Summary
The article reviews the pathogenesis and treatment of polycystic ovary syndrome (PCOS). The role of insulin and insulin resistance in PCOS is emphasized. The authors also stress the fact that PCOS is an important risk factor of future diabetes mellitus and cardiovascular diseases. Therapies aimed at reducing insulin resistance are briefly discussed.
Słowa kluczowe: zespół policystycznych jajników, zaburzenia metaboliczne.
Keywords: polycystic ovary syndrome, metabolic disturbances.
Dr hab. n. med. Maciej Kinalski1, dr hab. n. med. Irina Kowalska2
1 Wojewódzki Szpital w Białymstoku,
Oddział Ginekologiczny
Ordynator: dr hab. n. med. Maciej Kinalski
2 Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych AM w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Maria Górska
Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest jedną z najczęstszych endokrynopatii kobiet w wieku rozrodczym. Częstość występowania ocenia się na 5-7% populacji młodych kobiet (1).
Zespół ten został po raz pierwszy opisany w 1935 roku przez Steina i Leventhala. W swej klasycznej postaci zespół PCO charakteryzuje się współistnieniem zaburzeń miesiączkowania, hirsutyzmem, otyłością, upośledzeniem tolerancji węglowodanów oraz powiększeniem i torbielowatością jajników.
Jest to zespół heterogenny i przez wiele lat jego definicja i patogeneza była szeroko dyskutowana. Dopiero w 1990 roku na konferencji NIH (National Institute of Health) poświęconej temu zagadnieniu, zdefiniowano że jest to zespół dysfunkcji jajnika prowadzący do objawów hiperandrogenizmu i zaburzeń miesiączkowania. Istotnym elementem, ułatwiającym postawienie rozpoznania, jest wykluczenie innych jednostek chorobowych o podobnym obrazie (guzy i przerosty nadnerczy, zespół Cushinga, hiperprolaktynemia). Nie włączono wtedy do definicji obrazu ultrasonograficznego jajników (2).
W 2003 roku na Konferencji w Rotterdamie zrewidowano dotychczasowe kryteria diagnostyczne PCOS. Do klinicznego obrazu dodano typowy wygląd morfologiczny jajników, uzyskany w badaniu ultrasonograficznym metodą przezpochwową (3). Policystyczne jajniki charakteryzują się obecnością licznych pęcherzyków, gdyż nie dochodzi w nich do rozwoju pęcherzyka dominującego. Komórki tekalne w tym zespole odpowiedzialne są za nadmierne wytwarzanie androgenów. Androgeny zaś wytwarzane w nadmiarze ulegają konwersji do zredukowanych metabolitów, hamując aktywność aromatazy i wytwarzanie estrogenów (4).
Pomimo dość powszechnego występowania tej endokrynopatii, patogeneza zespołu PCO nie jest znana. Bierze się pod uwagę podłoże genetyczne, insulinooporność oraz podkreśla się rolę samej insuliny.
Podłoże genetyczne
Przebadano liczne geny w kierunku potencjalnego związku z PCOS. W piśmiennictwie istnieje dużo dowodów, które potwierdzają genetyczną predyspozycję do występowania PCOS. Prócz predyspozycji genetycznych bierze się pod uwagę czynniki środowiskowe, a zwłaszcza sposób odżywiania się. Nie ustalono jednak dotychczas sposobu dziedziczenia tego zespołu. Wykazano związek pomiędzy polimorfizmem genów kodujących białka zaangażowane w przekazywanie sygnałów przez receptor insulinowy a brakiem owulacji, policystycznymi jajnikami, a także cukrzycą typu 2 (5).
Rola insuliny w patogenezie zespołu PCO
Do pośrednich dowodów, że insulina odgrywa pierwszorzędną rolę w rozwoju tej patologii należą:
Pierwsze prace dotyczące roli insuliny w patogenezie PCOS pochodzą z 1980 roku, kiedy opisano występowanie hiperinsulinemii w przebiegu tego zespołu. Za pomocą metody klamry metabolicznej wykazano obniżoną wrażliwość na insulinę. Bardzo istotna zmiana wykazana w tych badaniach, to fakt, że insulinooporność występuje nie tylko u kobiet otyłych, ale także u tych z prawidłową masą ciała oraz u kobiet szczupłych (6).
Dotychczas w piśmiennictwie brak jest jednoznacznej odpowiedzi, jaki jest mechanizm insulinooporności w zespole PCO. Badania z użyciem adipocytów pacjentek wykazały, że istnieje defekt postreceptorowy w przekazywaniu informacji komórkowej po połączeniu się z receptorem. Podobne wyniki uzyskano w mięśniach szkieletowych. W badaniach in vitro na fibroblastach skóry pacjentek z PCOS wykazano obniżoną autofosforylację reszt tyrozynowych receptora insulinowego, wtórną do nadmiernej autofosforyzylacji reszt serynowych. Zastosowanie inhibitora kinazy serynowej normalizowało autofosforylację reszt tyrozynowych receptora insulinowego na fibroblastach (7). Udowodniono, że istnieje częściowa insulinooporność i dotyczy ona głównie metabolicznych efektów działania insuliny, czyli wpływu insuliny na metabolizm węglowodanów i lipidów. Nie obserwowano natomiast insulinooporności w zakresie efektów mitogennych (8). W świetle powyższych obserwacji w indukowaniu insulinooporności w zespole PCO dominującą rolę spełnia kinaza serynowa. Udowodniono, że pojedynczy defekt genetyczny, prowadzący do zwiększonej aktywności kinazy serynowej, może doprowadzić do insulinooporności i do nadmiernej produkcji androgenów przez jajnik, a wolne kwasy tłuszczowe i cytokiny mogą mieć wpływ na aktywność tego enzymu.
Hiperinsulinemia jest konsekwencją insulinooporności. W wyniku hiperinsulinemii dochodzi do:
Dodatkowym czynnikiem, wpływającym na biodostępność androgenów, jest obniżenie stężenia SHBG, które występuje przy podwyższonych stężeniach insuliny (9).
Insulinooporność i hiperandrogenizm w PCOS
Opisano kilka zespołów genetycznych insulinooporności z towarzyszącymi objawami hiperandrogenizacji pochodzenia jajnikowego. W 1976 roku przedstawiono zespoły A i B. Typ A insulinooporności dotyczy młodych dziewcząt. Charakteryzuje się występowaniem objawów wirylizacji, zaburzeń tolerancji glukozy do jawnej cukrzycy włącznie oraz objawami rogowacenia czarnego. Przyczyną tego zespołu jest mutacja receptora insulinowego w obrębie podjednostki beta. Typ B insulinooporności dotyczy kobiet w wieku pomenopauzalnym, u których oprócz wyżej wymienionych zmian występują inne schorzenia autoimmunologiczne. Przyczyną tego zespołu jest występowanie przeciwciał przeciw receptorowi insuliny (10).
Insulinooporność z towarzyszącą hiperinsulinemią występuje u ponad 50% pacjentek z PCOS zarówno szczupłych, jak i otyłych. U wszystkich pacjentek z hiperandrogenizmem należy ocenić tolerancję glukozy i insulinooporność.
Związek między upośledzoną tolerancją glukozy a hiperandrogenizmem znany jest od 1921 roku, kiedy po raz pierwszy opisano cukrzycę brodatych kobiet (11). Jak wiadomo insulinooporność jest główną składową zespołu metabolicznego. U młodych kobiet z PCOS zespól metaboliczny występuje znacznie częściej niż w populacji ogólnej.
Hiperinsulinemia jest pierwotnym zaburzeniem powodującym zwiększoną syntezę androgenów przy udziale następujących mechanizmów:
W powstawaniu insulinooporności bierze udział kilka mechanizmów. U pacjentek z PCOS przy zastosowaniu klamry metabolicznej wykazano:
W obecności obwodowej insulinooporności występuje utrata możliwości kompensacyjnej w trzustce i dochodzi do rozwoju cukrzycy typu 2. W PCOS brano pod uwagę inne mechanizmy, a mianowicie: zmniejszoną liczbę receptorów insulinowych, zmniejszenie wiązania insuliny i zaburzenia postreceptorowe.
Pacjentki z PCOS z reguły spełniają kryteria zespołu metabolicznego. Są to: otyłość brzuszna - obwód talii >88 cm, poziom triglicerydów >150 mg%, HDL-cholesterol <50 mg%, RR >130/80 mmHg, stężenie glukozy we krwi na czczo >100 mg%. Obecnie sugeruje się określenie zespołu policystycznych jajników jako "Syndrom XX".
Tak więc pacjentki z PCOS prócz niepłodności mają wszystkie czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy, choroby niedokrwiennej serca i cukrzycy typu 2.
W prospektywnych badaniach epidemiologicznych wykazano, że częstość występowania upośledzonej tolerancji glukozy i cukrzycy typu 2 u kobiet z PCOS jest znacznie większa niż w populacji kobiet bez PCOS. Szacuje się, że ryzyko zachorowania na cukrzycę wynosi od 7% do nawet 54% przypadków. Z drugiej strony obraz morfologiczny charakterystyczny dla policystycznych jajników w USG występuje znacznie częściej u kobiet z cukrzycą typu 2 (do 82% przypadkow), a u 27% pacjentek z cukrzycą typu 2 rozpoznano zespół PCO (12).
U pacjentek z PCOS występuje otyłość centralna oraz zaburzenia lipidowe, tj. podwyższenie poziomu triglicerydów i obniżenie poziomu HDL-cholesterolu (aterogenny profil lipidowy). Jest zwiększone wytwarzanie stymulowanego przez hiperinsulinemię osoczowego inhibitora aktywatora plasminogenu 1 (PAI-1). Koreluje to z podwyższonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca, występuje zmniejszenie syntezy endogennego tlenku azotu, a zatem prowadzi do upośledzenia funkcji śródbłonka. Stwierdzono też podwyższenie poziomu endoteliny-1 i homocysteiny, znanych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca. U kobiet z PCOS przed menopauzą stwierdza się często bezobjawową miażdżycę tętnic szyjnych i nasilone zmiany w koronografii. Są dane, że u tych kobiet częściej dochodzi do udarów mózgu (13).
Terapia poprawiająca wrażliwość na insulinę u pacjentek z PCOS
Ponieważ hiperinsulinemia i insulinooporność są podstawowymi defektami w PCOS, wydaje się że poprawa wrażliwości na insulinę będzie pomocna w leczeniu tego zespołu. Terapia ta może przynieść wymierne korzystne efekty nie tylko ze wzgęldu na zmniejszenie hirsutyzmu i poprawę płodności, ale także na redukcję odleglych konsekwencji PCOS: częstości występowania choroby niedokrwiennej serca, miażdżycy i cukrzycy. Z wielu badań wynika, że efektem terapii jest poprawa wrażliwości na insulinę, większa skuteczność owulacji, większy odsetek ciąż oraz prewencja powikłań naczyniowych (14).
Najczęściej stosowanym lekiem, poprawiającym wrażliwość tkanek na insulinę, jest metformina. Metformina jest to doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy biguanidów. Mechanizm działanie metforminy polega na zmniejszeniu glukoneogenezy wątrobowej, wzroście wychwytu glukozy w mięśniach szkieletowych i adipocytach oraz zmniejszeniu jelitowego wchłaniania glukozy. Pierwszym doniesieniem, sugerującym skuteczność metforminy w leczeniu PCOS, jest praca Velasqueza i wsp. z 1994 roku (15). W wyniku stosowania metforminy badacze zaobserwowali obniżenie stężenia insuliny, testosteronu, powrót regularnych miesiączek. Podobne wyniki zaobserwowano w dużym randominizowanym badaniu z użyciem podwójnie ślepej próby, gdzie częstość owulacji u pacjentek leczonych metforminą wynosiła 23% w porównaniu z grupą placebo - 13%. U pacjentek otrzymujących metforminę obserwowano duży spadek masy ciała (16). W badaniach własnych również obserwowaliśmy korzystny efekt działania metforminy oraz metforminy w połączeniu z dietą ubogokaloryczną u otyłych pacjentek z zespołem PCO: redukcję masy ciała, regularny rytm krwawień miesięcznych, spadek stężenia testosteronu oraz insuliny (9).
Inną grupą leków stosowaną w PCOS, w celu poprawy insulinowrazliwości, są tiazolidinendiony (17,18). Korzystne efekty dała terapia tymi lekami, szczególnie rosiglitazonem.
W podsumowaniu należy podkreślić, że u wszystkich pacjentek z zespołem PCO należy czynnie poszukiwać zaburzeń przemiany węglowodanowej oraz innych cech zespołu metabolicznego. Ponadto u wszystkich kobiet z PCOS należy wdrożyć postępowanie niefarmakologiczne (dieta i wysiłek fizyczny), by zmniejszyć ryzyko cukrzycy typu 2 oraz chorób układu sercowo-naczyniowego, a w razie wskazań, zastosować leczenie farmakologiczne poprawiające wrażliwość na insulinę.
Adres do korespondencji:
dr hab. n. med. Maciej Kinalski
Wojewódzki Szpital w Białymstoku,
Oddział Ginekologiczny
e-mail: ginekologia_wsz@O2.pl
Piśmiennictwo:
