Summary
Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease which affects especially women. The management of SLE is based on corticosteroid treatment. In recent years many studies on animal models and humans led to huge progress in therapies used in immunological diseases including SLE. Some of them are under investigation, others are already employed in practice. This review focuses on the range of treatment possibilities which will be applied in the near future. The following agents are discussed: new immunosuppressives, anticellular therapies, anticytokines, interferon and cellular signalling blockade, and others.
Słowa kluczowe: toczeń układowy rumieniowaty, leki immunosupresyjne, terapie celowane.
Keywords: systemic lupus erythematosus, immunosuppressive drugs, target therapies.
Dr n. med. Tomasz Dziewit, prof. dr hab. n. med. Eugeniusz Józef Kucharz
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii Śl.UM w Katowicach
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Eugeniusz Józef Kucharz
Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest chorobą o podłożu immunologicznym, która charakteryzuje się tworzeniem przeciwciał skierowanych przeciwko jądrom komórkowym z występowaniem wielu objawów klinicznych. Przyczyna choroby jest nieznana, jednak stwierdzono, że czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę w predyspozycji do tej choroby. TRU dotyczy głównie kobiet, zwłaszcza w wieku rozrodczym, co wynika najprawdopodobniej z wpływu estrogenów. W patofizjologii TRU największe znaczenie przypisuje się zapaleniu, zaburzeniom naczyniowym i odkładaniu kompleksów immunologicznych. Prowadzi to do uszkodzenia i zaburzeń funkcji narządów wewnętrznych, co objawia się klinicznie. U podłoża tych objawów stoją zaburzenia polegające na wielopoziomowej dysregulacji układu immunologicznego, obejmujące komórki immunokompetentne, elementy odporności nieswoistej, cytokiny i układ dopełniacza. Jedną z dominujących nieprawidłowości jest poliklonalna aktywacja limfocytów B, co powoduje wytworzenie nadmiernej ilości autoprzeciwciał, cytokin, przeciwciał (hipergammaglobulinemia) oraz kompleksów immunologicznych. W wyniku zaburzeń funkcji komórek fagocytujących u chorych z TRU kompleksy immunologiczne nie są neutralizowane, jak to dzieje się w normalnym stanie fizjologicznym, a ich nadmiar odkłada się w narządach.
Od wielu lat podstawą leczenia tocznia rumieniowatego układowego (TRU) było stosowanie leków immunosupresyjnych, z których najważniejszą rolę odgrywają glikokortykosteroidy (GKS). Historia stosowania GKS w toczniu rozpoczyna się w latach 50. ubiegłego wieku, a ich powszechne wprowadzenie pozwoliło na istotne wydłużenie życia pacjentom z TRU. Według badań z 1955 roku około 55% pacjentów z TRU umierało w czasie 5 lat (1). Obecnie 93% pacjentów z toczniem ma szansę przeżyć 5 lat, a 85% -10 lat (2). Na postęp w leczeniu TRU składają się przede wszystkim doświadczenia w stosowaniu dotychczas dostępnych środków, leczenie powikłań, w tym infekcyjnych i naczyniowych, a także rozwój medycyny ogólnej. Postęp w naukach podstawowych, biologii komórki i immunologii, który dokonał się w ostatnich latach pozwolił na poznanie precyzyjnych mechanizmów rządzących układem odpornościowym człowieka, a tym samym dał teoretyczne podstawy do tworzenia nowych środków leczniczych ingerujących w te mechanizmy.
Artykuł ten jest przeglądem dotychczas stosowanych w TRU leków oraz przede wszystkim środków, z których wiele wejdzie w najbliższej przyszłości do powszechnego użycia. Artykuł nie omawia leków dodatkowych, aczkolwiek nieodzownych w terapii TRU - antyagregacyjnych i przeciwzakrzepowych, przeciwmiażdżycowych i naczyniowych, mimo że również tu dokonano istotnego postępu i oczekuje się na wyniki badań nad nowymi lekami. Pokrótce zostaną omówione leki immunosupresyjne, środki modyfikujące interakcje międzykomórkowe, wpływające na funkcje limfocytów B i T, leczenie antycytokinowe i inne.
Jedną z zasad leczenia GKS jest stosowanie optymalnych dawek zapewniających z jednej strony zachowanie małej aktywności TRU, a z drugiej ograniczenie ich skutków ubocznych. Stosuje się je zarówno w formie doustnej, jak i parenteralnie, również w postaci dożylnych pulsów. W badaniu Euro-Lupus Trial, w którym poddano złożonej analizie kohortę 1000 pacjentów z TRU wykazano, że w badaniu 65% chorych na TRU stosowało GKS w formie doustnej, a tylko 6% w formie dożylnych pulsów (3). W wielu opracowaniach podkreśla się fakt, że mimo iż do leczenia TRU wchodzą nowe leki i sposoby leczenia, to GKS są nieodzowną częścią terapii, a dawkę dobiera się indywidualnie w zależności od fazy choroby, powikłań, osobniczej wrażliwości itp.
W przypadkach TRU opornego na leczenie, a szczególnie gdy pojawiają się powikłania tocznia, takie jak toczniowe zapalenie nerek, stosowane są leki immunosupresyjne, przede wszystkim cyklofosfamid (CYC), który znany jest już od 30 lat. Na łamach prasy fachowej toczy się dyskusja na temat różnego sposobu stosowania CYC. Ostatecznie skupiono się na dwóch schematach leczenia. Jak wykazano w badaniach (4) stosowanie małych dawek leku według schematu zaproponowanego w Euro-Lupus Nephritis Trial (6 pulsów co 2 tygodnie cyklofosfamidu w dawce 500 mg) zapewnia dobrą kontrolę toczniowego zapalenia nerek przy minimalizacji skutków ubocznych zarówno w krótkiej, jak i długiej obserwacji (5). Drugim uznanym schematem jest proponowany przez National Institut for Health sposób leczenia, w którym podaje się CYC w dużych dawkach dożylnie (6), co określa się czasem mianem "terapii standardowej" toczniowego zapalenia nerek. Wydaje się, że ta dyskusja w najbliższej przyszłości stanie się nieaktualna w związku z napływem informacji i dowodów na temat nowych alternatywnych sposobów leczenia TRU, w tym toczniowego zapalenia nerek (7).
Stosunkowo nowym lekiem immunosupresyjnym wprowadzonym do powszechnego użycia w leczeniu toczniowego zapalenia nerek jest mykofenolan mofetylu (MMF) działający immunosupresyjnie. MMF hamuje syntezę puryn, proliferację limfocytów i zależną od limfocytów T produkcję przeciwciał (8). Skutkiem działania MMF jest poprawa kliniczna TRU, zmniejszenie białkomoczu, poprawa czynności nerek i wskaźników immunologicznych (9). Istnieje wiele prac, które miały na celu porównanie MMF i CYC w zapaleniu toczniowym nerek. Ich wyniki wskazują na zdecydowanie mniejszą toksyczność i zakres skutków ubocznych stosowania MMF w porównaniu do CYC (10,11), to samo dotyczy przeżywalności i pojawienia się schyłkowej niewydolności nerek (11,12). Z kolei inne prace wykazały jedynie porównywalną skuteczność tych dwóch leków (13,14). W innych badaniach stosowano te leki łącznie z GKS w różnych schematach, co pozwalało na osiągniecie remisji choroby - wydaje się więc, że wypracowanie konkretnego schematu(ów) leczenia z zastosowaniem obydwu leków wymaga dalszych badań i analizy prac będących w toku (15). W najnowszych podsumowaniach dotyczących terapii toczniowego zapalenia nerek podkreśla się jednak, że MMF stanowi alternatywę standardowych terapii CYC w ciężkim toczniowym zapaleniu nerek, jak również w TRU opornym na leczenie (16). Warto w tym miejscu dodać, że niestety koszty leczenia MMF są wyższe w porównaniu do CYC.
Inne leki immunosupresyjne, które próbuje się stosować w TRU to syrolimus (SRL), który wpływa na regulację wzrostu i przeżycia komórek. Znany jest jedynie efekt prac eksperymentalnych, które wykazały potencjalną przydatność tego leku w leczeniu toczniowego zapalenia nerek (17). Podobnym lekiem jest takrolimus, mający zastosowanie głównie w prewencji i leczeniu odrzucania przeszczepu. Mok i wsp. (18) po dobrych wynikach zastosowania tego leku u 9 pacjentów zdecydowali się na kontynuację w randomizowanym badaniu, na którego wyniki oczekujemy.
Zastosowanie w leczeniu TRU mają również inne leki immunosupresyjne, takie jak azatiopryna, metotreksat, leflunomid oraz leki antymalaryczne, których użycie pozwala na zmniejszenie dawek GKS.
W związku z rozwojem immunologii i poznaniem skomplikowanych mechanizmów regulujących działanie komórek immunokompetentnych pojawiły się próby stworzenia leków ingerujących w mechanizmy zaburzone w chorobach o podłożu immunologicznym. Są to tzw. leki celowane, z których większość ma charakter eksperymentalny, a swoje działanie ujawnia w określonych miejscach kaskady immunologicznej.
W tym miejscu nieodzowne byłoby krótkie przypomnienie kilku podstawowych faktów na temat zaburzeń immunologicznych dotyczących limfocytów B i T, które wykryto w patogenezie TRU.
Istotną rolę w patogenezie TRU odgrywają limfocyty B, które prawdopodobnie pod wpływem czynników środowiskowych, predyspozycji genetycznej i układu neuroendokrynnego ulegają patologicznej aktywacji (19). Wydaje się, że istotną rolę w tej dysregulacji pełni brak odpowiedniej aktywności limfocytów T CD8+ supresorowych i związana z tym nadmierna aktywność limfocytów T CD4+ (20,21). Brak komórek supresorowych powoduje negatywną selekcję limfocytów B na korzyść nieprawidłowych klonów produkujących autoprzeciwciała. Fizjologicznie wzajemnie wzmacniające się interakcje między limfocytami B i T wymagają obecności kilku czynników, m.in. interleukiny-10 oraz tzw. cząsteczek kostymulujących CD40/CD40L i kompleksu B7/CD28/CTLA-4, które inicjują tzw. drugi sygnał (22,23), a których występowanie w nadmiarze zaobserwowano w TRU. Wszystkie te zaburzenia prowadzą m.in. do produkcji autoprzeciwciał, tworzenia kompleksów immunologicznych i aktywacji składników dopełniacza, powodując uszkodzenie tkanek (rycina 1).
 |
| Rycina 1. Schemat rozwoju zaburzeń immunologicznych u chorych na TRU |
Poznanie tych bardzo subtelnych reakcji pozwoliło na stworzenie "nowych" leków działających na poszczególnych etapach kaskady immunologicznej TRU.
Biorąc pod uwagę istotną rolę limfocytów B w patogenezie TRU, stworzono kilka substancji, których celem miało być ograniczenie funkcji tych komórek. Do grupy leków hamujących dojrzewanie i różnicowanie komórek B należy rytuksymab. Jest to mysio-ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko specyficznemu tylko dla komórek B antygenowi powierzchniowemu CD20+ (występuje na powierzchni prekursorowych i dojrzałych komórkach B, a nie ma go w komórkach plazmatycznych) (24). Rytuksymab selektywnie eliminuje limfocyty B na obwodzie, prowadząc do istotnego zmniejszenia ich liczby (25). Lek ten początkowo był zarejestrowany przez FDA w leczeniu chłoniaków nieziarniczych, a następnie w reumatoidalnym zapaleniu stawów (23,26).
Obecnie trwają prace prowadzące do rejestracji tego leku w wielu chorobach o podłożu immunologicznym, m.in. w zapaleniu skórno-mięśniowym (27) i ziarniniakowatości Wegenera (28). Począwszy od 2002 roku prowadzono badania kliniczne (29-34), które udowodniły skuteczność rytuksymabu stosowanego w różnych kombinacjach z GKS i CYC w przypadkach opornego na leczenie TRU, a także w powikłaniach tocznia, w szczególności w toczniowym zapaleniu nerek. Pierwsze prace były prowadzone na grupie 18 pacjentów z TRU (32), w których udowodniono skuteczność i bezpieczeństwo tego leku. Stwierdzono istotne zmniejszenie się objawów klinicznych, w tym zmian skórnych i zapalenia stawów, co pozwoliło na zmniejszenie dawek GKS. Nie stwierdzono zmniejszenia stężenia dsDNA i zwiększenia stężenia składników dopełniacza. Pozostaje do wyjaśnienia wiele kwestii dotyczących stosowania tego leku razem z innymi lekami immunosupresyjnymi, a także wybór optymalnej dawki leku (34). Od wspomnianego 2002 roku przeprowadzono kilka badań, wprawdzie na mało liczebnych grupach, nad zastosowaniem rytuksymabu w TRU (35), a także w powikłaniach tocznia, w tym toczniowym zapaleniu nerek (30,36,37,38) i neurotoczniu. Zastosowanie leku w większości przypadków opornych skutkowało poprawą (39).
Z "nowych" leków rytuksymab jest najbardziej przebadanym lekiem w zastosowaniu w TRU i prawdopodobnie dojdzie do jego rejestracji w leczeniu tej choroby (23). Ostatnio Ng i wsp. (40) donoszą o wynikach badań nad zastosowaniem rytuksymabu w grupie 32 chorych, których obserwowano od 2000 roku. Jest to pierwsze badanie, które potwierdza długoterminową skuteczność tego leku - u 1/3 pacjentów utrzymywała się remisja choroby.
Z tej samej grupy leków blokujących komórki B skierowanych przeciwko ich antygenowi powierzchniowemu CD-22, znajdującemu się tylko na dojrzałych komórkach jest ludzkie przeciwciało - epratuzumab (41,42). Trwają też badania nad zastosowaniem leku hamującego inny antygen powierzchniowy - CD19 (43). Alemtuzumab jest lekiem wpływającym na antygen powierzchniowy CD52, którego obecność można stwierdzić zarówno na limfocytach B, jak i T (23,44).
Abetimus sodium jest syntetycznym lekiem składającym się z 4 podwójnych łańcuchów oligonukleotydów połączonych z polietyneloglikolem. Indukuje tolerancję komórek B w stosunku do dsDNA przez zdolność do wytwarzania wiązań krzyżowych z wolnymi przeciwciałami anty-dsDNA i znajdującymi się na powierzchni komórek B. W wyniku tego wiązania limfocyty B ulegają apoptozie lub są niewrażliwe na immunogen, a stężenie dsDNA zmniejsza się (15,45-48). W randomizowanym badaniu nad zastosowaniem tego leku w TRU stwierdzono znaczne zmniejszenie się częstości zaostrzeń toczniowego zapalenia nerek u kilkuset pacjentów. Wydaje się, że lek ten może być lekiem pomocniczym w dotychczas stosowanych schematach leczenia toczniowego zapalenia nerek. Może też stanowić substytut leków immunosupresyjnych lub pozwalać redukować ich dawkę (49).
Następną grupą substancji leczniczych, których przydatność testuje się w TRU są leki blokujące sygnały kostymulujące między limfocytem B i T. Do aktywacji limfocytów T dochodzi na dwa sposoby - po pierwsze na skutek sygnału płynącego od komórki prezentującej antygen, który jest rozpoznawany w kontekście antygenów zgodności tkankowej MHC oraz pod wpływem tzw. drugiego sygnału, który jest realizowany przez cząsteczki znajdujące się na powierzchni komórek T. Kostymulacja zapewnia proliferację i różnicowanie komórek B, czego wynikiem jest produkcja przeciwciał i cytokin (23).
Na kompleks CD28-CTLA4-B7 składają się antygen powierzchniowy B7 znajdujący się na powierzchni komórki prezentującej antygen, który przez połączenie z antygenem powierzchniowym CD28 limfocytu T działa na niego aktywująco i cząsteczka CTLA4 również znajdująca się na powierzchni, lecz zaktywowanego limfocytu T, których połączenie działa hamująco. Lek składający się z domeny pozakomórkowej ludzkiego antygenu CTLA4 i zmodyfikowanego fragmentu Fc immunoglobuliny ludzkiej G1 o nazwie abatacept hamuje wiązanie kompleksu CD28 z B7, a tym samym działa hamująco na aktywność limfocytu T i w konsekwencji limfocytu B (34,50). Lek ten zarejestrowany był pierwotnie w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycy w Stanach Zjednoczonych, a ostatnio w leczeniu rzs w Unii Europejskiej. Trwają badania nad zastosowaniem tego leku w TRU.
Inną cząsteczką kostymulującą, której blokadę wykorzystano do immunosupresji u chorych z TRU jest antygen CD40, znajdujący się na powierzchni limfocytów B, komórek prezentujących antygen i komórek endotelialnych. Cząsteczka ta reaguje z jej ligandem CD40L (CD 154), który występuje na aktywnych limfocytach T helper CD4+. Blokowanie tej interakcji przez ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD40L (anti-CD154), którego użyto w eksperymentalnym leczeniu TRU - ruplizumab, mimo bardzo zachęcających wyników w postaci zmniejszenia niektórych wykładników aktywności choroby powodował zwiększenie aktywności prozakrzepowej osocza (51,52). Inne z kolei prace donoszą o tym, że efekt działania leku był porównywalny do placebo (53).
Prace nad zastosowaniem leków blokujących cząsteczki kostymulujące CD137 (54) i CD19/CD21 (55) są w toku.
W TRU występują zaburzenia dotyczące cytokin - peptydów regulujących wiele czynności organizmu biorących również udział w odporności ustroju. W TRU stwierdza się zwiększone stężenia w osoczu cytokin prozapalnych - interleukiny 4, 6,10 i TNF-alfa. Idąc tym tropem, od lat trwają badania nad zastosowaniem leków antycytokinowych w TRU.
Stymulator limocytów B - BLyS (BAFF) należy do cytokin z rodziny TNF. Na powierzchni komórek B istnieją receptory dla tej cząsteczki (BCMA,TACI, BAFF-R). Blokowanie tej cytokiny hamuje proliferację, różnicowanie limfocytów B i zdolność do produkcji autoprzeciwciał. Wiadomo, że w TRU występuje nadreaktywność BLyS, a u 20-40% chorych stwierdza się również w surowicy krwi zwiększone stężenie tej cytokiny (56,57). Wyniki prac nad zastosowaniem różnych ludzkich monoklonalnych przeciwciał skierowanych przeciwko BLyS i jego receptorom (Lymphostat-B, TACI-Ig, BAFFR-Ig) są zróżnicowane. Stwierdzono bowiem zmniejszenie liczby nieprawidłowych limfocytów B, brak było istotnych skutków ubocznych, lecz w niektórych pracach nie wykazano klinicznej poprawy u chorych z TRU (56,58-60). Jednak obserwacja, że cytokina BAFF bardzo wyraźnie koreluje dodatnio z aktywnością choroby jest przesłanką do dalszych prac nad stworzeniem leku hamującego tę cytokinę - prace nad lekami blokującymi różne receptory BAFF są w toku (61,62).
W TRU obserwuje się także nadmierne stężenie interleukiny 10, co powoduje zwiększoną apoptozę limfocytów T i zależną od nich dysregulację limfocytów B, co koreluje dodatnio z aktywnością kliniczną choroby (63). Pracę nad zastosowaniem mysiego monoklonalnego przeciwciała skierowanego przeciwko interleukinie 10 u ludzi ogłosił Llorente i wsp. w 2000 roku (64). Stwierdził on poprawę niektórych wskaźników klinicznych u 6 pacjentów z opornym na leczenie TRU, przy zachowaniu bezpieczeństwa leczenia i dobrej tolerancji leku.
Nowoczesne leczenie chorób reumatycznych, m.in. rzs i spondyloartropatii seronegatywnych w przypadkach opornych na podstawowe leki opiera się na blokadzie TNF-alfa. W tych chorobach blokada TNF-alfa przynosi ewidentną poprawę kliniczną w zakresie wskaźników laboratoryjnych choroby. Do powszechnego zastosowania weszły 3 leki hamujące w różnym mechanizmie tę cytokinę. Są to leki stosunkowo bezpieczne pod warunkiem przestrzegania przeciwwskazań.
W TRU obserwuje się także zwiększenie aktywności TNF-alfa. Jednak stosowanie leków biologicznych w TRU nadal pozostaje przedmiotem badań. Leki anty-TNF-alfa np. u chorych z chorobą Leśniowskiego i Crohna oraz rzs wywołują zespół toczniopodobny, a w surowicy pojawiają się przeciwciała przeciwjądrowe i anty-dsDNA oraz przeciwciała antykardiolipinowe (65). Z tego względu próby stosowania tej grupy leków w TRU są bardzo nieliczne choć przesłanki teoretyczne i eksperymentalne przemawiające za stosowaniem tych leków są ewidentne. Aringer i wsp. zastosowali infliksymab w 4 infuzjach w dawce 5 mg/kg masy ciała w grupie 6 pacjentów (4 z zapaleniem toczniowym nerek i 2 z opornym na leczenie TRU) w odstępach 2, 6 i 10 tygodni w połączeniu z azatiopryną lub metotreksatem. W 10. tygodniu leczenia u wszystkich pacjentów wystąpiła poprawa kliniczna, natomiast stężenia dsDNA i aCL zwiększyły się u 4. Mała liczebność grupy badanej nie pozwala na uogólnienie wniosków o stosowaniu blokady anty-TNF-alfa u chorych z TRU (65). W 2007 roku Aringer i wsp. (66) ogłosili kolejną pracę nad zastosowaniem infliksymabu w TRU, z której wynika, że pod wpływem leku mimo poprawy klinicznej występowało, wprawdzie przejściowe, zwiększenie miana komórek apoptotyczych oraz dsDNA i aCL, co może być niekorzystne dla przebiegu choroby. Inne doniesienia na temat zastosowania leków anty-TNF-alfa w TRU dotyczą także bardzo małych grup pacjentów (67,68), choć ich wyniki są zachęcające.
W TRU występuje zwiększone stężenie interleukiny 6, co wpływa na zwiększoną aktywność limfocytów B (22). Ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi IL-6 (MRA) w modelu mysim TRU powodowało zmniejszenie aktywności choroby (69,70). Udowodniono już korzystne efekty blokady IL-6 w innych chorobach o podłożu immunologicznym - rzs, młodzieńczym zapaleniu stawów oraz chorobie Leśniowskiego i Crohna (71,72). Prace nad zastosowaniem tego leku - tocilizumabu w TRU u ludzi są w toku (73).
W eksperymentalnych pracach na zwierzętach bada się zastosowanie blokady IL-21, regulatora limfocytów B, wytwarzanego przez limfocyty T, który wpływa dodatnio na różnicowanie i produkcję przeciwciał przez limfocyty B. Wyniki badań eksperymentalnych sugerują potencjalną możliwość zastosowania tej metody w leczeniu TRU u ludzi (74).
Interferon-alfa (IFN-alfa) odgrywa istotną rolę w wielu procesach immunologicznych. Powoduje różnicowanie monocytów w stanie spoczynkowym do komórek prezentujących antygen, wraz z cząsteczką kostymulującą CD40 aktywuje limfocyty B do różnicowania w plazmocyty, aktywuje limfocyty T, a tym samym wydzielanie przez nie interleukiny 10 (23,75,76). U chorych z wirusowym zapaleniem wątroby leczonych interferonem rozwija się zespół toczniopodobny (77), a zwiększone stężenie IFN-alfa obserwuje się u ludzi z TRU (23). Istnieją więc teoretyczne przesłanki do zastosowania blokady IFN-alfa w TRU u ludzi. Prace eksperymentalne na zwierzętach, które mają na celu stworzenie środka blokującego receptor IFN-alfa są w toku (78,79).
W TRU występuje aktywacja układu dopełniacza, stąd próby z długo działającym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym o nazwie eculizumab, które wiążąc się ze składową C5 dopełniacza blokuje kaskadę układu na poziomie kompleksu C5a i C5b-9 (80). Jest to lek zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej w leczeniu nocnej napadowej hemoglobinurii. W związku z aktywacją układu dopełniacza w wielu chorobach zapalnych o podłożu immunologicznym podjęto badania kliniczne nad zastosowaniem tego leku, m.in. w rzs, zapaleniu skórno-mięśniowym, a także TRU (80,81,82).
Do uznanych metod leczenia TRU należy dożylne podawanie gammaglobulin (IVIG). W TRU kompleksy immunologiczne aktywują receptor FcgammaR, który znajduje się na wielu komórkach, m.in. monocytach, limfocytach B, komórkach NK i granulocytach. Wiązanie z aktywną postacią receptora wywołuje wiele reakcji o charakterze prozapalnym. Wydaje się, że głównym mechanizmem działania immunoglobulin jest właśnie blokowanie FcgammaR (83,84), uważa się także że immunoglobuliny wpływają hamująco na regulację limfocytów T, układu dopełniacza, neutralizują przeciwciała antydsDNA (85). Jest to metoda uznana i efektywna w wielu chorobach o podłożu immunologicznym (86), lecz koszty tej terapii są dość znaczne. Jest więc zarezerwowana do powikłanych przypadków TRU, opornych na standardowe leczenie (87).
Należy wspomnieć o zupełnie innych, nowych metodach leczenia TRU. Do jednej z nich należy autologiczny przeszczep komórek macierzystych. Doniesienia na temat tej metody są skąpe i dotyczą bardzo małych grup pacjentów. Wyniki leczenia zależą od ośrodka wykonującego przeszczep. Traynor i wsp. (88) podali wyniki badania, w którym uczestniczyło 15 pacjentów, a większość osiągnęła długotrwałą remisję choroby. Analiza danych pochodzących z europejskich badań nad zastosowaniem tej metody u 53 pacjentów z TRU wykazała gorsze wyniki, bowiem remisję osiągnięto u 66% pacjentów, a u 1/3 z nich później doszło do nawrotu choroby (89). Istotnym problemem w zastosowaniu tej metody jest brak trwałej remisji, ponieważ średnio po kilku miesiącach do roku dochodzi do nawrotu choroby (90). W Polsce podejmowano także próby leczenia tą metodą, lecz podobnie jak w innych ośrodkach długotrwałe wyniki nie są zadowalające i większość chorych powraca do poprzedniego sposobu leczenia.
Adres do korespondencji:
dr n. med. Tomasz Dziewit
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii Śl.UM w Katowicach
ul. Ziołowa 45/47, 40-635 Katowice
tel. 032 359 82 90, fax 032 202 99 33
Piśmiennictwo:
