokalizacją, ewentualną ich liczbą (jeśli są mnogie), wykracza to jednak poza ramy tego artykułu.
Podział rodzajów krwawień domózgowych oparty na kryterium anatomiczno-radiologicznym przygotowali badacze NINDS (26). Rozróżniono
Zawał krwotoczny zdefiniowano jako ostre ukrwotocznienie z obecnością zmian hipodensyjno-hiperdensyjnych o nieostrych granicach w obrębie obszaru unaczynienia. Krwawienie śródmiąższowe natomiast to homogenne, hiperdensyjne zmiany ostro ograniczone, z obrzękiem lub bez i/lub z efektem masy.
Badacze grupy ECASS I i II zróżnicowali powikłania krwotoczne w zależności od wielkości krwawienia. Według tego podziału zawał krwotoczny to zawał z wybroczynami bez efektu masy, gdzie HI1 określa małe wybroczyny, a HI2 duże, zlewające się wybroczyny. Podobnie krwawienie śródmiąższowe to krwawienie z efektem masy, PH1 - krwawienie obejmujące <30% obszaru niedokrwienia z niewielkim efektem masy i PH2 - krwawienie obejmujące >30% obszaru niedokrwienia z dużym efektem masy (24,8).
Trzeci typ krwawienia domózgowego to krwotok pozaniedokrwienny, który nie jest związany z niedokrwieniem, ale występuje jako powikłanie leczenia trombolitycznego stosowanego w leczeniu udaru lub z innych wskazań niż udar, np. w zawale mięśnia serca, zatorowości płucnej. Krwawienie to może przebiegać z efektem masy lub bez niego. W badaniu TK mózgu widoczne są ogniska krwotoczne w różnych rejonach mózgu, bez towarzyszących zmian niedokrwiennych. Mogą one występować u chorych z angiopatią amyloidową, białaczką, innymi chorobami krwi, zapaleniem naczyń, chorobami nowotworowymi, zakrzepicą zatok żylnych mózgu, malformacjami tętniczo-żylnymi. W badaniach NINDS, ECASS I i II obecność tego typu krwawienia wykazano w 1,3%-3,7% przypadków (8,24,26,28).
W prowadzonym obecnie rejestrze leczenia trombolitycznego (SITS-MOST), oceniającym skuteczności i bezpieczeństwo trombolizy stosowanej w klasycznym oknie czasowym (do trzech godzin od wystąpienia objawów) w leczeniu udaru niedokrwiennego mózgu w klasyfikacji krwawienia domózgowego używa się kryteriów zgodnych z kryteriami ECASS I i II. Rejestr SITS-MOST wprowadziła dodatkowo dokładniejszą ocenę ognisk krwotocznych o innej lokalizacji niż pierwotne ognisko niedokrwienne. Podzielono je na dwie grupy: PHr1 - małe lub średnie ognisko krwotoczne o innej lokalizacji niż pierwotne ognisko niedokrwienne oraz PHr2 - duże, zlewające się, hiperdensyjne ognisko krwotoczne o innej lokalizacji niż pierwotne ognisko niedokrwienne. Ustalono również skalę oceny obrzęku mózgu, gdzie COED1 to ogniskowy obrzęk, obejmujący do 1/3 jednej z półkuli mózgu, COED2 - ogniskowy obrzęk, obejmujący ponad 1/3 jednej z półkul mózgu oraz COED3 - obrzęk z przemieszczeniem struktur środkowych mózgu (33).
Chociaż wystąpienie zawału krwotocznego ma związek z wyjściową ciężkością udaru niedokrwiennego, to nie wpływa znacząco na przebieg choroby w trzymiesięcznej obserwacji. Ta postać krwawienia domózgowego jest związana z wczesnymi zmianami stwierdzanymi w badaniu tomografii komputerowej (TK) (21). Zawał krwotoczny nie jest prawdopodobnie wynikiem stosowanego leczenia i odnotowuje się go przede wszystkim w grupie kontrolnej. Wydaje się być niezależny od wczesnej koagulopatii związanej z rozpadem fibrynogenu
Krwawienie śródmiąższowe nie ma natomiast związku z wyjściowym stopniem nasilenia objawów niedokrwienia, ale istotnie wpływa na rokowanie w trzymiesięcznej obserwacji. Wczesne zmiany w badaniu TK nie są czynnikiem ryzyka dla pojawienia się krwawienia śródmiąższowego. Powikłanie to ma ścisły związek ze stosowaniem rt-PA, co więcej uważa się, że jest także związane z wcześniejszym zastosowaniem kwasu acetylosalicylowego. Stosowanie heparyny niefrakcjonowanej w trombolizie dotętniczej w udarze spowodowanym zakrzepem w tętnicy środkowej mózgu i w ciągu pierwszych 24 godzin po trombolizie dożylnej jest czynnikiem ryzyka dla wystąpienia PH. W jego przypadku wymagane jest postępowanie prewencyjne pod postacią zakazu stosowania doustnych antykoagulantów w okresie 72 godzin przed leczeniem trombolitycznym oraz monitorowania procesów krzepnięcia (7).
Istnieje możliwość transformacji zawału krwotocznego w krwawienie śródmiąższowe.
Powyższe zależności wskazują na fakt, że zawał krwotoczny powinien być traktowany jako przekształcenie krwotoczne pierwotnie niedokrwiennego ogniska (transformacja krwotoczna HT - hemorrhagic transformation). Można powiedzieć, że stanowi on naturalny przebieg niedokrwiennego uszkodzenia mózgu. Klasycznie zawał krwotoczny składa się z ograniczonej ilości krwi wynaczynionej tworzącej ognisko o ograniczonej wielkości, (objętości), przy zachowanej zdolności hemostazy i prawdopodobnie jest związany z patologią naczyń rozwijającą się na podłożu niedokrwienia.
Poza wielkością ogniska czynnikiem ryzyka dla wystąpienia powikłań krwotocznych jest także wysokie stężenie glukozy oraz wysokie wartości ciśnienia tętniczego. W badaniu NINDS podwyższone stężenie glukozy we krwi przy przyjęciu do szpitala było czynnikiem ryzyka wystąpienia zawału krwotocznego mózgu. Stężenie glukozy we krwi powyżej 200 mg/dL odnotowuje się u około 25% chorych z udarem krwotocznym (2,13).
Poza kryterium anatomiczno-radiologicznym w ocenie powikłań krwotocznych często wykorzystuje się kryterium czasowe. W badaniu NINDS jako wczesne określono krwawienie, które powstało do 24 godzin od podania rt-PA i późne - po 24 godzinach od podania rt-PA (26). W badaniu ECASS za krwawienie wczesne uznawano to, które wystąpiło w ciągu 36 godzin od rozpoczęcia leczenia trombolitycznego (2). W badaniu PROACT II po raz pierwszy podano definicję pogorszenia stanu klinicznego chorego, które scharakteryzowano jako wzrost o 4 punkty wyniku w skali National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) uzyskiwany w ciągu 36 godzin przy jednoczesnym stwierdzeniu obecności krwi w oun w obrazach tomografii komputerowej (5,13,22). W badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia trombolitycznego ryzyko wystąpienia krwawień domózgowych wahało się od 3 do 11% (2-5,8,10,12-13,15,17-20,22,24-27). Częstość objawowych krwawień w leczeniu zatorowości płucnej oceniano na 3% (19), w leczeniu zawału serca na 0,53% (14), przy stosowaniu trombolizy w udarze niedokrwiennym mózgu było różne w zależności od badania i wynosiło odpowiednio: w badaniu NINDS 6,4%, w badaniu ECASS II 8,8%, w badaniu ATLANTIS 7,2%, w PROACT II 10,9% a w PROACT I 11,5% (19).
Przyczyną wysokiego odsetka objawowych krwawień w badaniach PROACT była homogenność grupy pod względem wyników badania angiograficznego wskazujących na zamknięcie segmentu M1 lub M2 tętnicy środkowej mózgu oraz wydłużenie czasu rozpoczęcia leczenia do 6 godzin od wystąpienia objawów udaru niedokrwiennego. Prawdopodobnie dołączające się miejscowe mechanizmy uszkodzenia tętnicy środkowej mózgu powodowały tak dużą częstość objawowych krwawień domózgowych. Innym elementem o istotnym znaczeniu w patomechanizmie ukrwotocznienia ogniska mogła być hiperglikemia powyżej 300 mg/dL powodująca uszkodzenie bariery krew-mózg (13).
Dokładny patomechanizm zawału krwotocznego i krwawienia śródmiąższowego nie został w pełni poznany. Należy podkreślić, że częstość powikłań krwotocznych zarówno zawału krwotocznego, jak i krwawienia śródmiąższowego może przebiegać bez pogorszenia stanu neurologicznego. W badaniu NINDS częstość krwawienia bezobjawowego w grupie leczonej trombolitycznie oceniono na 4,5% w porównaniu z grupą placebo, w której odnotowano 2,9% powikłań krwotocznych (26).
Adres do korespondencji:
Dr n. med. Tadeusz Mendel
II Klinika Neurologii Instytutu Psychiatrii i Neurologii,
Al. Sobieskiego 9, 02-957 Warszawa
tel. 022 4582 827; fax 022 842 40 23
e-mail: mendel@ipin.edu.pl
Piśmiennictwo:
