Summary
Proton pump inhibitors (PPIs) are the latest milestone in the therapy of acid-related diseases of the upper part of the digestive tract. PPIs are used in the therapy of gastric and duodenal ulcers, in the management of gastro-duodenal bleeding, gastroesophageal reflux disease, gastropathy secondary to non-steroidal-anti-inflammatory-drugs, Zollinger-Ellisson syndrome and functional dyspepsia. Indications for long-term therapy are common. The consequence of irreversible proton pump blockade is an increase in intragastric pH and moderate hypergastrinemia.
Unlike ECL-cell (enterochromaffin-like cell) hyperplasia and an increased prevalence of fundic gland-like polyps (FGPs) in the stomach whose presence has been confirmed, an increased risk of gastric or colonic carcinoma is not observed.
Because of the lack of a biological defensive barrier which includes gastric acid, there is a risk of increased frequency of gastrointestinal infections including those caused by Clostridium difficile, and community-acquired pneumonia in adults and children. Although the decrease in acidity in the upper part of the gastrointestinal tract does not affect diet absorption, the vitamin B12 level should be controlled during long-term therapy with PPI. In patients older than 50 years an increased risk of hip fractures was observed, which requires further observations. For now, PPIs are considered to be safe and effective drugs for widespread use in adults and children.
Słowa kluczowe: Inhibitory pompy protonowej, długotrwała terapia hiposekrecyjna, hipergastrynemia.
Keywords: proton pump inhibitors, long-term anti-acid therapy, hypergastrinaemia.
Dr hab. n. med. Barbara Skrzydło-Radomańska, prof. nadzw. UM
Katedra i Klinika Gastroenterologii UM w Lublinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n.med. Maria Słomka
Inhibitory pompy protonowej stanowią obecnie pierwszą i najsilniejszą linię obrony w terapii chorób zależnych od kwasu solnego. W praktyce klinicznej na początku lat osiemdziesiątych znalazły one swe miejsce na rynku farmaceutycznym jako pochodne benzoimidazolowe, różniące się strukturą chemiczną - bocznym łańcuchem dołączonym do pierścienia benzoimidazolowego (1,2). Kolejno wprowadzano na rynek: omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol i ostatnio - tenatoprazol, będący pochodną imidazopirydynową.
Choć od stulecia z górą wiadomym było, że kwas solny wydzielany przez komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka pełni zasadniczą rolę sprawczą w patogenezie wrzodu trawiennego żołądka i dwunastnicy oraz jego powikłań, oraz to, że do grupy chorób zależnych od jego działania należą także: zespół Zollingera-Ellisona, choroba refluksowa przełyku, gastropatia po niesteroidowych lekach przeciwzapalnych i dyspepsja "rzekomowrzodowa" (co odkrywano stopniowo), to odkrycie w latach siedemdziesiątych żołądkowej pompy protonowej i poznanie sposobów regulacji jej funkcji przez specyficzne inhibitory stało się prawdziwym krokiem milowym w leczeniu wszystkich stanów patologicznych wywołanych działaniem kwasu solnego.
Pompa protonowa, czyli ATP-aza wodorowo-potasowa jest enzymem błonowym, złożonym z dwóch podjednostek alfa i beta, osadzonych w błonie komórkowej. Pozacytoplazmatyczna domena pompy zawiera większość aminokwasów i występuje w otoczeniu hydrofobowych podwójnych błon lipidowych, dlatego potencjalnie najbardziej pożądany lek hamujący tę pompę powinien być związkiem chemicznym o właściwościach hydrofobowych. Blokowanie ATP-azy wodorowo-potasowej czyni ten enzym nieodwracalnie nieaktywnym i w ten sposób wszystkie formy stymulacji wydzielania jonów wodorowych ulegają zahamowaniu aż do chwili zsyntetyzowania białek nowej pompy protonowej. Ponieważ czas połowiczej aktywności tej pompy wynosi około 18 godzin, aktywność wydzielnicza komórek okładzinowych po jej inaktywacji powraca do normy po 2-5 dniach od zaprzestania stosowania leku (3).
Pamiętać należy, iż IPP są prolekami i do swej aktywacji potrzebują kwasu solnego wydzielanego przez komórki okładzinowe. Dopiero po "protonowaniu" w kwaśnym przedziale kanalika wydzielniczego komórki okładzinowej, cząsteczki leku ulegają dalszym przemianom chemicznym prowadzącym ostatecznie do trwałego połączenia z H+,K+-ATP-azą, która traci swą aktywność (4).
Inhibitory pompy protonowej należą niewątpliwie do najsilniejszych i najdłużej działających leków hamujących wydzielanie kwasu solnego, co prowadzi do wzrostu pH wewnątrzżołądkowego. Wzrost tego pH powyżej 6,0 powoduje zwiększenie wydzielania gastryny przez komórki G. Po dwóch tygodniach stosowania IPP stężenie gastryny w surowicy wzrasta 2-4-krotnie, a przy dalszym leczeniu hiposekrecyjnym stężenie to osiąga 3-4-krotnie wyższy poziom przez 1-2 pierwszych miesięcy z następową stabilizacją lub niewielką tendencją spadkową (4,5).
Kliniczne konsekwencje hipergastrynemii w następstwie stosowania IPP
Zwiększone ryzyko gruczolakoraka żołądka?
Gastryna jest hormonem troficznym w stosunku do błony śluzowej całego przewodu pokarmowego, stymulującym procesy regeneracji i proliferacji. Istnieją pewne przesłanki, które mogłyby sugerować możliwość rozwoju gruczolakoraka żołądka w wyniku długotrwałej terapii inhibitorami pompy protonowej. Wywodzą się one z dwóch obserwacji: po pierwsze u chorych z anemia złośliwą i towarzyszącą wyraźną hipergastrynemią częściej niż u przedstawicieli ogólnej populacji rozwija się gruczolakorak żołądka, a po drugie: przy obniżonej jatrogennie kwasocie soku żołądkowego istnieje możliwość wzmożonego rozmnażania bakterii w górnym odcinku przewodu pokarmowego, co może powodować zwiększone powstawanie N-nitrozoamin o znanym działaniu karcinogennym. Badania przeprowadzone w Danii w grupie 114 pacjentów z achlorhydrią wykazały 4-6 razy częstsze występowanie raka niż można by oczekiwać zgodnie z danymi z Danish Cancer Registry. Natomiast doniesienia z Mayo Clinic dotyczące obserwacji 152 pacjentów z anemią złośliwą przeczą, jakoby chorzy ci mieli zwiększone ryzyko rozwoju raka żołądka (5).
Również w innych stanach patologicznych z towarzyszącą hipergastrynemią, takich jak zespół Zollingera-Ellisona, pomimo długotrwałego znacznie podwyższonego stężenia gastryny nie obserwuje się zwiększonego ryzyka wystąpienia raka żołądka, podobnie jak po zabiegu wagotomii.
Natomiast antrektomia, w wyniku której poziom gastryny jest niski, może prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju raka żołądka.
Jak widać, związek między wystąpieniem raka żołądka i hipergastrynemią nie jest jednoznaczny. Jak dotąd nie stwierdzono, aby długotrwałe stosowanie preparatów z grupy IPP powodowało zwiększone ryzyko rozwoju tego nowotworu (5,6,7). Eradykacja Helicobacter pylori u pacjentów ze wskazaniami do przewlekłego leczenia hiposekrecyjnego może być zdaniem niektórych autorów dodatkowym czynnikiem profilaktycznym (7).
Pojedyncze doniesienia o zwiększonej częstości gruczolakoraka przełyku, wpustu czy żołądka przy stosowaniu IPP interpretowane są jako skutek schorzeń, które warunkowały konieczność takiego leczenia, a nie jako wynik działania ubocznego tej terapii. Wyniki tych badań wskazują, jak ważne w badaniach kliniczno-kontrolnych jest uwzględnienie w analizie danych potencjalnych czynników zakłócających (8,9).
Zwiększone ryzyko gruczolakoraka jelita grubego?
Można także postawić pytanie, czy hipergastrynemia towarzysząca długotrwałej terapii z zastosowaniem IPP zwiększa ryzyko wystąpienia raka jelita grubego. Wykazano przecież, że hormon ten przyspiesza mitozy komórkowe, zwiększa syntezę DNA i RNA komórkowego, a także białka strukturalnego komórek nabłonkowych (10).
Wykazano, że hipergastrynemia jest często obserwowana u chorych z rakiem jelita grubego. Sugeruje się, że również peptydy prekursorowe gastryny odgrywają autokrynną lub parakrynną rolę w pobudzaniu proliferacji licznych tkanek, w tym komórek nowotworowych jelita grubego. Receptory gastrynowe są obecne w normalnym nabłonku oraz w komórkach nowotworowych raka jelita grubego (11,12,13). Dowiedziono, że fizjologiczne dawki gastryny 17 pobudzają wzrost komórek niektórych linii raka jelita grubego in vitro, zaś przeciwciała i antagoniści receptorów gastrynowych hamują ich proliferację (14).
Badania kliniczne u ludzi nad tym zagadnieniem przynoszą wciąż sprzeczne informacje. Obserwowano znamiennie wyższy poziom gastryny u pacjentów z rakiem okrężnicy zwłaszcza zlokalizowanym w jej dystalnej części, gdzie proliferacja jest bardzo nasilona, a wysokie stężenie gastryny nie tylko korelowało ze stopniem zaawansowania nowotworu według klasyfikacji Dukesa, ale ulegało normalizacji po doszczętnej resekcji guza nowotworowego. Natomiast pacjenci z hipergastrynemią towarzyszącą anemii złośliwej, następstwom wagotomii pniowej, przewlekłemu zanikowemu zapaleniu żołądka czy zespołowi Zollingera-Ellisona nie wykazywali zwiększonego ryzyka rozwoju raka jelita grubego w porównaniu z normalną populacją. Czy więc hipergastrynemia nie może być raczej skutkiem, niż przyczyną raka jelita grubego (10,15)?
Wobec tych sprzecznych obserwacji dotyczących związku między podwyższonym poziomem gastryny a kancerogenezą jelitową oraz braku informacji o skutkach przedłużonej terapii inhibitorami pompy protonowej na wzrost zagrożenia rakiem jelita grubego, należy przyjąć, że w świetle obecnych danych leki te nie powodują zwiększonego ryzyka rozwoju raka okrężnicy (5,9-11,16). Niewątpliwie konieczne są dalsze badania i obserwacje kliniczne.
Ryzyko występowania rakowiaka żołądka u ludzi?
Wyniki badań eksperymentalnych na zwierzętach, zwłaszcza na szczurach poddanych przedłużonemu działaniu leków z grupy IPP, wykazywały zwiększoną częstość występowania rakowiaków żołądka w wyniku stymulacji gastryną komórek ECL (enterochromaffin-like cells). Obawy te nie potwierdziły się w toku obserwacji klinicznej, nawet wieloletniej u pacjentów leczonych tymi lekami. Liczne badania kliniczne u ludzi prowadzone w okresie od 6 miesięcy do 5, a nawet 8 lat wykazały (w grupach pacjentów liczących od 90 do 448 osób) tylko cechy hiperplazji komórek ECL, bez innych zmian o charakterze nowotworowym. Część obserwacji wykazała jedynie, że cechy hiperplazji komórek ECL były bardziej wyrażone u pacjentów ze współistniejącą infekcją Helicobacter pylori (3,7,17).
Pozostaje to także w zgodzie z wynikami obserwacji dotyczących zaniku gruczołowego błony śluzowej żołądka, który rozwija się u około 5% pacjentów zainfekowanych Hp zaś bez tej infekcji stosowanie IPP pozostaje bez wpływu na rozwój zapalenia zanikowego żołądka (5,7,9).
Inne zmiany morfologiczne błony śluzowej żołądka i dwunastnicy
Polipy dna żołądka (Fundic Gland Polyps - FGPs)
Polipy dna żołądka są najczęściej spotykaną zmianą polipowatą w obrębie żołądka. Jako tzw. polipy sporadyczne występują u okoł 1,9% ogólnej populacji, zaś u pacjentów z rodzinną polipowatością gruczołową (FAP, Familial Adenomatous Polyposis) częstość ich występowania sięga 84%. Obecnie uważa się, że FGPs towarzyszące FAP nie mają związku etiologicznego ze stosowaniem IPP, a cechy dysplazji ciężkiego stopnia i pojedynczy przypadek gruczolakoraka opisane zostały jako kazuistyka właśnie w przebiegu tego zespołu genetycznego (18).
Długotrwałe stosowanie IPP powoduje około 4-krotne zwiększenie częstości występowania polipów typu dna żołądka. Ryzyko to jest wprost proporcjonalne do czasu trwania leczenia, nieistotne jeśli czas stosowania IPP jest krótszy niż 1 rok. Z etiologicznego punktu widzenia uważa się, że polipy te są wynikiem hiperplazji komórek okładzinowych w wyniku supresji wydzielania kwasu solnego (18). Interesujący jest fakt, że FGPs towarzyszące terapii hiposekrecyjnej występują prawie wyłącznie u osób bez infekcji Helicobacter pylori (18,19). Obecnie, w świetle opublikowanych danych uważa się, że nie istnieje zwiększone ryzyko dysplazji w obrębie tych sporadycznych zmian i nadzór endoskopowy nie jest tu konieczny (18).
Zmiany guzkowe z komórek G błony śluzowej dwunastnicy
W ostatnich dwóch latach pojawiły się doniesienia o morfologicznych zmianach w obrębie błony śluzowej dwunastnicy pod postacią guzków z komórek G, których występowanie wiąże się z długotrwałym leczeniem za pomocą IPP u pacjentów ze współistniejącą infekcją Hp. Wymaga to dalszych obserwacji (20).
Inne konsekwencje przewlekłego wzrostu pH w świetle żołądka - kolonizacja bakteryjna
Poza opisanymi powyżej konsekwencjami wzrostu pH w postaci hipergastrynemii, należy również uwzględnić następstwa spowodowane utratą ochronnej bariery biologicznej przed patogenami wnikającymi do organizmu drogą doustną.
Kwaśne środowisko żołądka jest uważane za istotną barierę przeciwko kolonizacji żołądka i jelita cienkiego przez bakterie wnikające do organizmu tą drogą.
Istotny wzrost stężenia bakterii stwierdzono w soku żołądkowym osób leczonych lekami hiposekrecyjnymi, głównie z grupy IPP, lecz wzmożona kolonizacja bakteryjna ustępuje po przerwaniu terapii antysekrecyjnej. Nasilony wzrost zasiedlenia bakteryjnego w dwunastnicy stwierdzano u 56% pacjentów w kontrolowanej próbie z użyciem placebo w porównaniu z pacjentami przyjmującymi 20-40 mg omeprazolu dziennie przez 4 do 8 tygodni. Liczba bakterii była zbliżona u pacjentów przyjmujących obie dawki omeprazolu, natomiast nie stwierdzono kolonizacji bakteryjnej wśród osób przyjmujących placebo. Kolonizacja bakteryjna wydaje się zależeć od stopnia redukcji wydzielania kwasu (21,22).
W soku żołądkowym pacjentów z jatrogenną hipochlorhydrią wywołaną stosowaniem inhibitorów pompy protonowej stwierdzono bakterie tlenowe i beztlenowe. Najczęściej były to szczepy bytujące w jamie ustno-gardłowej, takie jak Stomatococcus, Streptococcus i Neisseria (22,23).
Jako kolejny problem rozważane jest prawdopodobieństwo zwiększonego ryzyka infekcji jelitowych w warunkach hipochlorhydrii polekowej w odniesieniu do takich szczepów jak Salmonella, Campylobacter, Shigella czy Vibrio cholerae. Dotychczas przeprowadzone wcześniejsze obserwacje wskazywały na raczej okazjonalny lub przejściowy charakter tych infekcji lub nawet na brak związku z prowadzonym trwającym rok leczeniem inhibitorem pompy protonowej (5,24). Jednak nowsze doniesienia wskazują na istniejący związek między terapią hiposekrecyjną głównie przy użyciu IPP, w mniejszym zaś stopniu leków blokujących receptor histaminowy H2, a częstością zachorowań na infekcje jelitowe spowodowane przez takie patogeny jak Salmonella czy Campylobacter, a także zewnątrzszpitalne zakażenia Clostridium difficile (25-27). Wobec niejednoznacznych i obecnie sprzecznych wyników obserwacji zagadnienie to wymaga dalszych badań, podobnie jak inne odległe następstwa stosowania leków z grupy IPP (28).
W ostatnim czasie postuluje się istnienie związku między stosowaniem inhibitorów pompy protonowej a podwyższonym ryzykiem zewnątrzszpitalnego zapalenia płuc (community-aquired pneumonia, CAP).
Wyniki dużego kohortowego badania obejmującego 364 683 osób opublikowanego w 2004 roku w JAMA potwierdzają związek terapii IPP ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na CAP, podkreślając że dotyczy on zwłaszcza osób po 60. roku życia, z obniżoną odpornością oraz współistniejącymi przewlekłymi chorobami, takimi jak astma albo przewlekła obturacyjna choroba płuc (29).
Wyniki te potwierdza też opublikowane badanie populacyjne autorów duńskich, podkreślając że ryzyko to jest szczególnie wyrażone w początkowym okresie leczenia i obniża się wraz z czasem upływającym od rozpoczęcia farmakoterapii oraz że jest ono niezależne od dawki leku (30).
Autorzy włoscy opublikowali wyniki wieloośrodkowego prospektywnego badania skutków stosowania leków hamujących sekrecję żołądkową zarówno antagonistów receptora H2, jak też z grupy IPP, stwierdzając związek tej terapii trwającej 2 miesiące ze zwiększonym ryzykiem zewnątrzszpitalnego zapalenia płuc oraz infekcji jelitowych u dzieci w okresie dalszej czteromiesięcznej obserwacji. Pacjenci nie mieli żadnych niedoborów immunologicznych ani współistniejących schorzeń.
Wśród możliwych prób wyjaśnienia tego zjawiska należy brać pod uwagę ilościową i jakościową modyfikację składu flory żołądkowo-jelitowej oraz bezpośredni wpływ leków hiposekrecyjnych na funkcję leukocytów (31).
Czy przewlekłe hamowanie wydzielania kwasu solnego może mieć wpływ na zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego?
Aktywność enzymów trawiących węglowodany, białka i tłuszcze, jak również uwalnianie pierwiastków nieorganicznych ze związków organicznych dostarczanych z codzienną dietą przebiega korzystniej w kwaśnym środowisku górnego odcinka przewodu pokarmowego. Mimo to liczne badania nie potwierdziły upośledzenia trawienia i wchłaniania składników codziennej diety, w tym również pierwiastków śladowych, takich jak żelazo, wapń, fosfor, magnez czy cynk podczas długotrwałej supresji wydzielania kwasu solnego w żołądku (5,32).
Na uwagę zasługują jednak doniesienia autorów duńskich badających wpływ stosowania IPP na wchłanianie pozahemoglobinowego żelaza u pacjentów z wrodzoną hemochromatozą. Stwierdzili oni po ponad 3 latach stosowania IPP u tych chorych zmniejszenie wchłaniania żelaza zarówno z posiłków testowych, jak i ze zwykłej diety (33).
Istnieją także obserwacje świadczące o zaburzeniach wchłaniania witaminy B12, która dostarczana jest do organizmu z pożywieniem w postaci związanej z białkiem, z którego uwalniana jest w kwaśnym środowisku soku żołądkowego. Liczne krótko- i długoterminowe próby kliniczne na zdrowych ochotnikach oraz u pacjentów cierpiących na choroby zależne od wydzielania kwasu, w tym u chorych z zespołem Zollingera-Ellisona, były źródłem informacji z których wynika, że supresja wydzielania kwasu solnego może prowadzić do obniżenia wchłaniania związanej z białkiem witaminy B12 zwłaszcza po długiej terapii. Sytuacja taka wymaga monitorowania i ewentualnej suplementacji cyanokobalaminy u tych pacjentów (5,34-36). Pomimo wcześniejszego stwierdzenia o braku zaburzeń wchłaniania podstawowych składników diety oraz zawartych w niej pierwiastków śladowych, pojawiły się doniesienia o zwiększonej częstości złamań biodra u pacjentów po 50. roku życia stosujących leki z grupy inhibitorów pompy protonowej przez ponad rok. Zjawisko to próbuje wyjaśnić się zmniejszeniem wchłaniania wapnia oraz hamowaniem pompy protonowej osteoklastów podczas takiego leczenia (37,38).
Z przeglądu przedstawionych informacji wynika, że stosowanie IPP w przewlekłej terapii jest bezpieczne, nawet w dawkach ponadstandardowych (5,7). Dotyczy to pacjentów dorosłych oraz pediatrycznych, lecz stosowanie tej skutecznej grupy leków powinno być podyktowane właściwymi wskazaniami oraz nie może być pozbawione wnikliwej obserwacji klinicznej pacjentów, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (39,40).
Adres do korespondencji:
Dr hab. Barbara Skrzydło-Radomańska, prof. UM
Katedra i Klinika Gastroenterologii UM w Lublinie
ul.Jaczewskiego 8, 20-954 Lublin
tel./fax 081 72 44 535
e-mail : gastrol@mp.pl
Piśmiennictwo:
