Summary
Epidemiologic studies have shown that allergic rhinitis (AR) and bronchial asthma often coexist. The prevalence of AR, according to the latest data from Poland, varies from 14% in the countryside to 22% in cities. Asthma has been diagnosed in 2% to 9% of studied subjects. What is more striking, until ARIA guidelines were published and widely discussed, asthma cases were under-diagnosed in almost 68% of patients. AR is an accepted risk factor for asthma development. Many patients with AR have increased bronchial hyper-reactivity and in subjects with asthma concomitant allergic rhinitis increases the number of hospitalizations, GP visits and the cost of asthma drugs. Asthma and AR share common triggering factors including allergens and occupational agents. IgE-mediated allergic inflammation with similar cytokines, mediators and inflammatory cells is typical for both conditions. Segmental bronchial provocation leads to the development of allergic inflammation in the upper airways and in turn a nasal allergen challenge induces the influx of eosinophils into bronchial mucosa. Appropriate treatment of rhinitis reduces co-morbid asthma symptoms, decreases the number of exacerbations and improves pulmonary function. Taking all these facts into consideration a concept of "one airway one disease" has been announced. ARIA guidelines recommend that allergy should be regarded as a systemic disease with bidirectional relationships between nasal and bronchial inflammation. All AR patients should be questioned and if necessary further diagnosed with regard to asthma. Proper treatment improves patients' quality of life and reduces the costs of health care.
Słowa kluczowe: astma oskrzelowa, alergiczny nieżyt błony śluzowej nosa, ARIA.
Keywords: bronchial asthma, allergic rhinitis, ARIA (allergic rhinitis and its impact on asthma).
Prof. dr hab. n. med. Piotr Kuna, dr n. med. Maciej Kupczyk
Klinika Chorób Wewnętrznych, Astmy i Alergii
Uniwersytecki Szpital Kliniczny nr 1 im. N. Barlickiego UM w Łodzi
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Piotr Kuna
Więcej niż kilkanaście lat temu szczególną uwagę naukowców i lekarzy praktyków zwróciło powiązanie dwóch chorób o podłożu atopowym: alergicznego nieżytu błony śluzowej nosa (ANN) i astmy oskrzelowej. Oprócz wspólnych czynników wywołujących obie choroby podkreślano zbieżności w epidemiologii obu schorzeń oraz podobieństwa w patomechanizmach ich rozwoju. Efektem dyskusji było opracowanie po raz pierwszy w 1999 roku zaleceń ARIA - allergic rhinitis and its impact on asthma. Standardy te powstały z założeniem upowszechniania wiedzy o alergicznym nieżycie nosa, jego epidemiologii, czynnikach ryzyka i wzajemnych powiązaniach patofizjologicznych pomiędzy górnymi i dolnymi drogami oddechowymi. Ich celem było także ustalenie międzynarodowych, opartych na dowodach naukowych standardów dotyczących diagnostyki, profilaktyki i terapii. W kolejnych latach zalecenia ARIA były uaktualniane ze względu na nowe dowody naukowe dotyczące omawianych zagadnień (1). Podstawowym przesłaniem ARIA było rozpowszechnienie koncepcji: "jedna droga oddechowa - jedna choroba", a co za tym idzie zwrócenie uwagi lekarzy na całym świecie na częste niedodiagnozowanie współwystępowania astmy oskrzelowej u pacjentów z ANN, błędy w postępowaniu diagnostycznym i terapeutycznym.
Epidemiologia
Nieżyt błony śluzowej nosa wywołany IgE-zależną reakcją po narażeniu na alergen osoby uczulonej należy do najpowszechniejszych we współczesnym świecie chorób alergicznych. Częstość występowania tej jednostki chorobowej wynosi według różnych badań od 10% do 30% populacji dorosłych w Stanach Zjednoczonych i od 17% do 29% populacji Europy (1). Według danych WHO z 2006 ANN jest najczęstszą spośród chorób alergicznych - cierpi na nią około 400 mln ludzi (2). Dane WHO dotyczące astmy oskrzelowej mówią o 300 milionach chorych, a prognozy zapowiadają, że do roku 2025 liczba ta wzrośnie o kolejne 100 mln. Najnowsze wyniki badań epidemiologicznych nad występowaniem alergii i astmy w Polsce określiły częstość rozpoznania ANN na poziomie 14% na wsi i 22% wśród ludności miast (3). Odsetki te różniły się w zależności od przedziału wiekowego, a w miastach były najwyższe dla dzieci i młodzieży (rycina 1). Częstość występowania rozpoznanej astmy oskrzelowej wynosiła od 2% do 9% w zależności od wieku i miejsca zamieszkania.
 |
| Rycina 1. Częstość występowania alergicznego nieżytu nosa w Polsce na wsi i w mieście według grup wiekowych (na podstawie 2) |
Kolejne badania epidemiologiczne potwierdzają współwystępowanie astmy oskrzelowej i alergicznego nieżytu nosa. Częstość występowania astmy w grupie osób bez nieżytu nosa wynosi około 2%, podczas gdy w grupie z rozpoznanym ANN od 10% do 40% (1). Ponadto zauważono korelację ze stopniem ciężkości choroby. U pacjentów z przewlekłym umiarkowanym lub ciężkim nieżytem nosa astma oskrzelowa występuje częściej niż w grupie pacjentów z łagodniejszą postacią choroby. Pacjenci z astmą i współistniejącym ANN częściej wymagają hospitalizacji, wizyt pogotowia ratunkowego i porad lekarskich z powodu astmy w porównaniu z grupą astmatyków bez ANN. Wiąże się to z wyższymi kosztami bezpośrednimi (koszty leków i porad medycznych) oraz pośrednimi (absencja chorobowa, zmniejszona produktywność).
Co najważniejsze alergiczny nieżyt błony śluzowej nosa jest istotnym czynnikiem rozwoju astmy oskrzelowej. Astma rozwija się częściej w grupie osób chorujących na ANN w porównaniu z grupą osób zdrowych. W jednym z pierwszych badań dotyczących tego zagadnienia Settipane i wsp. (4) obserwowali przez 23 lata grupę uczniów szkoły średniej. Astma oskrzelowa rozwinęła się aż u 10,5% osób, które wyjściowo miały rozpoznany ANN, w porównaniu z 3,6% uczniów bez ANN. Linna i wsp. (5), obserwując grupę 154 dzieci w wieku od 3 do 17 lat chorujących na ANN, stwierdziła że astma oskrzelowa w ciągu kilku lat rozwinęła się u średnio 19% badanych, w tym zdecydowanie częściej u dzieci z rozpoznanym całorocznym ANN (34%), niż sezonowym ANN (13%). Uśredniając dane z wielu badań, szacuje się, że ANN zwiększa ryzyko rozwoju astmy oskrzelowej około trzykrotnie, a w grupie pacjentów z wysokimi stężeniami IgE około pięciokrotnie.
Niezwykle niepokojącym zjawiskiem jest niedodiagnozowanie chorób alergicznych. Według badania epidemiologicznego przeprowadzonego na przełomie wieków i opublikowanego w 2002 roku tylko 50% badanych dzieci i dorosłych z epidemiologicznym rozpoznaniem sezonowego alergicznego nieżytu nosa miało wcześniej rozpoznawaną tę chorobę. W przypadku astmy oskrzelowej odsetek ten wyniósł tylko 29% w grupie dzieci i 52% u dorosłych (6). Pomimo licznych publikacji popularnych i naukowych, rozpowszechnienia programu ARIA wyniki najnowszych badań są wręcz przerażające. Szacują one niedodiagnozowanie astmy na około 68%. Z 246 osób, u których postawiono po badaniu ambulatoryjnym rozpoznanie astmy, aż 168 nie wiedziało, że choruje na tę jednostkę chorobową (3).
Alergiczny nieżyt nosa jest chorobą, która w istotny sposób upośledza jakość życia pacjenta. Objawy, takie jak wodnisty wyciek, świąd nosa, oczu, kichanie, łzawienie czy blokada nosa, utrudniają lub uniemożliwiają wiele z codziennych czynności. U chorych spada wydajność pracy, zdolność do nauki i wypoczynku. Upośledzony może być sen i odpoczynek. Osoby z objawami wywoływanymi przez aeroalergeny nie mogą często uprawiać sportów na wolnym powietrzu. Nie bez znaczenia są też objawy uboczne wywoływane przez leki, w tym najistotniejsze - senność oraz upośledzenie czasu reakcji - po niektórych lekach przeciwhistaminowych. Do podstawowych objawów astmy oskrzelowej należą duszność, brak tchu, kaszel, nadreaktywność dróg oddechowych na bodźce specyficzne (alergeny) i niespecyficzne (dym papierosowy, zimne powietrze). Najbardziej charakterystyczną cechą astmy jest napadowy charakter dolegliwości, które często występują w nocy lub nad ranem, a rzadko w czasie wizyty w gabinecie lekarskim. Dlatego tak ważne jest prawidłowe zebranie wywiadu, wypytanie pacjenta o epizody "gry w piersiach", tolerancję wysiłku i obecność innych chorób alergicznych. Duszność należy różnicować z innymi chorobami układu oddechowego lub krążenia. Alergiczny nieżyt nosa i astma oskrzelowa stanowią istotne obciążenie budżetu zarówno domowego, jak i państwa przeznaczonego na służbę zdrowia. Istotne są tu koszty bezpośrednie leków i opieki medycznej oraz koszty pośrednie wynikające z absencji chorobowej i spadku wydajności pracy.
Wspólne mechanizmy patofizjologiczne
Zarówno alergiczny nieżyt błony śluzowej nosa, jak i astma atopowa często mają u jednego pacjenta taką samą etiologię. Wynika to z uczulenia na alergeny pyłków traw, drzew, chwastów, roztocza kurzu domowego, pleśni i sierści zwierząt. Podobne znaczenie mogą mieć czynniki alergizujące pochodzenia zawodowego. U wielu pacjentów z ANN obserwujemy zwiększoną nadreaktywność oskrzeli, szczególnie w czasie i tuż po okresie pylenia lub zarodnikowania danego alergenu sezonowego. Z kolei pacjenci z całorocznym ANN, wynikającym z alergii na roztocza kurzu domowego, mają bardziej nasiloną nadreaktywnośc oskrzeli w porównaniu z pacjentami z sezonowym ANN.
U podłoża dolegliwości zarówno z górnych, jak i dolnych dróg oddechowych leży alergiczny, IgE-zależny, przewlekły proces zapalny. Przeciwciała IgE produkowane przez limfocyty B, wiążą się ze swoimi receptorami na powierzchni komórek układu immunologicznego, szczególnie bazofilów i komórek tucznych. Kontakt chorego z alergenem prowadzi do uwolnienia mediatorów zapalenia alergicznego: histaminy, leukotrienów, prostaglandyn oraz całego szeregu cytokin i czynników chemotaktycznych. Dochodzi do rozwoju ostrej fazy zapalenia alergicznego, której objawami ze strony górnych dróg oddechowych są: świąd nosa, wodnisty katar, łzawienie i zaczerwienienie oczu, a ze strony dolnych dróg oddechowych, między innymi skurcz oskrzeli. Napływ eozynofilów, limfocytów T i innych komórek układu immunologicznego zapoczątkowuje fazę przewlekłą zapalenia. Opisane zjawiska mają miejsce w astmie zewnątrzpochodnej (atopowej) i ANN. W nieatopowej (wewnątrzpochodnej) postaci choroby nie stwierdza się udziału alergenów i swoistych IgE w jej patogenezie, choć obserwowane są również procesy przewlekłego zapalenia z udziałem takich samych komórek i mediatorów jak w astmie atopowej. Z doświadczenia klinicznego wynika, że astma wewnątrzpochodna rozwija się najczęściej wtórnie do astmy atopowej, a procesy zapalne napędzają się same na zasadzie błędnego koła, bez kolejnej stymulacji alergenowej. Brak skutecznej interwencji terapeutycznej na wczesnym etapie rozwoju zapalenia prowadzi do nieodwracalnej przebudowy ścian układu oddechowego zwanej remodelingiem.
W opracowaniu ARIA szczególnie podkreślona została rola leukotrienów cysteinylowych (CysLT), jako wspólnych mediatorów zapalenia zarówno górnych, jak i dolnych dróg oddechowych. Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4 oraz LTE4) są pochodnymi kwasu arachidonowego, syntetyzowanymi w cyklu przemian katalizowanych przez 5-lipooksygenazę. Produkowane szczególnie przez eozynofile, bazofile, komórki tuczne i makrofagi indukują skurcz mięsni gładkich prowadzący do zwężenia oskrzeli, naczyń krwionośnych, zwiększone wydzielanie śluzu, wzrost przepuszczalności naczyń, chemotaksję i chemokinezę oraz promują wzrost komórek szpiku i nabłonka (7). Receptory dla leukotrienów cysteinylowych są obecne w błonie śluzowej nosa i oskrzeli. Stężenie CysLT jest wyższe u pacjentów z ANN i astmą w porównaniu ze zdrową kontrolą, wzrasta po prowokacji alergenowej i w okresie naturalnej ekspozycji na alergen, a podanie leukotrienów w modelach doświadczalnych powoduje wystąpienie objawów obu omawianych chorób. Ekspresja receptora dla leukotrienów CysLT1 jest wyższa w drogach oddechowych pacjentów z nadwrażliwością na ASA (8,9), a z tym związany jest wzrost reaktywności dróg oddechowych po podaniu leukotrienu E4 (10). Leukotrieny pełnią kluczową rolę w dojrzewaniu i migracji komórek immunokompetentnych.
Tlenek azotu (NO) jest uznanym markerem zapalenia dolnych dróg oddechowych, a pomiar jego stężenia w powietrzu wydechowym jest jednym z dostępnych badań diagnostycznych w monitorowaniu i terapii astmy oskrzelowej. Wysokie poziomy NO obserwuje się również w górnych drogach oddechowych, szczególnie w zatokach obocznych nosa. Zakłada się, że NO może mieć znaczenie ochronne, gdyż ma właściwości bakterio- i wirostatyczne, szczególnie przeciwko rinowirusom.
Analizując powiązania sieci mediatorów i komórek prozapalnych pomiędzy dolnymi i górnymi drogami oddechowymi zbadano wpływ selektywnej prowokacji oskrzelowej na górne drogi oddechowe i uogólnioną odpowiedź immunologiczną. Braunstahl i wsp. (11) u ośmiu pacjentów z ANN bez astmy oskrzelowej podali dooskrzelowo alergen traw. W kolejnych godzinach analizowali liczbę eozynofili w tkankach i krwi obwodowej, stężenie eotaksyny i interleukiny 5 (IL-5) w porównaniu ze zdrową kontrolą. Liczba eozynofili istotnie wzrosła w 24. godzinie w oskrzelu, w którym wykonano prowokację, po stronie przeciwnej (p<0,05) oraz we krwi (p=0,03) pacjentów atopowych. Po 24 godzinach od prowokacji wykazano również istotny napływ eozynofilów, wzrost poziomu eotaksyny i IL-5 w błonie śluzowej nosa, która nie miała kontaktu z alergenem. Model ten jasno wykazał, że po kontakcie z alergenem u uczulonego pacjenta proces zapalny ulega rozprzestrzenieniu na dolne i górne drogi oddechowe. W kolejnej pracy zbadano wpływ donosowej prowokacji alergenem u pacjentów z ANN na ekspresję cząsteczek adhezyjnych, mediatorów i napływ komórek zapalenia w dolnych drogach oddechowych. W 24. godzinie po prowokacji donosowej obserwowano napływ eozynofilów do błony śluzowej (p=0,01) i blaszki podstawnej (p<0,01) nabłonka jam nosa oraz oskrzeli (p=0,05). Wykazano również wzrost ekspresji cząsteczek adhezyjnych ICAM-1, VCAM-1 oraz E-selektyny zarówno w górnych, jak i dolnych drogach oddechowych (12). Braunstahl i wsp. (13) analizowali rolę bazofilów i komórek tucznych w uogólnionym alergicznym procesie zapalnym. Po prowokacji dooskrzelowej u pacjentów z alergicznym nieżytem nosa bez astmy oskrzelowej, obserwowali spadek liczby komórek tucznych w błonie śluzowej nosa, co tłumaczyli ich degranulacją oraz napływ bazofilów do błony śluzowej zarówno dolnych, jak i górnych dróg oddechowych. W pracy obejmującej cztery grupy pacjentów: chorujących na astmę i ANN (19 osób), z ANN, bez astmy (18 osób), pacjentów atopowych, bez ANN i astmy (8 osób) oraz zdrowych (16 osób), oceniono uszkodzenia nabłonka, grubość błony podstawnej oraz strukturę unaczynienia w bioptatach błony śluzowej z górnych i dolnych dróg oddechowych. Liczba eozynofilów była istotnie wyższa w grupie osób z ANN i/lub astmą w porównaniu z atopikami (p<0,05) i zdrową kontrolą (p<0,01). Grubość błony podstawnej była istotnie mniejsza w grupie osób z ANN i/lub astmą w porównaniu z atopikami (p<0,05) i zdrową kontrolą (p<0,01). Uszkodzenia nabłonka dolnych dróg oddechowych w porównaniu z błoną śluzową nosa były wyraźne większe nie tylko w grupie pacjentów z astmą oskrzelową (p<0,001), ale także u atopików bez ANN i astmy (p=0,02). Na podstawie przedstawionych obserwacji autorzy pracy wysunęli wniosek, że zmiany wynikające z alergicznego procesu zapalnego mogą być wyraźne w drogach oddechowych nawet przed pojawieniem się pierwszych objawów klinicznych (14).
Podsumowując, wyniki licznych badań eksperymentalnych wskazują na istnienie sieci wzajemnych powiązań pomiędzy górnymi i dolnymi drogami oddechowymi. Po izolowanej ekspozycji na alergen alergiczny proces zapalny, poprzez liczne cytokiny prozapalne, komórki zapalenia i inne mediatory może ulec uogólnieniu i toczyć się w całych drogach oddechowych, zgodnie z koncepcją one airway - one disease.
Odrębności w przebiegu procesów zapalnych pomiędzy górnymi i dolnymi drogami oddechowymi
Do podstawowych różnic pomiędzy górnymi i dolnymi drogami oddechowymi należą odmienności budowy błony śluzowej wynikające z różnego jej pochodzenia i odrębności rozwoju ontogenetycznego. Pod błoną śluzową nosa znajduje się system kapilar, naczyń tętniczych, żylnych oraz zatok, które pełnią istotną rolę w ogrzewaniu powietrza. Z kolei mięsnie gładkie obecne są w dolnych drogach oddechowych od tchawicy poprzez kolejne piętra drzewa oskrzelowego. Pośrednio wpływa to na obraz kliniczny chorób alergicznych, gdyż jednym z dominujących objawów zapalenia górnych dróg oddechowych jest obrzęk błony śluzowej, a dolnych - skurcz oskrzeli. Prowadzi to także do różnic w przebiegu procesu przebudowy dróg oddechowych zwanego remodelingiem (tabela 1). Remodeling w astmie oskrzelowej obejmuje uszkodzenie nabłonka, przerost komórek kubkowych i gruczołów śluzowych, zwiększone odkładanie kolagenu typu IV i innych protein oraz przerost mięsni gładkich. W warunkach fizjologicznych podobne zjawiska zachodzą w celu gojenia uszkodzeń błony śluzowej. W przypadku przewlekłego zapalenia proces o znacznym nasileniu, toczący się latami, może prowadzić do nieodwracalnych zmian w drogach oddechowych, a co za tym idzie upośledzenia parametrów wentylacyjnych i wydolności organizmu. Błona śluzowa nosa jest często pierwszą barierą dla wielu niekorzystnych czynników, w tym alergenów. Proporcjonalnie do narażenia obserwowane uszkodzenia są stosunkowo niewielkie. Stwierdza się zmianę proporcji kolagenu z dominacją kolagenu typu I i II, niewielki obrzęk oraz zmniejszenie grubości nabłonka. W przypadku nasilonego zapalenia alergicznego, po narażeniu na alergen, dochodzi do masywnego wysięku i przesięku, co objawia się wodnistym katarem i obrzękiem. Poza fazą ostrą zmiany te są praktycznie całkowicie odwracalne (15). Zdaniem wielu autorów za obserwowane różnice częściowo może odpowiadać brak mięśni gładkich w górnych drogach oddechowych. Rola tych komórek jako immunokompetentnego źródła cytokin i bodźców niezbędnych do rozwoju zapalenia, podobnie jak rola fibroblastów w górnych drogach oddechowych, wymaga dalszych badań.
| Tabela 1. Podstawowe podobieństwa i różnice między przebiegiem procesów remodelingu błony śluzowej górnych i dolnych dróg oddechowych | |||
| Górne drogi oddechowe (ANN/astma) | Dolne drogi oddechowe (astma) | ||
| Nabłonek | uszkodzenie | zmienne, często niewielkie | zwykle wyraźne, szczególnie w ciężkich postaciach choroby |
| metaplazja | niekiedy | bardzo rzadko | |
| Błona podstawna | kolagen typu IV | występuje | występuje |
| kolagen typu II, V, inne włókna tkanki łącznej | pozorne pogrubienie błony może wystąpić, praktycznie rzadko | pozorne pogrubienie błony bardzo częste | |
| Błona podśluzowa | eozynofile | występują często | występują często |
| limfocyty T CD4+ | wzrost liczby | wzrost liczby | |
| limfocyty T CD8+ | niewielka liczba | niewielka liczba | |
| komórki elastazo+ | niekiedy wzrost liczby | zwykle niewielka liczba | |
| komórki CD68+ | niekiedy wzrost liczby | często wzrost liczby | |
| odkładanie kolagenu | możliwe | częste, lecz nie bardzo intensywne | |
| fibroblasty | możliwy wzrost liczby | wzrost liczby | |
| miofibroblasty | ? | obecne | |
| mięśnie gładkie | brak | metaplazja i hiperplazja | |
Konsekwencje diagnostyczne i terapeutyczne
Nie należy zapominać o jeszcze jednym aspekcie wzajemnych powiązań nosa i dolnych dróg oddechowych, jakim są funkcje ochronne. Upośledzenie zdolności do filtrowania i ogrzewania powietrza w wyniku procesów zapalnych, w tym blokada nosa i wymuszenie oddychania przez otwarte usta, sprzyja podrażnieniu dolnych dróg oddechowych i indukowaniu nadreaktywności oskrzeli. Wydaje się, że ma to szczególne znaczenie w przypadku astmy czy obturacji indukowanej wysiłkiem i zimnym powietrzem.
Z drugiej strony prawidłowe leczenie dolegliwości ze strony górnych dróg oddechowych umożliwia uzyskanie dobrej kontroli astmy oskrzelowej. W większości badań, w których stosowano glikokortykosteroidy w terapii ANN obserwowano zmniejszenie objawów astmy i poprawę parametrów spirometrycznych. W retrospektywnych analizach kohortowych, obejmujących grupę 4944 pacjentów z rozpoznanym ANN i astmą oskrzelową w wieku od 12 do 60 lat, wykazano zmniejszenie liczby hospitalizacji i pomocy pogotowia ratunkowego w grupie leczonej z powodu ANN w porównaniu z grupą nieleczoną (1).
Biorąc pod uwagę powiązania etiologiczne, epidemiologiczne i podobieństwa w przebiegu procesu zapalnego u pacjentów chorujących na alergiczny nieżyt błony śluzowej nosa i astmę oskrzelową, standardy ARIA zalecają lekarzom praktykom szczególną czujność. W każdym przypadku ANN należy pytać o podstawowe objawy astmy, a w przypadkach wątpliwych zastosować podstawowe metody diagnostyczne: badanie spirometryczne, próbę rozkurczową lub prowokację nieswoistą. Umożliwi to rozpoznanie astmy na wczesnym etapie rozwoju, zmniejszy liczbę przypadków niedodiagnozowanych, umożliwi prawidłową opiekę, leczenie, a w konsekwencji poprawi jakość życia pacjentów i zmniejszy liczbę hospitalizacji i wizyt pogotowia ratunkowego.
Adres do korespondencji:
prof. Piotr Kuna
Klinika Chorób Wewnętrznych, Astmy i Alergii UM w Łodzi
ul. Kopcińskiego22
90-153 Łódź
tel. 042 677 67 77
e-mail: pkuna@bg.p.lodz.pl
Piśmiennictwo:
