Summary
Osteoarthritis is a heterogenous disorder that affects a significant number of individuals, especially those older than 60. The disorder may affect any of the diathrodial joints in the body. Some locations (hips, joints of the hand, knees) are more common.
The main goals of therapy include pain control, reduction of functional limitations, and an increase in health-related quality of life. Both pharmacological and non-pharmacological methods are useful in management of patients with osteoarthritis. Pharmacological methods include: non-steroidal anti-inflammatory drugs, other medications that control pain as well as so-called chondroprotective agents. The effectiveness of these agents is still a subject of controversy. Viscosupplementation and intra-articular application of glucocorticoids are also used as therapeutic methods. Non-pharmacological methods (physiotherapy, balneotherapy, patient and family education, supporting equipment, psychotherapy) are also very important tools in the management of patients.
Słowa kluczowe: choroba zwyrodnieniowa stawów, niesteroidowe leki przeciwzapalne, chondroprotekcja, wiskosuplementacja.
Keywords: osteoarthritis, non-steroidal anti-inflammatory drugs, chondroprotection, viscosupplementation.
Prof. dr hab. n. med. Eugeniusz Józef Kucharz
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii Śl.UM w Katowicach
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Eugeniusz Józef Kucharz
Choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoarthritis) jest wieloetiologicznym zespołem uogólnionego uszkodzenia wszystkich struktur stawowych. Ogólna koncepcja powstania choroby sprowadza się do zaburzonej równowagi między zdolnością przenoszenia i amortyzowania obciążeń mechanicznych przy zachowaniu pełnej odtwarzalnej sprawności przez stawy a nasileniem, częstotliwością i rodzajem tych obciążeń. Innymi słowy, do uszkodzenia stawu może dojść, jeżeli obciążenia są zbyt duże lub struktury stawowe zbyt słabe. Ten uproszczony schemat rozwoju choroby zwyrodnieniowej stawów tłumaczy zwiększającą się częstość występowania choroby wraz z wiekiem, ale też wyjaśnia różnice w podatności poszczególnych osób na rozwój choroby (1).
Choroba zwyrodnieniowa dotyczy wszystkich składowych stawu, ale uważa się, że rozpoczyna się od uszkodzenia chrząstek stawowych. Są one zbudowane z wyspecjalizowanej tkanki mającej właściwości sprężyste. Jest to uwarunkowane bardzo złożoną budową substancji pozakomórkowej chrząstki, która dzięki występowaniu długich polimerów - proteoglikanów może wiązać wodę, zmieniając kształt pod wpływem obciążenia. Włókna kolagenowe są natomiast odpowiedzialne za wytrzymałość mechaniczną chrząstki. Można przypuszczać, że tak złożony mechanizm może ulegać zaburzeniom, co warunkuje jego mniejszą sprawność i tym samym podatność na uszkodzenia. Badania genetyczne sugerują pełną predyspozycję do rozwoju choroby zwyrodnieniowej, ale wyłączny mechanizm genetyczny udokumentowano tylko w nielicznych przypadkach. Dotyczy on m.in. genów kodujących łańcuchy polipeptydowe kolagenu typu II (2-5).
Wydaje się jednak, że predyspozycja genetyczna do rozwoju choroby zwyrodnieniowej stawów może mieć odmienny charakter i polegać na występowaniu "małych" zaburzeń w strukturze składników substancji pozakomórkowej, które w połączeniu z innymi czynnikami prowadzą do zmniejszonej odporności mechanicznej. Nie bez znaczenia są, ciągle słabo poznane, czynniki metaboliczne. Cukrzyca, niektóre endokrynopatie i hipotetycznie wiele innych czynników (leki, jony metali i in.) mogą upośledzać strukturę chrząstki w ten sposób, że na przestrzeni lat dochodzi do jej szybkiego uszkodzenia (6).
Drugą strukturą równowagi: "chrząstka-odciążenie" są czynniki mechaniczne. Trudno ocenić, czy duża częstość występowania choroby zwyrodnieniowej stawów u osób starszych jest "naturalnym" zjawiskiem uwidocznionym przez zwiększający się odsetek ludzi starszych, czy też układ kostno-stawowy poddawany jest innym (większym) obciążeniom niż te, do których zdołał się przystosować ewolucyjnie. Na to pytanie nie ma prostej odpowiedzi, bo w rozwoju choroby sumują się liczne czynniki. Nie budzi natomiast wątpliwości rozwój choroby związany z urazami i obciążeniami związanymi ze sportem, interwencjami wewnątrzstawowymi, nadmiernym uprawianiem fitnesu, czasami pracą zawodową lub stanami zapalnymi. Nieprawidłowości układu kostno-stawowego powodujące nadmierne, nierówne obciążenie (np. nierówna długość kończyn) to kolejny czynnik przyspieszający rozwój choroby zwyrodnieniowej stawów. Niedocenianym, a potencjalnie odwracalnym czynnikiem jest otyłość mająca czasami charakter choroby epidemicznej. Istnieją przesłanki, że palenie tytoniu stanowi czynnik wywołujący chorobę zwyrodnieniową, być może na zasadzie toksycznego uszkodzenia chrząstki lub jej niedokrwienia/niedotlenienia.
Choroba zwyrodnieniowa stawów jest jedną z najczęstszych chorób społeczeństw rozwiniętych. Niesie to ze sobą jej znaczenie socjoekonomiczne i stanowi wyzwanie dla medycyny prewencyjnej i klinicznej. Zmiany zwyrodnieniowe stwierdza się u połowy osób po 65. roku życia. Bóle krzyża uwarunkowane chorobą zwyrodnieniową są jedną z najczęstszych przyczyn absencji chorobowej. Zmiany w chrząstce stawów kolanowych wykazano u 63% osób, u których wykonano artroskopię stawów (7).
Ostatnie lata przyniosły nowe dane o patogenezie choroby zwyrodnieniowej stawów, przede wszystkim dały pewien wgląd w procesy poprzedzające uszkodzenie stawu. Uważa się, że w pierwszych etapach choroby dochodzi do aktywacji czynników transkrypcyjnych (np. NF-κB, AP-1, NF-AT, STAT). Prowadzi to do ekspresji genów wielu substancji prozapalnych, z których za szczególnie istotne uważa się metaloproteinazy. Metaloproteinazy to enzymy trawiące substancję pozakomórkową chrząstki. Razem z innymi czynnikami prozapalnymi (np. cytokinami - interleukiną-1, TNF-α, interleukiną-6) oraz indukowaną syntezą tlenku azotu powodują one uszkodzenie struktur stawowych. Tlenek azotu powoduje apoptozę chondrocytów, a produkty rozpadu chrząstki razem z cytokinami wywołują stan zapalny i zmieniają właściwości reologiczne płynu stawowego. Procesom tym towarzyszą mechanizmy hamujące (np. zwiększone wytwarzanie inhibitorów metaloproteinaz TIMP i α2-makroglobuliny), ale równowaga przechyla się w stronę uszkadzania stawów. Uszkodzeniu ulegają kości w okolicy stawów i tkanki miękkie. Zapalenie nie ma jednak charakteru procesu stymulowanego immunologicznie i skutki ogólnoustrojowe są znaczenie mniejsze niż w pierwotnych zapaleniach stawów (6).
Bliższe poznanie patogenezy choroby zwyrodnieniowej stawów stanowi przesłankę do poszukiwań nowych leków, ale jak dotąd nie dysponujemy ani przyczynowym, ani skutecznym leczeniem choroby. Możemy oddziaływać objawowo, eliminować niektóre czynniki "ryzyka" rozwoju zwyrodnienia i usprawniać mechanikę stawów, przede wszystkim przez stosowanie endoprotez (8-11).
Największym problemem chorych jest ból. Leczenie przeciwbólowe stosuje się zwykle najwcześniej, mimo iż stanowi ono postępowanie objawowe (12-15).
Leki stosowane w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów stały się przedmiotem klasyfikacji dokonanych przez różne stowarzyszenia naukowe. Ogłoszono klasyfikacje przedstawione przez World Health Organisation/International League of Associations for Rheumatology (16), Group for the Respect of Ethics and Excellence in Science (17) i Osteoarthritis Research Society (18). Mimo pewnych różnic, wszystkie klasyfikacje uwzględniają sposób i rodzaj działania leku. Na podstawie wymienionych systemów klasyfikacyjnych można wyróżnić: leki o działaniu objawowym (symptom modifying drugs) i leki zmieniające przebieg choroby (structure modifying drugs). Leki o działaniu objawowym oddziałują na główne objawy choroby, tj. ból i ograniczenie czynności narządu ruchu. Dzielą się one na podgrupy w zależności od kinetyki działania, czyli początku ujawnienia działania od podania i czasu trwania działania leczniczego (w tym po zakończeniu podania leku). Wyróżnia się dwie podgrupy leków działających objawowo. Do pierwszej podgrupy należą leki o szybkim początku ujawnienia działania (np. przeciwbólowe). Do drugiej podgrupy należą leki o opóźnionym początku uwidoczniającego się działania. Leki zmieniające przebieg choroby to leki zapobiegające, opóźniające lub odwracające zmiany strukturalne składników stawów, które ulegają uszkodzeniu w chorobie, szczególnie chrząstek stawowych. Mogą one mieć równocześnie działania objawowe, ale mogą być jego pozbawione.
Na podstawie dotychczasowych obserwacji można zaproponować następujący schemat postępowania leczniczego w chorobie zwyrodnieniowej stawów:
W przedstawionym opracowaniu, zgodnie z tytułem, najwięcej uwagi poświęcone zostanie farmakoterapii i innym zachowawczym metodom leczenia.
Ustalenie rozpoznania w większości przypadków nie jest trudne. Nie można jednak zapominać o możliwości współistnienia kilku chorób narządu ruchu jak i tzw. wtórnych postaciach choroby zwyrodnieniowej. Istotna jest ocena stopnia zniszczenia stawów i pełne badanie całego układu ruchu. Długa jest lista czynników wpływających na rozwój choroby, ale niestety u większości chorych albo są one niemodyfikowalne, albo ich wykrycie jest zbyt późne. Z praktycznego punktu widzenia należy zwrócić uwagę na nadwagę lub otyłość. Jej zwalczanie jest trudne, ale możliwe. Podobnie zawsze należy dołożyć starań, aby chory zaprzestał palenia tytoniu. Oczywiście, choruje zawsze cały człowiek i myśląc o jego narządzie ruchu nie można zapominać o leczeniu chorób metabolicznych (wyrównanie cukrzycy, leczenie nadczynności tarczycy itp.), chociaż działania te w odniesieniu do choroby zwyrodnieniowej stawów, co najwyżej jedynie zwolnią jej postęp. Z tym łączy się edukacja chorego i zmodyfikowanie jego trybu życia, a także nauczenie pacjenta korzystania z różnego rodzaju sprzętów. To ważne i niestety często pomijane postępowanie terapeutyczne.
Ćwiczenia fizyczne i zabiegi fizykoterapeutyczne są powszechnie przyjętą metodą leczenia. Ich skuteczność została potwierdzona w niektórych badaniach, chociaż oprócz działania objawowego i poprawy jakości życia wydaje się, że nie mają wpływu na postęp zmian uszkadzających stawy.
Nie opracowano wspólnego programu zalecanego u chorych, co więcej wydaje się, iż ze względu na heterogenność choroby zwyrodnieniowej stawów program ćwiczeń i zabiegów winien być opracowywany indywidualnie dla każdego chorego. Są też sugestie, że zwiększenie siły mięśniowej i zmiany priopriorecepcji uzyskane drogą ćwiczeń fizycznych mogą korzystnie modyfikować przebieg choroby.
Typowy program zabiegów i ćwiczeń powinien uwzględnić następujące aspekty: dobór zabiegów fizykoterapeutycznych, ćwiczenia zwiększające zakres ruchu stawów, ćwiczenia rozciągające struktury wokółstawowe i mięśnie, aerobik i naukę zachowań (np. prawidłowe siadanie, wchodzenie do samochodu) oraz korzystanie ze sprzętów. Przy ustalaniu programu należy uwzględnić następujące aspekty: wiek chorego, zawansowanie choroby i choroby towarzyszące, ogólne zwiększenie aktywności fizycznej chorego, dobór ćwiczeń zgodnie z preferencją chorego (grupowe, indywidualne, domowe), wytworzenie nawyku stałego uprawiania ćwiczeń, zwiększanie siły mięśni. Z zaleceń tych wynika potrzeba indywidualizacji postępowania u każdego chorego. Z zabiegów fizykoterapeutycznych stosuje się najczęściej termoterapię, krioterapię i elektrostymulację. Istnieją przesłanki teoretyczne uzasadniające zastosowanie każdej z tych metod. Nieliczne badania kontrolowane dostarczają sprzecznych wyników. W obecnym stanie wiedzy trudno jednoznacznie ocenić skuteczność zabiegów fizykoterapeutycznych. Nawet jeżeli ich skuteczność nie jest duża, to ich stosowanie sprzyja wyrobieniu nawyku uprawiania ćwiczeń. Zabiegi te w świadomości społecznej silnie łączą się z terapią choroby zwyrodnieniowej stawów. Należy mieć nadzieję, że dobrze kontrolowane badania pozwolą wypracować leczniczy program fizykoterapeutyczny o uznanej skuteczności i zaniechać stosowania nieefektywnych metod.
Skuteczność ćwiczeń fizycznych wydaje się być udokumentowana, chociaż brakuje w tej dziedzinie dużych badań o dobrym stopniu wystandaryzowania. Uzupełnieniem opisanych działań może być terapia zajęciowa i stosowanie środków ochronnych na stawy. Istotne jest też nauczenie chorego "chronienia stawów". Do tego zaliczyć można zmianę zachowań, przykładowo - ośmielenie chorego, aby prosił o pomoc przy wstawaniu, nauczył się odciążać stawy bolące, unikał dłuższego przebywania w niezmienianej pozycji itp.
W leczeniu farmakologicznym stałe miejsce w strategii terapii choroby zwyrodnieniowej stawów zajmują trzy grupy leków: niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwbólowe oraz leki podawane dostawowo.
Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych jest przedmiotem wielu analiz. Leki te należą do najczęściej stosowanych na świecie i część z nich jest dostępna bez recepty. Pierwszym lekiem z omawianej grupy był kwas acetylosalicylowy, który zastąpił źle tolerowany kwas salicylowy. W drugiej połowie XX wieku wprowadzono do leczenia wiele niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Obecnie stosuje się około 30. Należą one do różnych grup chemicznych. Za podstawowy mechanizm działania przeciwzapalnego uważa się hamowanie cyklooksygenazy - złożonego enzymu odpowiedzialnego za syntezę prostaglandyn. Ze względu na różną budowę chemiczną omawiane leki różnią się nie tylko właściwościami farmakodynamicznymi, ale prawdopodobnie wykazują również inne działania, niekiedy uzupełniające wspomniany mechanizm działania przeciwzapalnego. Niektóre z leków oddziałują na transdukcję sygnału z receptorów błonowych, hamują aktywację i chemotaksję granulocytów obojętnochłonnych, zmniejszają wytwarzanie wolnych rodników tlenowych. Szczególną pozycją wśród omawianych leków zajmuje kwas acetylosalicylowy, wykazujący również inne działania niż tylko hamowanie cyklooksygenazy.
Wykrycie dwóch izoenzymów cyklooksygenazy - konstytuwnego (COX-1) i indukowanego przez proces zapalny (COX-2), mimo dużej homologii obu białek, pozwoliło na syntetyzowanie leków będących wybiórczymi inhibitorami COX-2. Leki z tej grupy chemicznie, określane jako koksyby, budzą duże zainteresowanie. Z jednej strony są istotnie mniej toksyczne dla przewodu pokarmowego, a z drugiej strony jeden z koksybów - rofekoksyb został wycofany z użycia ze względu na zwiększenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Problem ten nie został ostatecznie wyjaśniony. Wydaje się, że nie jest on cechą całej grupy leków, a tylko rofekoksybu. Wymaga to jednak dalszych badań. Wspomniane zjawisko stwierdzono w badaniu VIGOR porównującym rofekoksyb z naproksenem. U chorych otrzymujących rofekoksyb pięć razy częściej występował zawał serca. Pewne zwiększenie częstości incydentów sercowo-naczyniowych wykazano również dla valdekoksybu i porekoksybu, nie stwierdzono go natomiast dla celekoksybu (19).
Jedną z prób wytłumaczenia tego zjawiska jest zwiększenie ciśnienia tętniczego, co wynika z zatrzymania wody i sodu po stosowaniu wymienionych leków. Innym mechanizmem może być silne hamowanie syntezy prostaglandyny I2 w śródbłonku i związane z tym zwiększenie tendencji do zakrzepów (19-23).
Leczenie dostawowe dotyczy dwóch grup leków. Pierwszą z nich są glikokortykosteroidy, a drugą preparaty uzupełniające płyn stawowy i zmieniające jego własności tzw. wiskosuplementacja.
Dostawowe podawanie glikokortykosteroidów jest procedurą dość często stosowaną, chociaż budzącą istotne kontrowersje. Uzasadnieniem podawania steroidów jest ich działanie przeciwzapalne, a więc skierowane przeciwko miejscowemu procesowi zapalnemu zachodzącemu w stawach. Dodatkowo, podanie leku poprzedza usunięcie nadmiaru płynu stawowego. Jest to jednak leczenie objawowe połączone z działaniami niepożądanymi. Uważa się, że glikokortykosteroidy działają niekorzystnie na metabolizm chrząstki stawowej (24,25). Dlatego powinno się ograniczać ich podawanie do leczenia stawów z dużym odczynem zapalnym i bólem. Ich podanie działa szybko, ale i krótko. Pojedyncze obserwacje wskazują, że część preparatu ulega wchłonięciu i działa układowo. Istnieje też niebezpieczeństwo wytrącenia się złogów leku w jamie stawowej. Może to powodować zapalenie błony maziowej spowodowane przez kryształy, a nawet dodatkowe uszkodzenie stawu. Częstym działaniem niepożądanym są zaniki skóry, czasami zmiany w aparacie wokółstawowym. Oczywiście, każda penetracja stawu może być drogą zakażenia jamy stawowej. Do przeciwwskazań należą zakażenia, stosowanie antykoagulantów lub inne zaburzenia krzepnięcia, bardzo duże zniekształcenia stawu i bardzo duża otyłość (26).
Przy podejmowaniu decyzji o podaniu glikokortykosteroidu dostawowo należy uwzględnić rozmiar stawu i przypuszczalną objętość jamy stawowej. Od tego zależy droga podania i dawka leku. Waha się ona od 2,5 mg do 40 mg metyloprednizonu lub jego odpowiednika.
Powtarzanie podawania leku, czasami na usilne żądanie chorego, budzi najwięcej wątpliwości. Ogólnie im dłuższy jest okres między podaniami i mniejsza ich liczba, tym lepiej. W stawach przenoszących obciążenie masy ciała minimalny interwał między podaniami to 6-12 tygodni. Dla małych stawów 4-6 tygodni to najkrótszy okres między podaniami. Trzeba też pamiętać, że ulga po podaniu może utrudniać rozpoznanie zapalenia na tle innym niż choroba zwyrodnieniowa stawu.
W ostatnich latach dużo uwagi poświęcono podawaniu preparatów zmodyfikowanego kwasu hialuronowego do jamy stawowej. Kwas hialuronowy jest głównym składnikiem płynu stawowego i przypisuje się mu wiele funkcji. Należy do nich utrzymanie właściwej lepkości płynu, wzmocnienie "poślizgu" powierzchni chrząstki, absorpcja drgań i obciążeń mechanicznych, hamowanie migracji leukocytów, działanie hamujące procesy zapalne i ochronne na chondrocyty.
Zmiany zachodzące u chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów powodują zmniejszenie ilości kwasu hialuronowego w płynie stawowym i utratę niektórych jego własności, np. duża lepkość zmniejsza własności poślizgowe. Stało się to podstawą do wprowadzenia kilku preparatów zmodyfikowanego kwasu hialuronowego podanych dostawowo. Naturalny kwas hialuronowy występujący w stawach ma masę cząsteczkową 350000-500000 Da. Stosowane preparaty (około 10 różnych produktów farmaceutycznych) mają najczęściej nieco większą masę cząsteczkową (do 6000000 Da). Temu zawdzięczają około 10 razy dłuższy okres półtrwania w stawach niż naturalnego kwasu hialuronowego (27,28).
Działanie biologiczne tych preparatów nie zostało do końca poznane. Co ciekawe, niektóre korzystne efekty kliniczne utrzymują się dłużej niż przebywanie leku w jamie stawowej. To sugeruje, iż działają one nie tylko mechanicznie, ale modyfikują metabolizm chrząstki i/lub hamują proces miejscowego zapalenia.
Najwięcej obserwacji zgromadzono w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego. Zmniejszenie bólu i zwiększenie sprawności ruchowej jest znaczne i utrzymuje się do około 12-13 tygodni od podania. Podkreślić należy jednak zróżnicowaną odpowiedź pacjentów na stosowanie wiskosuplementacji. Leczenie to jest dobrze tolerowane. Ból w miejscu podania stwierdza się u 3-8% chorych, ale rzadko jest on powodem zaprzestania leczenia. Oczywiście wstrzyknięcie dostawowe może być drogą wprowadzenia zakażenia do stawu.
Dużo kontrowersji budzi stosowanie preparatów, które zalicza się do działających leków modyfikujących przebieg choroby zwyrodnieniowej stawów. Niektóre preparaty z tej grupy są uważane za uzupełnienie diety lub leki medycyny alternatywnej. Z drugiej strony okresowo pojawiają się publikacje zawierające wyniki badań o różnym stopniu udokumentowania, wskazujące na skuteczność stosowania wspomnianych leków.
Poniżej omówiono siarczan glukozoaminy, diacereinę i piaskledynę. Siarczan glukozoaminy nie jest glikozoaminoglikanem, lecz prekursorem syntezy glikozoaminoglikanów. W warunkach prawidłowych glukozoamina powstaje z glukozy, a produktem pośrednim jest glukozo-6-fosforan. Utworzona glukozoamina ulega dalszym przemianom, prowadzącym do syntezy glikozoaminoglikanów. Obejmują one między innymi acetylację glukozoaminy i wytwarzanie galaktozoaminy. Reszty siarczanowe są wprowadzane do tych związków w końcowych etapach ich syntezy (29). Podanie egzogennej glukozoaminy pozwala na pominięcie wczesnych etapów syntezy tej substancji, co jest o tyle ważne, że są one hamowane przez niesteroidowe leki przeciwzapalne (30).
Siarczan glukozoaminy jest substancją łatwo rozpuszczalną w wodzie i dobrze przyswajaną przez organizm po podaniu doustnym. Jest ona wchłaniana w jelicie cienkim. Wchłanianiu ulega 72% podanej doustnie substancji. Siarczan glukozoaminy wiąże się z białkami i w tej postaci utrzymuje się stosunkowo długo (kilka dni). Glukozoamina jest wychwytywana przez tkanki, w tym przez wątrobę, gdzie zostaje zużytkowana do syntezy glikoprotein oraz glikozoaminoglikanów chrząstek. Około 30% podanej glukozoaminy jest wydalane przez nerki z moczem. Występowanie radioaktywnej glukozoaminy w chrząstkach szczura wykazano już po 10 minutach od jej dożylnego podania (31). Wyniki badań farmakokinetyki glukozoaminy u ludzi były zbliżone do tych, które uzyskano w badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych (32).
Opublikowano wiele prac wskazujących na skuteczność kliniczną siarczanu glikozoaminy, chociaż ich stopień udokumentowania jest różny (32-50). Szacuje się, że w sumie badania kliniczne siarczanu glukozoaminy objęły blisko 7000 chorych (w tym między innymi 1788 osób z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych, 1887 - z chorobą stawów kręgosłupa, 814 - z chorobą stawów biodrowych). Skuteczność wykazano, podając 750-1500 mg leku dziennie. Objawy niepożądane wystąpiły w odsetku zbliżonym do placebo, a w niektórych badaniach nawet w mniejszym. Należały do nich ból w nadbrzuszu, nudności, zaparcia lub wzdęcia. Inne objawy występowały w pojedynczych przypadkach i trudno je wiązać z podawaniem leku. Ogłoszona w 2003 roku metaanaliza Richy'ego i wsp. (48) obejmuje badania z lat 1980-2002 i została przeprowadzona z wielką starannością przez dwóch niezależnych oceniających. Analiza dotyczyła tylko prac omawiających wpływ leku na chorobę zwyrodnieniową stawów kolanowych. Wykazano bardzo korzystny wpływ siarczanu glukozoaminy zarówno na objawy (przede wszystkim ból), jak i postęp choroby, w tym ocenianą radiologicznie szerokość szpary stawowej. Jednocześnie potwierdzono wysokie bezpieczeństwo stosowania leku.
Innym lekiem zasługującym na wzmiankę jest diacereina. Diacereinę można uważać za lek znoszący objawy po pewnym czasie jego stosowania i mający cechy leku zwalniającego proces chorobowy (51).
Diacereina, czyli kwas 4,5-diacetooksy-9,10-antrachinono-2-karboksylowy jest podawaną doustnie pochodną antrachinonu. Mechanizm działania omawianego leku został częściowo poznany. Diacereina i jej aktywny biologicznie metabolit reina są in vitro silnymi inhibitorami syntezy cytokin, głównie interleukiny-1β i metaloproteinaz, które wpływają na degradację chrząstki stawowej (52). Wykazano, że działanie hamujące aktywność interleukiny-1β jest spowodowane zarówno zmniejszeniem wytwarzania tej cytokiny w komórkach błony maziowej i chondrocytach, jak i zmniejszeniem gęstości receptorów dla interleukiny-1 na tych komórkach (53). Diacereina stymuluje wytwarzanie transformującego czynnika wzrostu β, który odgrywa istotną rolę w pobudzaniu procesów naprawczych chrząstki, stymulując syntezę kolagenu typu II i proteoglikanów (54,55). Reina hamuje wydzielanie metaloproteinaz (m.in. 1, 3, 9 i 13) oraz zwiększa wydzielanie naturalnego inhibitora metaloproteinaz - TIMP-1 w hodowli chondrocytów in vitro (52). Tym samym hamuje proces degradacji proteoglikanów wywołany przez interleukinę-1α (56).
Diacereina jest lekiem przyjmowanym doustnie w dawce 50 mg, dwa razy dziennie. Ulega całkowitej przemianie do reiny (przez deacetylację) przed osiągnięciem układu krążenia. Reina w 20% jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki, pozostała część ulega koniugacji w wątrobie do glukuronianu reiny (60%) i siarczanu reiny (20%). Te metabolity są wydalane głównie przez nerki (52).
Na podstawie wielu podwójnie ślepych, randomizowanych, kontrolowanych prób klinicznych stwierdzono porównywalne działanie objawowe diacereiny podawanej w dawce 100 mg na dobę i niesteroidowych leków przeciwzapalnych stosowanych w dawkach dobowych: meloksikamu 15 mg, nimesulidu 200 mg, celekoksybu 200 mg (51). Skutek działania leku pojawia się później w porównaniu do niesteroidowych leków przeciwzapalnych, bo po około 4 tygodniach leczenia. W kilku badaniach obserwowano utrzymujące się złagodzenie dolegliwości bólowych ze strony stawów przez wiele tygodni po przerwaniu leczenia diacereiną, co może sugerować przedłużony efekt działania leku (57).
W podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próbie klinicznej wykazano, że diacereina jest skuteczna w leczeniu objawów choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych. W dawce 100 mg na dobę powoduje ona zmniejszenie bólu i poprawę czynności stawów (58). W innym badaniu klinicznym oceniano postęp choroby zwyrodnieniowej stawów biodrowych na podstawie radiologicznej oceny stopnia zwężenia szpary stawowej. W grupie pacjentów przyjmujących diacereinę w porównaniu z grupą przyjmującą placebo, po 3 latach trwania próby, stwierdzono znacząco mniejsze zwężanie szpary stawowej (59).
Większość efektów niepożądanych stosowania diacereiny to objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak: biegunka, bóle brzucha, nudności i dyspepsja (52). Dolegliwości te są zazwyczaj średnio nasilone i przemijające, pojawiają się stosunkowo rzadko i są opisywane przez pacjentów jako łagodne. Najczęściej z wyżej wymienionych pojawia się biegunka (w niektórych badaniach nawet u 50% pacjentów), która najczęściej ustępuje samoistnie po pierwszych dwóch tygodniach przyjmowania leku (51). Diacereina jest lekiem dobrze tolerowanym, który nie powoduje krwawień z przewodu pokarmowego, zaburzeń hematologicznych, nie działa toksycznie na nerki, ani na wątrobę (52).
Mieszanina niezmydlających się składników olejów z awokado i soi, znana pod nazwa, piaskledyny lub oznaczana skrótem A1S2 jest lekiem stosowanym w chorobie zwyrodnieniowej stawów (60). Preparat uzyskuje się w ściśle określony sposób. Olej z awokado i soi poddaje się destylacji, a następnie zmydlaniu za pomocą wodorotlenku w środowisku alkoholu etylowego. Nieulegająca zmydleniu pozostałość jest ekstrahowana na kolumnie przeciwprądowej za pomocą dwuchlorku etylowego. W mieszaninie uzyskanej z oleju awokado zidentyfikowano osiem lub dziewięć składników. Są to związki jedno- lub wielonienasycone o łańcuchu alifatycznym długości 13 do 17 atomów węgla, zawsze zawierającym nieparzystą liczbę atomów węgla. Uzyskana w podobny sposób niezmydlająca się frakcja oleju sojowego zawiera nasycone węglowodory (około 1%), skwalen (około 4%), tokoferole (około 10%), sterole (40-65%), alkohole terpenowe (1-10%), alkohole alifatyczne (mniej niż 1%) i sterole metylowane (mniej niż 5%) (61,62). Stosowany jako lek preparat (A1S2) zawiera produkty pochodzące z awokado i soi w stosunku 1:2.
Badania in vitro wykazały działanie A1S2 na metabolizm tkanki łącznej. Większość tych badań przeprowadzono w hodowanych in vitro w komórkach łącznotkankowych, przede wszystkim chondrocytach, a także synowiocytach oraz fibroblastach. Lek powoduje zwiększenie syntezy kolagenu i proteoglikanów, a zmniejsza wytwarzanie fibronektyny oraz hamuje wytwarzanie kolagenazy i elastazy. Wykazano również, że A1S2 odwraca hamujący wpływ interleukiny-1 na metabolizm chondrocytów (60).
Maheau i wsp. (64) przeprowadzili prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane i podwójnie ślepe badanie działania A1S2 u chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów kolanowych lub biodrowych. Badaniem objęto 114 chorych z pierwotną chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego i 50 pacjentów z zajęciem biodra. W badaniu porównywano A1S2 z placebo w 6-miesięcznym leczeniu z trwającym 2 miesiące okresem następującym po leczeniu. Do badań włączono chorych z zaawansowaniem zmian radiologicznych od IB do III w skali Kellgrena i Lawrenceía (65) oraz bólem trwającym nieprzerwanie, co najmniej 3 miesiące i wymagającym stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Wykazano istotne zmniejszenie wskaźnika czynnościowego Lequesne'a, zmniejszenie bólu ocenianego skalą wizualną oraz zmniejszenie zapotrzebowania na niesteroidowe leki przeciwzapalne. Wykazano nieco lepsze wyniki u chorych ze zmianami zwyrodnieniowymi biodra niż kolana. Stwierdzono też, iż korzystne efekty podawania A1S2 utrzymywały się również po 2 miesiącach od zaprzestania leczenia. Nie stwierdzono działań niepożądanych u chorych otrzymujących A1S2, bo ich występowanie nie różniło się od grupy otrzymującej placebo. Omówione badanie potwierdziło wcześniejsze prace wskazujące na skuteczność A1S2 w leczeniu choroby zwyrodnieniowej (66,67). Opisane powyżej wyniki są zgodne z wykonaną w tym samym czasie pracą Blotmana i wsp. (68). W pracy tej oceniano skuteczność preparatu A1S2 stosowanego u chorych ze zmianami zwyrodnieniowymi biodra. Za kryterium skuteczności przyjęto liczbę chorych, którzy musieli powrócić do zażywania niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Wykazano, że w grupie otrzymującej A1S2 tylko około 35% chorych musiało zażywać niesteroidowe leki przeciwzapalne po miesiącu od zaprzestania stosowania terapii przeciwbólowej, podczas gdy w grupie placebo odsetek takich chorych wynosił około 65%. Działanie to utrzymywało się w następnym okresie (po 45 dniach od zaprzestania terapii przeciwbólowej w grupie otrzymującej A1S2 do leków musiało powrócić 43% chorych, podczas gdy w grupie placebo około 70% badanych). Opisane prace wskazują, że A1S2 można zaliczyć do leków objawowych o długotrwałym działaniu, które ujawnia się po pewnym czasie.
Ogłoszono też pracę wskazującą, że A1S2 jest nie tylko lekiem działającym objawowo, ale ma własności leku modyfikującego przebieg choroby, czyli tzw. leku strukturalnego. Lequesne i wsp. (69) wykazali, że przy stosowaniu A1S2 przez dwa lata, postęp zmian (oceniany radiologicznie jako szerokość szpary stawu biodrowego) jest wolniejszy niż w grupie kontrolnej. Jeżeli takie działanie zostanie udokumentowane w większych badaniach, będziemy dysponowali lekiem łączącym cechy leku objawowego i strukturalnego.
A1S2 jest produkowany w postaci kapsułek zawierających 300 mg substancji czynnych w proporcjach 1:2 (awokado: soja). Stosuje się go raz dziennie. Lek nie powoduje istotnych objawów niepożądanych. Zaleca się go zażywać w czasie posiłków, gdyż u niektórych chorych występowały nieznaczne dolegliwości żołądkowe. Nie są znane przeciwwskazania ani interakcje z innymi lekami.
Wspomnieć należy, iż preparat A1S2 znalazł zastosowanie w leczeniu niektórych chorób związanych z zaburzonym metabolizmem tkanki łącznej, takich jak twardzina i inne choroby skóry połączone z nadmiernym włóknieniem oraz choroby przyzębia. Jedyne właściwie udokumentowane badania, przeprowadzone zgodnie aktualnymi zaleceniami zostały wykonane u pacjentów ze zwyrodnieniową chorobą stawów.
Dość dużo uwagi poświęcono preparatom imbiru. Imbir zawiera substancje o różnym działaniu. Z działań potencjalnie istotnych dla leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów wymienić należy zdolność do hamowania aktywności niektórych cytokin prozapalnych. Właściwość ta wykazana została tylko in vitro. Nie udowodniono, że stężenia substancji czynnych w stawach są zbliżone do tych, których aktywność farmakologiczną obserwowano in vitro. Badania kliniczne potwierdziły jednak skuteczność wyciągu z imbiru u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego (70).
Podsumowując, choroba zwyrodnieniowa jest nieuleczalna. Nie znaczy to jednak, że nie umiemy pomagać chorym. Stosując skojarzone metody farmakologiczne i niefarmakologiczne można uzyskać złagodzenie bólu i poprawę sprawności, a tym samym zwiększyć jakość życia chorych. Właściwa profilaktyka (również wtórna), a w zaawansowanych stadiach choroby leczenie chirurgiczne stanowią o skuteczności terapii.
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. n. med. Eugeniusz Józef Kucharz
Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii Śl.UM w Katowicach
ul. Ziołowa 45/47, 40-635 Katowice
tel. 032 359 82 90, fax 032 202 99 33
Piśmiennictwo:
