Summary
Atherosclerosis is a generalized disease with myocardial infarction, stroke and transient ischemic attack as its most dangerous manifestations. Anti-platelet drugs play a basic role in the treatment of coronary artery disease (CAD). In particular, anti-platelet therapy is important in patients undergoing percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA). The family doctor who takes care of such patients sometimes has doubts concerning the length of their management and side effects of anti-platelet therapy. This article is a review of current guidelines on the management of such cases and contains some practical clues concerning anti-platelet drugs.
Słowa kluczowe: leki przeciwpłytkowe, choroba wieńcowa, zabieg przezskórnej angioplastyki wieńcowej, praktyka lekarza rodzinnego.
Keywords: anti-platelet drugs, coronary artery disease, percutaneous transluminal coronary angioplasty, family medicine practice.
Lek. Katarzyna Renata Kotwa, dr hab. n. med. Hanna Bachórzewska-Gajewska, dr hab. n. med. Sławomir Dobrzycki
Klinika Kardiologii Inwazyjnej SPSK AM w Białymstoku
Kierownik Kliniki: dr hab. n. med. Sławomir Dobrzycki
W ostatnich latach obserwujemy szybki rozwój kardiologii interwencyjnej. Ta prężnie rozwijająca się dziedzina medycyny stwarza coraz większe szanse nie tylko poprawy jakości, ale i wydłużenia życia pacjentów z chorobą wieńcową. Dostępność zabiegów kardiologii interwencyjnej, a zwłaszcza rozpowszechnienie zabiegów przezskórnej angioplastyki wieńcowej (PCI, percutaneus coronary intervention / PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty) wiąże się z koniecznością stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej (kwas acetylosalicylowy + tienopirydyny). Implantowane do tętnic wieńcowych stenty są dla organizmu ciałami obcymi, wywołują adhezję płytek oraz uruchamiają procesy prozakrzepowe, dlatego konieczne jest stosowanie agresywnej terapii przeciwpłytkowej. Takie leczenie stanowi najskuteczniejszą metodę profilaktyki zakrzepicy po implantacji stentu do tętnicy wieńcowej (1,2,3).
Kwas acetylosalicylowy
Kwas acetylosalicylowy (ASA) pozostaje podstawowym lekiem w pierwotnej i wtórnej prewencji choroby wieńcowej. Blokując cyklooksygenazę (COX) hamuje wytwarzanie tromboksanu A2 (TX2), a tym samym aktywację i agregację płytek. Zahamowanie COX płytek jest szybkie i nieodwracalne (trwa przez całe życie płytek, czyli 7-10 dni). ASA tylko częściowo wchłania się w żołądku, głównie zaś w jelicie cienkim. Po podaniu doustnym działanie rozpoczyna się po 15-30 minutach (4). Według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dawką nasycającą jest 150-300 mg, a dawka w leczeniu przewlekłym to 75-150 mg. W stabilnej chorobie wieńcowej zalecane są dojelitowe preparaty powlekane (w mniejszym stopniu uszkadzają śluzówkę żołądka). Natomiast w ostrych zespołach wieńcowych rekomendowane są preparaty niepowlekane (szybszy początek działania) (5).
Tienopirydyny
Do szeroko stosowanej grupy leków przeciwpłytkowych zalicza się tiklopidyna i jej analog, klopidogrel. Obecnie, głównie ze względu na właściwości farmakodynamiczne i wyniki badań prospektywnych, klopidogrel jest znacznie częściej stosowany. Wywiera on swoje działanie przeciwpłytkowe w zupełnie innym mechanizmie niż ASA. Jest nieaktywnym prolekiem, który wymaga przekształcenia w wątrobie do aktywnego metabolitu przez izoenzym cytochromu P450, następnie ów aktywny metabolit blokuje receptor P2Y12, który stymulowany przez ADP prowadzi do agregacji płytek. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną preparatu (4). Europejskie wytyczne dotyczące PCI (percutaneus coronary intervention) zalecają podawanie klopidogrelu w dawce nasycającej 300 mg na 6 godzin przed zabiegiem i 600 mg 2 godziny przed zabiegiem, dawką podtrzymującą jest 75 mg (6).
Inhibitory receptora glikoprotein IIb/IIIa (GP IIb/IIIa)
Leki te hamują końcowy etap agregacji płytek, uniemożliwiają łączenie aktywowanych płytek z fibrynogenem. Są preparatami przeznaczonymi do stosowania dożylnego podczas przezskórnych rewaskularyzacji. Do grupy tej należą: abciksimab, eptifibatyd, tirofiban. Eptifibatyd i tirofiban hamują funkcję płytek w sposób odwracalny (funkcja płytek wraca do normy po 6 godzinach). Natomiast abciksimab nieodwracalnie blokuje płytki. W związku z tym, iż leki te nie są stosowane w lecznictwie otwartym, nie będą szeroko omawiane w tym artykule.
Nowe leki przeciwpłytkowe
Prasugrel - lek z grupy tienopirydyn, pozwala na uzyskanie szybszego i pełniejszego efektu przeciwpłytkowego w porównaniu z klopidogrelem (7,8). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem w ostrych zespołach wieńcowych oceniano w badaniu TIMI -TRITON-38. Stwierdzono istotną redukcję incydentów sercowo-naczyniowych w grupie prasugrelu. Ponadto, stosowanie tego leku wiązało się z większym ryzykiem wystąpienia poważnych krwawień.
Kangrelor - nietienopirydynowy, odwracalny inhibitor receptora płytkowego P2Y12, charakteryzuje się krótkim czasem półtrwania (3-5 minut), jest stosowany dożylnie, nie wymaga przekształcenia do aktywnej formy. Wykazuje silniejsze działanie przeciwpłytkowe w porównaniu z klopidogrelem (9).
Stosowanie klopidogrelu w określonych sytuacjach klinicznych
Lekiem przeciwpłytkowym u pacjentów z przewlekłą stabilną chorobą wieńcową jest ASA, który według aktualnych wytycznych należy stosować przez czas nieokreślony (10,11). Nie zaleca się podawania ASA z klopidogrelem pacjentom ze stabilną chorobą wieńcową, ponieważ nie wpływa to na zmniejszenie liczby incydentów niedokrwiennych, natomiast wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawień (12). Czas stosowania klopidogrelu po PTCA został określony w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Europejskiego (tabela 1).
| Tabela 1. Czas stosowania klopidogrelu w określonych sytuacjach klinicznych (13) | ||
| Stan kliniczny | Czas stosowania klopidogrelu | Okres refundacji przez NFZ (14) |
| Stabilna choroba wieńcowa | ||
|
klopidogrel 3-4 tygodnie | 6 tygodni |
|
klopidogrel 12 miesięcy | 12 miesięcy |
| Niestabilna choroba wieńcowa | klopidogrel 12 miesięcy | 12 miesięcy |
| Zawał serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) | klopidogrel 12 miesięcy niezależnie od rodzaju stentu | 12 miesięcy |
| Zawał serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) | klopidogrel 4 tygodnie, można dłużej | 1 miesiąc |
Przerwanie doustnego leczenia przeciwpłytkowego przed upływem miesiąca po implantacji stentu metalowego u pacjenta należącego do grupy wysokiego ryzyka powoduje wzrost częstości występowania incydentów niedokrwiennych oraz wzrost umieralności nawet do 50%. Za najsilniejszy czynnik predykcyjny zakrzepicy w stencie uważa się okres krótszy niż 14 dni od implantacji stentu do przerwania leczenia przeciwpłytkowego (15). Natomiast po implantacji stentów powlekanych lekiem antyproliferacyjnym (DES, drug-eluting stent) zaleca się długotrwałe podwójne leczenie przeciwpłytkowe, ponieważ opisywano występowanie późnej zakrzepicy w stencie, niejednokrotnie związanej z zalecanym odstawieniem po 12 miesiącach drugiego leku przeciwpłytkowego (klopidogrelu), przy czym najsilniejszym czynnikiem korelującym z późną zakrzepicą jest również przedwczesne odstawienie doustnego leczenia przeciwpłytkowego (16,17,18). W przeprowadzonej niedawno analizie dotyczącej leczenia klopidogrelem po implantacji DES Eisenstein i wsp. sugerują korzyści (zmniejszenie śmiertelności i częstości zawału serca) z podawania klopidogrelu przez 24 miesiące po wszczepieniu stentu powlekanego lekiem antyproliferacyjnym (19). Do najczęściej stosowanych stentów typu DES należą: stent uwalniający sirolimus - Cypher oraz stent uwalniający paklitaksel - Taxus. Szczególnie niebezpieczne jest odstawienie podwójnej terapii przeciwpłytkowej u pacjentów z cukrzycą po niedawno przebytym OZW, gdyż udowodniono prozakrzepowy efekt przerwania podawania klopidogrelu w tej grupie chorych (20).
Mimo, iż zarówno kwas acetylosalicylowy, jak i klopdogrel działają przeciwpłytkowo, nie należy stosować ich zamiennie. W badaniu CAPRIE oceniano potencjalne korzyści z leczenia klopidogrelem w porównaniu z ASA w zakresie zmniejszenia ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu, zawału serca i zgonu z przyczyn naczyniowych. Stwierdzono umiarkowane, ale istotne statystycznie zmniejszenie względnego ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego w grupie pacjentów przyjmujących klopidogrel. Niemniej jednak klopidogrel nie został uznany za lek skuteczniejszy od ASA ze względu na niewielką różnicę skuteczności przy dużej liczbie badanych i graniczną istotność statystyczną. Sytuacją kliniczną, w której jest uzasadnione stosowanie klopidogrelu zamiast ASA jest wystąpienie uczulenia na kwas acetylosalicylowy. Alergia objawiająca się zaburzeniami ze strony układu oddechowego, wysypką oraz reakcją anafilaktyczną dotyczy około 10% dorosłych (21). Według ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association) w przypadku rozpoznania uczulenia na kwas acetylosalicylowy klopidogrel należy podawać zamiast ASA we wtórnej prewencji choroby wieńcowej pacjentom z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Podawanie klopidogrelu w ramach pierwotnej prewencji choroby wieńcowej zamiast ASA nie przynosi korzyści.
Zabiegi niekardiochirurgiczne w trakcie terapii przeciwpłytkowej
Szczególną sytuacją jest konieczność wykonania operacji niekardiochirurgicznych w trakcie przyjmowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej. Według zaleceń Francuskiego Towarzystwa Anestezjologii i Intensywnej Terapii postępujemy w zależności od ryzyka krwawienia i zakrzepicy (oceniane przez chirurga, anestezjologa i kardiologa) (22):
Minimalna przerwa dla ASA to 7 dni, bezpieczniej 10 dni. Jeśli odstawiono klopidogrel przed zabiegiem, to po wykonanej operacji najszybciej jak to możliwe (po uzyskaniu stabilizacji pacjenta) należy powrócić do leczenia, zaczynając od dawki nasycającej.
Natomiast w przypadku badań diagnostycznych (endoskopia), leczenia stomatologicznego czy okulistycznego (operacja zaćmy) Francuskie Towarzystwo Anestezjologii i Intensywnej Terapii zaleca (23):
W przypadku operacji pomostowania aortalno-wieńcowego ze względu na brak danych przemawiających za korzyściami z leczenia wstępnego klopidogrelem przed CABG oraz zwiększone ryzyko krwawienia związane z zabiegiem zaleca się przerwanie podawania klopidogrelu minimum 5 dni (optymalnie 7 dni) przed CABG. W wielu doniesieniach udowodniono znamienne zwiększenie częstości krwawień i reoperacji z powodu krwawienia u chorych, u których zaprzestano podawania klopidogrelu na mniej niż 5 dni przed CABG w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali klopidogrelu dłużej niż 5 dni przez operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (24,25).
Odrębnym problemem jest zjawisko oporności na leki przeciwpłytkowe, którego mechanizm nie jest dokładnie poznany, prawdopodobnie w przypadku ASA istotną rolę odgrywa polimorfizm genetyczny odmiany płytkowej glikoproteiny IIIa. Natomiast w przypadku tienopirydyn zjawisko to jest związane najprawdopodobniej z polimorfizmem cytochromu P450 lub receptora P2Y12, wzrostem liczby receptorów P2Y12, zwiększonym uwalnianiem ADP, zmniejszoną absorbcją proleku lub szybką eliminacją aktywnego metabolitu. Należy również brać pod uwagę bardziej prozaiczne przyczyny nieskuteczności leczenia przeciwpłytkowego, takie jak samowolne, przedwczesne odstawienie leku przez chorego. Wystąpienie zjawiska oporności na leki przeciwpłytkowe jest niepomyślne dla pacjenta. Udowodniono związek między opornością na kwas acetylosalicylowy lub na kwas acetylosalicylowy i klopidogrel, a zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym (26). Niestety, do tej pory nie opracowano wiarygodnej metody pozwalającej na wykrycie oporności płytek na leczenie, nie ustalono również sposobu postępowania w przypadku oporności na leki przeciwpłytkowe. W piśmiennictwie opublikowano zaledwie kilka przypadków oporności na leki przeciwpłytkowe, w których intuicyjnie stosowano leczenie skojarzone ASA + pochodne kumaryny (27) lub ASA + klopidogrel + pochodne kumaryny (28) lub ASA + tiklopidyna + heparyna drobnocząsteczkowa (29). Prof. Banasiak zaleca podwójne dawki leków - ASA w dawce 150 mg/d + klopidogrel w dawce 150 mg/d (30). Obecnie nie ma leczenia alternatywnego o udowodnionej skuteczności wobec doustnej terapii przeciwpłytkowej po zabiegach inwazyjnych na naczyniach wieńcowych.
Lekarz rodzinny w swojej codziennej praktyce powinien opierać się na obowiązujących standardach postępowania oraz na doniesieniach z literatury. Bardzo pomocne są również zalecenia i opinie ekspertów. W poniższym artykule przytoczę między innymi wybrane odpowiedzi na pytania zadane ekspertowi w dziedzinie kardiologii prof. Banasiakowi oraz wskazówki dotyczące postępowania w wybranych sytuacjach klinicznych w trakcie stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej. Najwięcej problemów stwarzają pacjenci z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych (np. ze sztuczną zastawką serca). Brak zaleceń i nieliczne doniesienia w piśmiennictwie utrudniają lekarzom podjęcie decyzji dotyczących wskazań i czasu trwania terapii przeciwpłytkowej.
Krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjenta świeżo po implantacji stentu do tętnicy wieńcowej (przyjmującego ASA i klopidogrel) - jak postępować?
Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego należy podawać inhibitory pompy protonowej (PPI). Jeżeli wystąpi niewielkie krwawienie można kontynuować leczenie (ASA + klopidogrel) po dołączeniu PPI. W przypadku nasilonego krwawienia należy odstawić leki przeciwpłytkowe. Po opanowaniu krwawienia i stabilizacji stanu chorego można powrócić do leczenia przeciwpłytkowgo. Każdy pacjent z rozpoznaną chorobą wrzodową powinien otrzymywać PPI. W razie nawrotu krwawienia zastępujemy ASA klopidogrelem w leczeniu przewlekłym (30).
Postępowanie z pacjentem po PTCA wymagającym przewlekłego przyjmowania doustnego antykoagulantu (z powodu migotania przedsionków)
Strategia postępowania zależy od ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu po odstawieniu doustnego antykoagulantu (DAK) oraz ryzyka powikłań krwotocznych w wyniku stosowania terapii trójlekowej.
małe ryzyko udaru mózgu i krwawienia
duże ryzyko udaru, małe ryzyko krwawienia
duże ryzyko udaru i krwawienia:
Stosowanie samego DAK u pacjentów z chorobą wieńcową i dużym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym budzi wątpliwości. Nie rozwiewa ich także Rafaele De Catering w swojej pracy poglądowej dotyczącej stosowania terapii skojarzonej (DAK + inne leki przeciwkrzepliwe) (31).
Ocenę ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z migotaniem przedsionków przedstawiono w tabeli 2 i 3.
| Tabela 2. Ocena ryzyka poważnych incydentów zatorowo-zakrzepowych u pacjentów z napadowym/przetrwałym migotaniem przedsionków wg Fustera (32) |
Pacjenci wysokiego ryzyka (>6 poważnych incydentów zatorowo-zakrzepowych/100 pacjentów/rok)
TIA - napad przemijającego niedokrwienia mózgu |
Klopidogrel czy tiklopidyna?
Istnieją dane, które wskazują, że różnice między klopidogrelem a tiklopidyną pod względem ich skuteczności są niewielkie (33,34). Jednak klopidogrel jest lepiej tolerowany i wygodniejszy w stosowaniu. Tiklopidynę można stosować u pacjentów poddawanych planowemu zabiegowi PTCA, trzeba jednak pamiętać, aby przyjmowanie leku rozpocząć na 3 dni przed zabiegiem. Konieczna jest również regularna kontrola morfologii krwi w trakcie przyjmowania preparatów tiklopidyny (powikłania ze strony układu krwiotwórczego). Tiklopidyny nie można stosować w ostrych zespołach wieńcowych z powodu braku rejestracji.
| Tabela 3. Główne czynniki ryzyka wystąpienia powikłań krwotocznych |
|
Adres do korespondencji:
dr hab. n. med. Hanna Bachórzewska-Gajewska
Klinika Kardiologii Inwazyjnej
SPSK AM w Białymstoku
ul. M. C. Skłodowskiwj 24A, 15-274 Białystok
tel. 085 746 84 96
Piśmiennictwo:
