Summary
One of the most difficult current medical problems is the growing epidemic of type 2 diabetes mellitus. This disease results in dangerous chronic complications and increased mortality, mainly due to cardiovascular causes. Two major pathophysiological mechanisms underlying the occurrence of type 2 diabetes are impaired insulin secretion and decreased insulin sensitivity. The group of drugs enhancing sensitivity to insulin includes metformin and thiazolidinediones. Over the last decade they were the subject of scientific and clinical studies that defined their role in the field of diabetology. This review summarizes their role in type 2 diabetes therapy.
Słowa kluczowe: cukrzyca typu 2, insulinowrażliwość, metformina, tiazolidynodiony.
Keywords: type 2 diabetes mellitus, insulin sensitivity, metformin, thiazolidinediones.
Dr hab. n. med. Maciej T. Małecki
Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych CM UJ w Krakowie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Jacek Sieradzki
Ocenia się, że liczba chorych na cukrzycę na świecie przekroczyła 200 milionów. W Polsce szacunkowe dane mówią o prawie 2 milionach osób z tą chorobą. Zdecydowana większość z nich to chorzy z cukrzycą typu 2.
Patogeneza cukrzycy typu 2
Narastająca epidemia cukrzycy typu 2 jest jednym z głównych wyzwań współczesnej medycyny. W społeczeństwach uprzemysłowionych chorobowość z jej powodu osiągnęła kilka procent i nadal szybko rośnie (1,2,3). Cukrzyca typu 2 jest jednym z głównych powodów przedwczesnej umieralności, przede wszystkim sercowo-naczyniowej oraz przyczyną powikłań wiodących do ślepoty, amputacji kończyn i niewydolności nerek. Oczekiwana długość życia ulega istotnemu skróceniu w konsekwencji diagnozy cukrzycy typu 2 (4,5). Choroba ta pociąga za sobą olbrzymi koszt ludzki i ekonomiczny, dotykając pacjentów, ich rodziny, lokalne społeczności, systemy opieki zdrowotnej oraz po prostu całe społeczeństwa.
U osób zdrowych poziom glukozy w normalnych granicach utrzymują prawidłowe wydzielanie insuliny przez komórki β oraz wrażliwość tkanek obwodowych na jej działanie. W patogenezie cukrzycy typu 2 współistnieją dwa podstawowe defekty patofizjologiczne: upośledzenie wydzielania insuliny i spadek wrażliwości na ten hormon w tkankach obwodowych, takich jak mięśnie szkieletowe, serce, wątroba, tkanka tłuszczowa i inne (6). W sumie mamy do czynienia z szerokim spektrum przypadków: od dominującej insulinooporności ze względnym niedoborem insuliny do dominującego defektu wydzielania z jedynie nieznacznie zaznaczoną insulinoopornością. O rozwoju oporności na insulinę decyduje szereg czynników o charakterze genetycznym i środowiskowym. Jednym z najważniejszych jest niewątpliwie otyłość, która sama ma złożoną patogenezę, na którą składają się elementy dziedziczne i związane ze środowiskiem. Insulinooporność, otyłość i szereg innych fenotypów wpływających na ryzyko sercowo-naczyniowe od kilku dekad próbowano połączyć w bardziej złożony syndrom zwany w ostatnich latach zespołem metabolicznym (7,8). Obecnie funkcjonuje wiele różniących się i szeroko dyskutowanych definicji tego zespołu. Dyskusja ta obejmuje zresztą także celowość wyodrębniania i stosowania tego pojęcia (7,8).
Narastająca insulinooporność wydaje się być czynnikiem podstawowym, szczególnie w początkowej fazie historii naturalnej cukrzycy typu 2, która na wiele lat poprzedza wystąpienie jawnej hiperglikemii. W tym wczesnym okresie komórki β wysp trzustkowych "próbują" kompensować spadek wrażliwości na insulinę zwiększeniem wydzielania tego hormonu, co znajduje swoje odzwierciedlenie we wzroście insulinemii na czczo czy też po obciążeniach (9). Na pewnym etapie historii naturalnej choroby zaczyna jednak narastać hiperglikemia. Zjawisko to może być przez pewien okres kontrolowane lekami doustnymi, na przykład oddziałującymi na stopień osobniczej insulinowrażliwości.
Poniżej przedstawiono podstawowe wiadomości na temat stosowania dwóch głównych grup leków oddziałujących na obwodowe działanie insuliny: pochodnych biguanidów, reprezentowanej współcześnie przez metforminę, oraz nowszej rodziny leków zwanych tiazolidynodionami (TZD). W świetle coraz większej liczby badań klinicznych warto podsumować fakty dotyczące tych istotnych leków stosowanych we współczesnej diabetologii.
Metformina
Metformina należy do grupy pochodnych biguanidu. Historia zastosowania tej grupy leków sięga w Europie okresu średniowiecza, kiedy to ówczesna medycyna polecała w leczeniu cukrzycy wyciągi z rutwicy lekarskiej (10). Guanidyna była używana do produkcji kilku leków przeciwcukrzycowych w latach 20. minionego stulecia, które jednak ze względu na swoje znaczne objawy uboczne szybko zniknęły z rynku medycznego. W latach 50. zostały zastosowane po raz pierwszy jej pochodne nowszej generacji, biguanidy: metformina i fenformina. W połowie lat 70. fenformina, a w ślad za nią niestety także metformina, zostały wycofane ze stosowania w wielu krajach, w tym USA i Kanadzie. Było to związane z narastającą liczbą doniesień o występowaniu u pacjentów leczonych fenforminą groźnego dla życia powikłania, jakim jest kwasica mleczanowa (11). Wycofanie metforminy było raczej wyrazem ostrożności związanym z biochemicznym podobieństwem obu leków, a nie konsekwencją doniesień dotyczących objawów niepożądanych związanych z tym preparatem. Warto jednak zaznaczyć, że większość krajów europejskich, w tym także Polska, pozostawiła metforminę w użyciu, choć niewątpliwie jej stosowanie także i tu uległo ograniczeniu. Utrzymywała się bowiem znaczna niepewność, co do bezpieczeństwa jej zastosowania. Wobec narastającej liczby doniesień, potwiedzających wartość kliniczną i bezpieczeństwo leku, agenda rządowa USA, jaką jest Food and Drug Administration (FDA) zdecydowała się na ponowne jego dopuszczenie na rynek farmaceutyczny w roku 1995. Mało kto pamięta, że nie obyło się wtedy bez gorących protestów przeciw temu krokowi (12). Kolejne lata przyniosły falę bardzo ważnych doniesień oryginalnych klinicznych i poglądowych dotyczących zastosowania leku w cukrzycy typu 2, a także mechanizmów jej działania. Na przykład w połowie lat 90. w New England Journal of Medicine, najpoważniejszym klinicznym periodyku na świecie, ukazało się kilka artykułów dotyczących metforminy (13,14,15,16). W pierwszym z nich badacze związani z konsorcjum The Multicenter Metformin Study Group poszukiwali w badaniu klinicznym odpowiedzi na 4 podstawowe pytania związane z Evidence Based Medicine (13). Po pierwsze, czy metformina poprawia wyrównanie metaboliczne w cukrzycy typu 2? Po drugie, jaka jest jej siła terapeutyczna w zestawieniu z pochodną sullfonylomocznika? Po trzecie, czy metformina może być kojarzona z pochodną sulfonylomocznika? W końcu, czy metformina ma istotne objawy uboczne, głównie związane z występowaniem kwasicy mleczanowej?
Odpowiedzi okazały się być nad wyraz zadowalające. Metformina znamiennie poprawiała kontrolę metaboliczną u pacjentów z cukrzycą typu 2, stosowana w monoterapii oraz skojarzona z pochodną sulfonylomocznika. W monoterapii metformina obniżała poziom HbA1c o około 1,5% w porównaniu z grupą placebo, podobne obniżenie wartości uzyskano przy dołączeniu tego leku do uprzednio stosowanego gliburidu. Lek powodował też znamienny spadek poziomu cholesterolu LDL i triglicerydów. Metformina w monoterapii i w połączeniu z pochodną sulfonylomocznika była dobrze tolerowana i nie niosła ze sobą istotnych objawów ubocznych, w szczególności kwasicy mleczanowej. Najczęściej obserwowanym objawem ubocznym był zmniejszony apetyt, nudności i biegunka. Te objawy z reguły ulegały zmniejszeniu z czasem, szczególnie jeżeli redukowano dawkę stosowanego leku. Jedynie u 3 do 5% pacjentów trzeba było zrezygnować ze stosowania metforminy w związku z tymi objawami ubocznymi.
Opublikowane w tym samym okresie wyniki interesujących badań klinicznych (11) rzuciły światło na mechanizm działania leku. W połowie lat 90. był on jeszcze słabo poznany i rozumiany, pomimo tego, że metformina była stosowana od dziesiątek lat. W badaniu Stumvolla i jego kolegów (14) zastosowano szereg nowatorskich, jak na owe czasy metod, w tym znakowanie glukozy izotopem, pośrednią kalorymetrię, bioimpedancję i inne. Oceniano wpływ leku na poziom glukozy, wolnych kwasów tłuszczowych, mleczanów i ich utlenianie oraz inne parametry biochemiczne i kliniczne pacjentów z cukrzycą typu 2. Okazało się, że lek działa głównie przez zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy, zmniejszenie glukoneogenezy, sprzyja redukcji masy ciała, głównie kosztem tkanki tłuszczowej. Wykazano także, że wpływ metforminy na metabolizm kwasu mlekowego znacznie różnił się od opisywanego uprzednio przy stosowaniu fenforminy. Przede wszystkim poziom mleczanów nie uległ zwiększeniu, a ich utlenianie nie było upośledzone. W okresie, o którym mowa zdefiniowano przeciwwskazania do stosowania metforminy, które mimo upływu kilkunastu lat nie uległy istotnym zmianom do dnia dzisiejszego. Obejmują one poważne choroby wątroby i nerek, ciężką niewydolność krążeniową i oddechową, stany poważnego niedotlenienia organizmu, ciężkie infekcje, alkoholizm oraz ciążę (15,16).
Istotnym pytaniem, które pojawiło się w latach 90. był problem wpływu metforminy na częstość powikłań sercowo-naczyniowych w cukrzycy typu 2. Odpowiedź przyszła w wyniku publikacji badania UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) (17,18). Po pierwsze wykazano, że intensywne leczenie cukrzycy typu 2 w porównaniu z postępowaniem konwencjonalnym powoduje znamienną redukcję wszystkich powikłań związanych z cukrzycą oraz mikroangiopatii cukrzycowej. Znamienność w odniesieniu do makroangiopatii była graniczna, ale wpłynęło na to zapewne szereg czynników związanych z projektem samego badania. Ponadto okazało się, że metformina zmniejszyła wśród pacjentów z otyłością liczbę wszystkich punktów końcowych związanych z cukrzycą zarówno w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika, jak i insuliną. Co ważne spowodowała mniejszy przyrost masy ciała i wywoływała mniej epizodów hipoglikemii. Zasugerowano wtedy, że metformina powinna być lekiem z wyboru u pacjentów z cukrzycą typu 2 i otyłością, który to pogląd jest obecnie szeroko akceptowany przez diabetologów na całym świecie. Warto podkreślić tutaj, że w dużym, wieloletnim badaniu UKPDS nie zanotowano przypadku kwasicy mleczanowej u pacjentów leczonych metforminą.
Od czasu badania UKPDS metformina stała się jednym z najczęściej przepisywanych leków u chorych z cukrzycą typu 2. Kolejne mniejsze badania kliniczne potwierdzały korzystny efekt metforminy u chorych z cukrzycą typu 2, stosowanej zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Metformina może być stosowana w połączeniu z pochodnymi sulfonylomocznika, akarbozą, TZD oraz insuliną (19,20). Co ciekawe pojawiły się doniesienia dotyczące kojarzenia metforminy z inkretynomimetykami, lekami z nowej grupy leków dopiero wchodzącej do zastosowania w diabetologii (21). W roku 2006 opublikowano wyniki dużego badania klinicznego w cukrzycy typu 2 o akronimie ADOPT dotyczącego skuteczności metforminy, pochodnej TZD oraz sulfonylomocznika w monoterapii cukrzycy typu 2 (22). Informacje związane z tą publikacją będą podane w części dotyczącej TZD.
Warto jeszcze wspomnieć, że zastosowanie kliniczne metforminy może wykraczać poza leczenie cukrzycy typu 2 i dotyczyć także zapobiegania tej groźnej chorobie (23). W badaniu DPP (Diabetes Prevention Program) wykazano bowiem, że zastosowanie metforminy w grupie chorych z nietolerancją glukozy obniża zachorowalność na cukrzycę typu 2 aż o 31%. W ciągu kilku ostatnich lat zostały przeprowadzone próby włączenia metforminy do leczenia chorych z cukrzycą typu 1, z otyłością oraz z insulinoopornością. Wykazano, że u tych pacjentów dochodzi do znamiennej poprawy wyrównania metabolicznego cukrzycy oraz do zmniejszenia dawki insuliny, co wiązano z poprawą obwodowego zużycia glukozy (24). Innym zastosowaniem metforminy okazał się być zespół policystycznych jajników. Lek ten powoduje wzrost stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe, hamuje biosyntezę testosteronu przez komórki jajników, przez co powoduje zmniejszenie stężenia androgenów, ponadto poprawia regularność cykli miesięcznych oraz wywołuje jajeczkowanie u kobiet z PCO (25,26).
W podsumowaniu, metformina pozostaje lekiem pierwszego rzutu w cukrzycy typu 2 z towarzyszącą otyłością. Lista przeciwwskazań do zastosowania leku okazała się krótsza, a groźba poważnych powikłań mniejsza niż to się kiedyś wydawało.
Tiazolidynodiony
TZD stanowią grupę leków o nowym mechanizmie działania. Łączą się one z receptorami PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptors γ - peroksysomalne aktywowane proliferacyjnie receptory jądrowe γ), które należą do grupy jądrowych czynników transkrypcyjnych. Przez te właśnie czynniki transkrypcyjne TZD oddziałują na ekspresję różnych genów, a zatem aktywność kodowanych przez nie białek. PPARγ obecne są głównie w tkance tłuszczowej, która stanowi pierwotny punkt uchwytu leków. Ich oddziaływanie na poziomie komórkowym powoduje nasilenie różnicowania preadipocytów w adipocyty. W efekcie zwiększa się całkowita ilość tkanki tłuszczowej u ludzi, choć dotyczy to głównie lokalizacji podskórnej. Odwrotna sytuacja ma miejsce w odniesieniu do wielkości tkanki tłuszczowej w wątrobie i mięśniach szkieletowych, która ulega zmniejszeniu. Zapewne ten właśnie efekt jest jedną z przyczyn obserwowanej poprawy w zakresie zużycia glukozy przez mięśnie i zmniejszenia jej produkcji przez wątrobę (27).
Pierwszym lekiem z rodziny TZD, jaki wszedł do zastosowania, jeszcze w latach 90., był troglitazon. Preparat ten został jednak wycofany z rynku medycznego w związku z hepatoksycznością, w niektórych przypadkach o śmiertelnym przebiegu (28). Obecnie na rynku diabetologicznym znajdują się dwa leki z omawianej grupy: roziglitazon i pioglitazon. Weszły one do użycia na przełomie wieków. Pierwsze opublikowane badania kliniczne dotyczyły ich zastosowania w monoterapii oraz leczeniu skojarzonym, z sulfonylomocznikami i metforminą, w porównaniu do placebo. Badania te potwierdziły efekt hipoglikemizujący obu preparatów (29,30,31,32). Kolejne opisy dotyczyły randomizowanych badań klinicznych porównujących ich efekt z działaniem pochodnych sulfonylomocznika i metforminy, leków o wieloletniej tradycji stosowania w diabetologii. Generalnie skuteczność obu leków z rodziny TZD była do nich zbliżona (33,34). Efekt terapeutyczny w odniesieniu do obniżania poziomu hemoglobiny glikowanej wyniósł około 1%. W końcu zestawiono także efekt terapeutyczny obu preparatów z omawianej grupy: roziglitazonu i pioglitazonu. Uczyniono to za pomocą pośredniego porównania metodą metaanalizy oraz w bezpośrednim zestawieniu w ramach jednego badania klinicznego (35,36). Wyniki obu badań wskazują, iż nie ma znamiennych różnic w sile działania hipoglikemizującego obu leków.
Z dużym zainteresowaniem obserwuje się wpływ obu leków na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, inne niż glukoza. W tym kontekście warto wspomnieć o niewielkim, jednak obserwowanym w badaniach, efekcie hipotensyjnym u pacjentów z cukrzycą typu 2. Dotyczy to głównie ciśnienia rozkurczowego (37). Badano także wpływ obu leków na wartości lipidogramu. Generalnie wydaje się, że pioglitazon ma nieco korzystniejszy wpływ na te parametry niż roziglitazon (35). Ten pierwszy lek obniża poziom triglicerydów i wyraźnie podnosi poziom cholesterolu HDL. Opublikowane badania różnią się nieco w odniesieniu do efektu tego leku na cholesterol LDL, sugerując albo jego neutralny wpływ, albo niewielki wzrost. Generalnie zmiany przy zastosowaniu pioglitazonu idą w kierunku mniej aterogennego profilu. Efekt roziglitazonu wydaje się być mniej korzystny, co wiąże się głównie ze wzrostem triglicerydów i słabszym wpływem na HDL. Natomiast oba omawiane leki z rodziny TZD zmniejszają poziom markerów zapalnych na przykład CRP oraz interleukiny 6.
Wyniki parametrów biochemicznych były więc bardzo zachęcające, niemniej jednak to kontrolowane badania kliniczne udzielają ostatecznej odpowiedzi na pytanie o wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe leku. Wyrazem takiego działanie było badanie PROACTIVE, pierwszy projekt odnoszący się do twardych punktów końcowych przy leczeniu preparatem z grupy TZD, pioglitazonu (38). Celem tego badania przeprowadzonego metodą randomizowanej, podwójnej ślepej próby była ocena wpływu badanego leku na epizody sercowo-naczyniowe lub zgony w porównaniu z placebo w cukrzycy typu 2. Ponieważ kryteria włączenia obejmowały przebyty epizod kardiologiczny, badanie miało de facto cechy prewencji wtórnej. U chorych utrzymano uprzednio stosowane leczenie cukrzycy dołączając pioglitazon lub placebo. Projekt był tak zaplanowany, aby oceniany efekt miał charakter niezależny od działania hipoglikemizującego. W badaniu uzyskano nieznamienną redukcję pierwotnego punktu końcowego, jakim był złożony epizod kardiologiczny oraz znamienną redukcję kilku drugorzędowych punktów końcowych, między innymi całkowitej śmiertelności. Mimo tych obiecujących wyników projekt spotkał się z krytyką odnoszącą się do doboru badanej populacji oraz częstości objawów ubocznych, głównie niewydolności krążenia i narastania masy ciała. Nie bez znaczenia wydają się też ponoszone koszty. W sumie, na podstawie tego duże badania nie wydaje się możliwe wyciagnięcie jednoznacznych wniosków, co do roli badanego leku we wtórnej profilaktyce sercowo-naczyniowej w cukrzycy typu 2 (39).
Drugim ważnym badaniem klinicznym, opublikowanym w ostatnim okresie, związanym z lekiem z grupy TZD był projekt o akronimie ADOPT sponsorowany przez producenta leku firmę GaxoSmithKline (40). W ADOPT porównywano skuteczność monoterapii roziglitazonem z metforminą i glibenklamidem u pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2. W badaniu tym opisano wysoce znamienną skuteczność TZD w porównaniu z pozostałymi lekami, jeżeli chodzi o skuteczność monoterapii ocenianą poziomem glikemii na czczo. W tym samym numerze NEJM ukazał się jednak komentarz, który wysoce krytycznie odnosił się do przeprowadzonych analiz, podnosząc głównie kontrowersyjność kryterium glikemii na czczo (41). Wyniki porównania roziglitazonu do metforminy przy analizie Hba1c były już bowiem znacznie mniej znamienne. Komentarz ten wskazywał także na ilość objawów ubocznych oraz liczbę pacjentów, którzy z różnych powodów nie zostali objęci końcową analizą. Ponownie więc, duże, kosztowne badanie kliniczne mimo formalnie bardzo obiecujących wyników nie udzieliło ostatecznej odpowiedzi na pytanie odnoszące się do miejsca badanego leku w cukrzycy typu 2.
Warto w końcu wspomnieć, że podobnie jak w przypadku metforminy, roziglitazon doczekał się badania, które oceniało jego przydatność w zapobieganiu cukrzycy typu 2 w populacji obarczonej dużym ryzykiem. Także i w tym przypadku wysoce statystycznie znamienne wyniki badania DREAM wzbudziły liczne kontrowersje w środowisku diabetologicznym (42). Podnosi się na przykład fakt, że podobny efekt można osiągnąć przy zastosowaniu postępowania behawioralnego (43). Wspomina się o objawach ubocznych oraz kosztach terapii, która miałaby się przecież odnosić do znacznej części społeczeństwa.
Powyżej wspomniano kilkakrotnie o objawach ubocznych leków z grupy TZD. Warto wymienić najważniejsze z nich: zwiększenie masy ciała i ilości tkanki tłuszczowej, retencja płynu, a w konsekwencji ujawnienie niewydolności krążenia oraz anemia. Należy też wspomnieć o potencjalnie niekorzystnym wpływie na funkcję wątroby, aczkolwiek trzeba zaznaczyć, że w dużych badaniach klinicznych poziomy aminotransferaz miały raczej tendencję spadkową. W świetle wspomnianych objawów ubocznych głównymi przeciwwskazaniami do stosowania TZD jest każdego stopnia niewydolność krążenia oraz cechy istotnego uszkodzenia wątroby.
Na koniec warto zastanowić się nad miejscem TZD w terapii cukrzycy typu 2. Większość wytycznych międzynarodowych i krajowych sugeruje stosowanie tych leków w terapii skojarzonej, w połączeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub/oraz metforminą. Więcej wątpliwości, mimo wyników badania ADOPT, dotyczy ich zastosowania w monoterapii przy rozpoczynaniu leczenia w świeżo rozpoznanej cukrzycy. Wydaje się, że taką opcję terapeutyczną należy rozważać głównie przy nietolerancji metforminy. W krajach europejskich, inaczej niż w USA, ocenia się krytycznie skojarzone stosowanie TZD z insuliną.
Podsumowanie
W niniejszej pracy poglądowej podsumowano podstawowe wiadomości dotyczące miejsca w terapii cukrzycy typu 2 dwóch ważnych grup leków: pochodnej biguanidu, metforminy, oraz TZD. Wspólną cechą obu grup leków jest oddziaływanie na obwodową wrażliwość na działanie insuliny. Metformina znajduje się na rynku medycznym od prawie pół wieku, doświadczenia związane z zastosowaniem TZD są jedynie kilkuletnie. Niemniej jednak trudno sobie wyobrazić terapię cukrzycy typu 2 bez obu omówionych grup leków. Należy mieć nadzieję, że publikacja nowych badań klinicznych pozwoli nam zidentyfikować w doskonalszy sposób grupy pacjentów korzystających w optymalny sposób z ich zastosowania.
Adres do korespondencji:
dr hab. med. Maciej T. Małecki
Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych
CM UJ w Krakowie
ul. Kopernika 15, 31-501 Kraków
tel. 012 424 83 05
e-mail: mmalecki@cm-uj.krakow.pl
Piśmiennictwo:
