Summary
The paper presents a review of the literature - on the effect of non-selective phosphodiesterase (PDE) inhibitor theophylline and selective inhibitors of PDE4 in asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Theophylline has dual action: at low concentration (up to 10 mg/l) it has an antiinflammatory effect, while at higher concentration (10-20 mg/l) it acts as a bronchodilator. The antiinflammatory effect is associated with the increased activity of histone deacetylase (HDAC) - the enzyme needed to diminish proinflammatory gene transcription. The glucocorticosteroid sparing effect, a comparison of theophylline with long-acting beta-agonists (LABA) and the influence of adding theophylline to LABA are presented. The author also discusses the place of theophylline in the treatment of asthma and COPD according to the GINA and GOLD international guidelines.
Selective inhibitors of PDE4 - roflumilast and cilomilast, by increasing cAMP concentration, decrease the generation of proinflammatory mediators, enhance the inflammatory cell apoptosis and cause bronchodilation. PDE4 inhibitors have been found to have a beneficial effect in asthma and COPD. Cilomilast and roflumilast given in COPD improve the FEV1, quality of life, and reduce the number of exacerbations. PDE4 inhibitors are a promising group of drugs and may be especially useful in the treatment of COPD, where the previously applied therapy has limited effectiveness.
Słowa kluczowe: teofilina, inhibitory fosfodiesterazy 4, astma, POChP.
Keywords: theophylline, phosphodiesterase 4 inhibitors, asthma, COPD.
Prof. dr hab. n. med. Mirosław Szmidt
Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych i Alergologii
Wydział Nauk Biomedycznych i Kształcenia Podyplomowego UM w Łodzi
Kierownik Oddziału: prof. dr hab. n. med. Mirosław Szmidt
Teofilina jest archetypowym, nieselektywnym inhibitorem fosfodiesteraz o podwójnym działaniu - bronchodilatacyjnym i przeciwzapalnym (w zależności od dawki). Mimo relatywnie małego wskaźnika terapeutycznego (therapeutic ratio), potencjalnych interakcji z innymi lekami i potrzeby monitorowania stężenia, nadal pozostaje jednym z najczęściej stosowanych leków w astmie i POChP. Aby teofilina działała rozszerzająco na oskrzela, konieczne jest jej wysokie stężenie we krwi (10-20 mg/l). Molekularny mechanizm działania bronchodilatacyjnego wiąże się z hamowaniem fosfodiesterazy 3, 4 i 5 (PDE3, PDE4 i PDE5) (1).
O wiele ważniejsze, jak się wydaje, jest działanie przeciwzapalne tego leku, które obserwuje się już przy znacznie niższych stężeniach teofiliny, nie przekraczających 10 mg/l. Dokładny mechanizm molekularny przeciwzapalnego działania teofiliny nie jest poznany, ale przypuszcza się, że wiąże się on ze zwiększaniem (przywracaniem) aktywności deacetylaz histonowych (HDAC). Zmniejszenie aktywności HDAC może być wtórne do stresu oksydacyjnego i azotynowego, jako następstwo palenia tytoniu i ciężkiego neutrofilowego zapalenia. Tak dzieje się w ciężkiej astmie (zapalenie neutrofilowe), u palących chorych na astmę, w POChP oraz w mukowiscydozie (2). Działanie glikokortykosteroidów w tych chorobach jest słabe. Zaktywowany receptor glikokortykosteroidowy, między innymi, zwiększa rekrutację HDAC do miejsca, w którym zachodzi transkrypcja genów cytokin prozapalnych, przez ściślejsze nawinięcie nici DNA na rdzeniu histonowym, uniemożliwiając w ten sposób dostęp czynnikom transkrypcyjnym (nuclear factor kB i AP-1). Teofilina zwiększa aktywność HDAC. Zrozumiały staje się więc synergizm glikokortykosteroidów i teofiliny. Dane te pozwalają wyjaśnić, dlaczego sama teofilina nie jest zbyt skutecznym lekiem. Jeśli brak jest glikokortykosteroidu, to HDAC o zwiększonej aktywności nie dociera do miejsca transkrypcji prozapalnych genów. Wcześniej przeciwzapalne działanie teofiliny było przypisywane hamowaniu PDE4, PDE3 i antagonizmowi z receptorem adenozynowym. Zjawiska te zachodzą jednak dopiero przy wyższych stężeniach teofiliny, niż te potrzebne do działania przeciwzapalnego (3).
W badaniach S. Culpitt 25 chorych było leczonych niską dawką teofiliny (stężenie w osoczu 9-11 mg/l) przez 4 tygodnie. Teofilina w indukowanej plwocinie znamiennie zmniejszała liczbę neutrofili, stężenie interleukiny 8 i mieloperoksydazy o około 22%. Neutrofile pochodzące od osób leczonych teofiliną wykazywały o 28% mniejszą chemotaksję w stosunku do f MLP i aż o 60% mniejszą w stosunku do interleukiny 8. Teofilina może zmniejszyć rekrutację neutrofili w obszarze zapalenia w POChP i dzięki temu zmniejszyć uszkodzenia wywołane przez neutrofile (4).
Teofilina stosowana z wziewnym glikokortykosteroidem ma działanie oszczędzające steroidy. W randomizowanym, zaślepionym badaniu 69 chorych na astmę było leczonych przez 6 tygodni teofiliną oraz dwupropionianem beklometazonu (BDP) w dawce 400 µg/24h, a 64 chorych tylko BDP w dawce 800 µg/24h. Średnie stężenie teofiliny wynosiło 10,1±4,2 mg/l. Po 6 tygodniach leczenia znamiennie wzrosły FEV1 i PEF. Zmienność PEF zmniejszyła się o około 30%. Poprawa dotyczyła także objawów i dodatkowych wziewów salbutamolu. Nie było różnic między wynikami leczenia w obu grupach (5).
Z przeglądu 13 badań obejmujących 1344 chorych wynika, że długo działające β2-mimetyki wziewne (LABA, long acting β2-agonists), a zwłaszcza salmeterol są skuteczniejsze niż teofilina w odniesieniu do porannego i wieczornego PEF, ale nie wykazują znamiennie lepszego wpływu na FEV1. Podczas leczenia salmeterolem chorzy stosowali mniej wziewów krótko działających β2-mimetyków. Mniej działań niepożądanych wystąpiło u osób leczonych salmeterolem w porównaniu z leczonymi teofiliną (6). W randomizowanym kontrolowanym placebo badaniu, obejmującym 489 chorych ze źle kontrolowaną astmą, porównano skuteczność stosowanej raz dziennie terapii montelukastem z małą dawką teofiliny, przy czym oba leki dodawano do już stosowanego leczenia. Odnotowywano epizody źle kontrolowanej astmy (spadek PEF, wzrost zużycia β2-mimetyków, zwiększenie stosowania doustnych glikokortykosteroidów i nieplanowanych wizyt u lekarza). Zarówno montelukast, jak i teofilina spowodowały niewielką poprawę FEV1 (na granicy znamienności statystycznej). Żaden z reżymów leczniczych nie poprawił objawów ani jakości życia. Jednak u chorych nieleczonych wziewnymi glikokortykosteroidami dodanie małej dawki teofiliny znamiennie (pL0,002) poprawiało kontrolę astmy, objawy i czynność płuc (7).
Zapalenie w POChP trudno poddaje się leczeniu, ponieważ słabo odpowiada ono na działanie glikokortykosteroidów. Słaba wrażliwość na glikokortykosteroidy spowodowana jest między innymi zmniejszeniem aktywności deacetylazy histonowej (8). HDAC reguluje ekspresję prozapalnych genów i odgrywa rolę w supresji tych genów przez glikokortykosteroidy (9). Wykazano, że stres oksydatywny zmniejsza aktywność HDAC w makrofagach pęcherzykowych u chorych na POChP w porównaniu ze zdrowymi palaczami i ochotnikami. Teofilina może przywrócić, wpływając na HDAC (zwiększenie aktywności), odpowiedź na glikokortykosteroidy (10). Zbadano wpływ teofiliny, nieselektywnego inhibitora fosfodiesterazy u 17 osób chorych na POChP. Lek podawano przez rok. FVC wzrosło, a stężenie IL-8 zmniejszyło się już po 4 tygodniach podawania leku. Po 6 miesiącach wzrosło FEV1, natomiast w indukowanej plwocinie zmniejszyła się liczba neutrofilów i stężenie TNF-α. Teofilina w stężeniu 10 mg/l zmniejszała uwalnianie IL-8 i TNF-α przez stymulowane za pomocą LPS komórki THP-1 (linia niezróżnicowanych ludzkich komórek promielocytowych) (11).
Teofilina jest uznanym lekiem rozszerzającym oskrzela i działającym przeciwzapalnie. Z wąskim zakresem terapeutycznym oraz potencjalnymi interakcjami wiąże się jednak ryzyko działań niepożądanych. W celu określenia skuteczności teofiliny w praktyce klinicznej w odniesieniu do zapobiegania umiarkowanym i ciężkim zaostrzeniom została skonstruowana, na podstawie danych (z lat 1995-2002) służby zdrowia prowincji Quebec, kohorta 36 492 chorych na POChP. W tej kohorcie porównywano grupy stosujące teofilinę, wziewne glikokortykosteroidy i długo działające β2-mimetyki pod względem liczby umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń. Teofilina jako jedyna wspomagająca terapia lub stosowana jednocześnie z wGKS była bardziej skuteczna niż LABA w zapobieganiu zaostrzeniom. Jednak w grupie chorych na POChP z częstymi zaostrzeniami skuteczniejsze niż teofilina w zapobieganiu zaostrzeniom były wGKS (chorzy na astmę?). W grupie tej między teofiliną a LABA nie było różnic. Teofilina jest jednak tańsza niż LABA, a doustna postać może sprzyjać systematycznemu przyjmowaniu leku (12).
W celu poprawy czynności płuc, zmniejszenia objawów i liczby zaostrzeń, chorzy na POChP często wymagają stosowania wielu leków. Badania Zu Wallack R.L. dostarczają danych świadczących o tym, iż chorzy na POChP mogą odnieść korzyści z jednoczesnego leczenia teofiliną i salmeterolem. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu, 943 osoby po uzyskaniu stężenia teofiliny 10-20 mg/l podzielono na trzy grupy: jedna otrzymywała salmeterol 42 µg 2xdziennie oraz teofilinę, druga - sam salmeterol, a trzecia - samą teofilinę przez 12 tygodni. W porównaniu z wartościami wyjściowymi we wszystkich trzech grupach obserwowano poprawę. Skojarzone leczenie salmeterolem i teofiliną spowodowało znamienną poprawę czynności płuc (p<0,045), znamienne zmniejszenie objawów, duszności i wdechów salbutamolu (p<0,048) oraz znamiennie mniej zaostrzeń (p<0,025) w porównaniu z samą tylko teofiliną. Salmeterol powodował większą poprawę czynności płuc i mniej działań ubocznych niż teofilina. Profile bezpieczeństwa grup leczonych salmeterolem i teofiliną lub samą teofiliną były podobne (13).
W praktyce klinicznej ważne jest, czy dodanie teofiliny do stosowanych już u chorych na umiarkowaną i ciężką POChP tiotropium i LABA przynosi dodatkową korzyść. Odpowiedź na to pytanie daje pilotażowe badanie, pojedynczo zaślepione przeprowadzone na 36 chorych przez Cazzolę. Po czterech tygodniach leczenia formoterolem i tiotropium grupa została podzielona na dwie 18-osobowe podgrupy, z których jedna otrzymywała dodatkowo placebo, a druga obok dotychczas stosowanych leków teofilinę w dawce 200 lub 300 mg 2xdziennie przez dwa tygodnie. Podczas gdy jednoczesne leczenie formoterolem i tiotropium spowodowało znamienną poprawę objawów i czynności płuc, dodanie teofiliny nie przyniosło znamiennej poprawy FEV1 i zmniejszenia duszności. Jednak u 5 pacjentów z tej 18-osobowej grupy leczonej dodatkowo teofiliną zaobserwowano zmniejszenie się duszności. Autorzy sądzą, że niektórzy chorzy z umiarkowaną i ciężką POChP mogą odnieść korzyść z dołączenia teofiliny do leczenia formoterolem i tiotropium (14).
W astmie wg międzynarodowych wytycznych (GINA) teofilinę o przedłużonym działaniu stosować można w trzecim stopniu leczenia astmy. Lek ten dodaje się do małej dawki wziewnych glikokortykosteroidów lub do małej dawki wGKS stosowanych z LABA lub do małej dawki wGKS stosowanych z lekiem antyleukotrienowym. W leczeniu stopnia czwartego i piątego astmy teofilinę o przedłużonym działaniu dodaje się do średniej lub dużej dawki wGKS wraz z LABA. Teofilina w postaci krótko działającej może być stosowana jako lek usuwający objawy (doraźnie). Zmniejszeniu uległo znaczenie teofiliny w zaostrzeniach astmy. Podanie teofiliny należy rozważyć dopiero po inhalacji krótko działającego β2-mimetyku (SABA, short acting β2-agonists), podaniu glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, i suplementacji tlenu (15).
W POChP teofilina jest nadal stosowana jako lek rozszerzający oskrzela, ale jako leki pierwszej linii preferowane są wziewne długo działające leki antycholinergiczne i β2-mimetyki (16). Teofilina dodana do leczenia wziewnymi bronchodilatatorami (LABA) u chorych z bardziej zaawansowaną chorobą powoduje dodatkową poprawę kliniczną (13), a także zmniejsza duszność u części chorych z umiarkowaną i ciężką POChP leczonych już formoterolem i tiotropium (14). Efekt ten może zależeć m.in. od wpływu teofiliny na drobne drogi oddechowe. Argumentem przemawiającym za szerszym stosowaniem teofiliny w zawansowanej POChP jest pogarszanie się stanu chorych po zaprzestaniu podawania tego leku (17). Omawiając miejsce teofiliny w leczeniu obturacyjnych chorób dróg oddechowych, należy pamiętać także o od dawna już znanych działaniach teofiliny, takich jak poprawa pracy mięśni oddechowych i zwiększanie napędu oddechowego, zwłaszcza u chorych z hipowentylacją, zwiększanie siły skurczowej prawej komory i obniżanie ciśnienia w tętnicy płucnej, efekcie diuretycznym oraz o korzystnym działaniu w zespole bezdechów podczas snu.
Inhibitory fosfodiesterazy 4
Fosfodiesterazy (PDE) są rodziną enzymów, które katalizują rozkład cyklicznego cAMP i cGMP do 5'nukleotydomonofosforanów. Opisano 11 rodzin tych enzymów, różniących się specyficznością substratów, wymaganymi kofaktorami czy wrażliwością na inhibitory. Inhibitory PDE powodują wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznych nukleotydów. Nukleotydy te, a zwłaszcza cAMP, pełnią ważną rolę regulacyjną we wszystkich komórkach biorących udział w zapaleniu w astmie, a także w POChP. Zarówno cAMP, jak i cGMP jako drugie przekaźniki odpowiadają za rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli, modulują różnicowanie komórek i ich apoptozę, działanie kanałów jonowych, glikogenonezę, wytwarzanie mediatorów zapalnych i ruch komórek (18,19). Obecnie, ze względu na potencjalnie korzystne działanie na zapalenie w drogach oddechowych, najintensywniej badana jest podrodzina PDE4. PDE4 składa się z grupy enzymów kodowanych przez 4 różne geny PDE4A, PDE4B, PDE4C i PDE4D. W komórkach uczestniczących w zapaleniu w astmie i POChP aktywność PDE4 jest duża (tabela 1) (19).
| Tabela 1. Ekspresja izoenzymów PDE w ludzkich komórkach odpornościowych i prozapalnych (wg 19) | |
| Komórki odpornościowe/prozapalne | Ekspresja izoenzymów PDE |
| mięśnie gładkie oskrzeli | 1,2,3,4,5,7 |
| nerwy cholinergiczne | 1,3,4 |
| nerwy czuciowe | 1,3,4 |
| komórki tuczne | 4,7 |
| makrofagi | 1,3,4,5,7 |
| limfocyty T | 3,4,7 |
| eozynofile | 4,7 |
| bazofile | 3,4,5,7 |
| neutrofile | 4,7 |
| monocyty | 1,3,4,7 |
| płytki | 1,2,3,5 |
| komórki nabłonka | 1,2,3,4,5,7,8 |
| komórki śródbłonka | 2,3,4,5 |
Najbardziej zaawansowane badania kliniczne nad przydatnością inhibitorów PDE4 w astmie i POChP prowadzi firma Altana (roflumilast), GlaxoSmithKline (cilomilast) oraz Bayer (Bay 19- 8004) (tabela 2).
| Tabela 2. Badane inhibitory PDE4 wg Bardin PhG (20) | |
| Inhibitory PDE4 | Producent |
| Roflumilast | Altana |
| Cilomilast | GlaxoSmithKline |
| Bay 19-8004 | Bayer |
| Cl-1044 | Pfizer |
| Arophylline | Allmirall |
| C3885 | Merck |
| Piclamilast | Novartis |
| KW-4490 | Kyowa Hakko |
| YM-976 | Yamanouchi |
| V-11294A | Napp |
Badania nad selektywnymi inhibitorami PDE4 prowadzi się w nadziei, że uzyskany zostanie lek o ulepszonym, korzystnym działaniu teofiliny i zmniejszonych działaniach niepożądanych. Zarówno cilomilast, jak i roflumilast mają korzystny profil interakcji z innymi lekami. Cilomilast nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny, teofiliny i prednizonu. Dzieje się tak, ponieważ jego metabolizm odbywa się bez większego udziału enzymów cytochromu P450, które są bardzo wrażliwe na kompetycyjne hamowanie przez inne leki. W badaniach nad bezpieczeństwem i interakcjami leków nie wykazano by jednoczesne stosowanie salbutamolu i cilomilastu zmieniało ich efekt farmakodynamiczny (21). Podobnie roflumilast w dawce 500 µg 3xdziennie doustnie przez 7 dni nie wpływał na farmakokinetykę salbutamolu i prednizolonu (22).
Badania na zwierzętach
Na modelu astmy u myszy, uczulonych na owoalbuminę i przewlekle eksponowanych na ten antygen, porównywano działanie roflumilastu i deksametazonu z pentoksyfiliną (nieselektywny inhibitor PDE). Roflumilast i deksametazon znamiennie zmniejszały gromadzenie się eozynofilów i komórek przewlekłego zapalenia, podnabłonkową kolagenizację i pogrubienie nabłonka. Deksametazon zmniejszał hiperplazję/metaplazję komórek kubkowych, podnabłonkową akumulację TGF-β i immunoreaktywność nabłonka dla jądrowego czynnika transkrypcyjnego kB. Pentoksyfilina hamowała tylko rekrutację eozynofilów. Zarówno roflumilast, jak i deksametazon okazały się silnymi inhibitorami zapalenia w drogach oddechowych i remodelingu (23).
Polscy autorzy na modelu astmy u świnki morskiej (uczulonej na owoalbuminę) wykazali skuteczność rolipramu (prototypowy inhibitor PDE4) w zmniejszaniu wzrostu oporu płuc podczas wczesnej reakcji alergicznej, ograniczaniu napływu eozynofilów do przestrzeni oskrzelowo-płucnej (1,5-24 godzin po prowokacji) i zmniejszaniu wzrostu stężenia histaminy w płynie uzyskanym z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BALF). Nie wykazano wpływu rolipramu na liczbę neutrofilów obecnych w BALF. Deksametazon w odróżnieniu od rolipramu ograniczał napływ wszystkich typów komórek. Pod względem ograniczania napływu eozynofilów i wzrostu oporów płucnych podczas eksperymentalnej wczesnej reakcji alergicznej rolipram w jednorazowej dawce okazał się równie skuteczny jak dwukrotnie podany deksametazon (1,2 mg/kg) (24).
Roflumilast i cilomilast - wpływ na zapalenie u ludzi
Gamble i wsp. jako pierwsi wykazali zmniejszenie się pod wpływem leczenia cilomilastem liczby komórek zapalnych w śluzówce oskrzeli u chorych na POChP. Podawali oni cilomilast w dawce 2x15 mg/24h przez 2 tygodnie lub placebo. W materiale bioptycznym pobranym podczas bronchoskopii ze śluzówki centralnych dróg oddechowych u 57 osób stwierdzili znamienne zmniejszenie liczby podnabłonkowych neutrofilów, limfocytów CD8 (o 48%) oraz komórek CD68 (o 47%) (25).
Podobnie roflumilast w dawce 500 µg podawany chorym na POChP przez 4 tygodnie wykazuje w porównaniu z placebo działanie przeciwzapalne. Ogólna liczba komórek/gram plwociny zmniejszyła się o 26% w porównaniu z placebo. Bezwzględna liczba neutrofilów uległa zmniejszeniu o 31%, a eozynofilów o 42%. Zmniejszyło się także znamiennie stężenie TNF-α we krwi (26).
Porównanie działania rozszerzającego oskrzela roflumilastu z dipropionianem beklometazonu
Badania porównawcze u chorych na astmę ujawniły, iż skuteczność 500 µg roflumilastu 1x dziennie odpowiada działaniu 400 µg wziewnego dipropionianu beklometazonu (2x200 µg) w odniesieniu do FEV1, FVC, PEF, wskaźnika objawów, zmienności PEF oraz liczby dodatkowych wdechów krótko działających β2-mimetyków (27).
Przewlekła obturacyjna choroba płuc
Chociaż międzynarodowe wytyczne uznają, że POChP jest chorobą, której można zapobiegać i która daje się leczyć, to jednak możliwości terapeutyczne są ograniczone i sprowadzają się głównie do leczenia objawowego.
POChP cechuje postępujące, słabo odwracalne zwężenie oskrzeli, a naciek zapalny składa się z limfocytów CD8, neutrofilów i makrofagów. Żaden z obecnie stosowanych leków nie jest w stanie zahamować nieubłaganie postępującego spadku FEV1.
W dużym wieloośrodkowym badaniu (1411 chorych na POChP, 24 tygodnie stosowania roflumilastu) zmiany czynności płuc i jakości życia przyjęto za pierwszoplanowe parametry poprawy. Wartości FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela na końcu leczenia roflumilastem wzrosła znacznie (74 ml u leczonych dawką 250 µg/24h i 97 ml u leczonych dawką 500 µg/24h) w porównaniu z placebo. Poprawie, ale nieznamiennej, uległ także wskaźnik jakości życia (QoL). Liczba zaostrzeń zmniejszyła się o 34% w grupie leczonej 500 µg roflumilastu; w tej grupie biegunka wystąpiła u 6% badanych (28).
Ciekawych obserwacji dostarczyło badanie Calverleya i wsp. Podczas stosowania roflumilastu 500 µg/24h w porównaniu z placebo liczba zaostrzeń umiarkowanych i ciężkich zmniejszyła się o 7%, ale liczba zaostrzeń wymagających stosowania doustnych glikokortykosteroidów w porównaniu z placebo zmniejszyła się o 18%. Analiza podgrupy pacjentów z ciężką i bardzo ciężką POChP ujawniła, że ci chorzy odnoszą istotnie większą korzyść z leczenia roflumilastem. W porównaniu z placebo liczba zaostrzeń u nich zmniejszyła się o 36%. Wartości FEV1 po leku rozszerzającym oskrzela w grupie leczonej roflumilastem w ciągu roku wzrosła, a w grupie placebo - zmalała. Różnica między grupą leczoną roflumilastem a placebo wyniosła 39 ml (29).
Po zaprzestaniu leczenia roflumilastem w dawce 500 µg/24h (po 12 tygodniach stosowania) czynność płuc pogarszała się stopniowo w ciągu tygodni, ale pozostawała powyżej poziomu placebo do końca badania (24. tydzień) nie wykazując żadnego efektu "z odbicia" (30).
W przeprowadzonych przez SI. Rennarda badaniach u chorych na POChP cilomilast w dawce 15 mg podawany 2xdziennie przez 24 tygodnie spowodował wzrost FEV1 o10 ml w porównaniu ze spadkiem tego wskaźnika o 30 ml w grupie placebo (różnica 40 ml). Wskaźnik jakości życia (SGRQ) uległ znamiennej poprawie (o 4,1 jednostki) w porównaniu z grupą placebo. Odsetek chorych, którzy nie przebyli w tym 24-tygodniowym okresie zaostrzenia był większy w grupie chorych otrzymujących cilomilast niż w grupie placebo (74% vs 62%). Objawy uboczne ze strony przewodu pokarmowego zdarzały się zazwyczaj w okresie pierwszych trzech tygodni. Zwykle były one łagodne do umiarkowanych i dotyczyły 17% chorych leczonych cilomilastem i 8% chorych w grupie placebo (31).
Chociaż niektóre wcześniejsze inhibitory PDE4 cechowało występowanie działań niepożądanych (np. rolipram), inhibitory PDE4 drugiej generacji, do których zalicza się roflumilast i cilomilast, jak wynika z dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych, są dość dobrze tolerowane. Roflumilast i cilomilast oraz inne inhibitory PDE4 mają wyraźne działanie przeciwzapalne. Leki te mogą z tego względu być szczególne obiecujące i przydatne w POChP, w której dotychczasowe leczenie jest mało skuteczne (brak wpływu na roczny spadek FEV1). Doustna postać leku jest lepiej akceptowana przez chorych niż lek w inhalacji. Może to wpływać na lepszy compliance dla tej postaci leku.
Skojarzone leczenie inhibitorami PDE4 i wGKS może być bardziej skuteczne
Inny sposób zwiększenia skuteczności inhibitorów PDE4 może stanowić opracowanie takiego leku, który hamowałby inne klasy (rodziny) PDE. Inne klasy PDE rozkładające cAMP to PDE3 i PDE7. PDE7 wpływa na aktywację limfocytów T. Inhibitor o podwójnym działaniu na PDE3 i PDE7 mógłby być bardziej skuteczny w astmie i POChP. Z kolei związek o zdolności jednoczesnego (podwójnego) hamowania PDE3 i PDE4 teoretycznie mógłby mieć lepsze działanie rozszerzające oskrzela i bronchoprotekcyjne w porównaniu z dobroczynnym, już wykrytym, działaniem inhibitora PDE4. Miejscowe, wziewne stosowanie inhibitorów PDE4 mogłoby z kolei poprawić wskaźnik terapeutyczny (zwiększyć skuteczność, zmniejszyć działania niepożądane) (32).
Brakuje jeszcze długofalowych badań porównawczych roflumilastu z teofiliną, czy badań oceniających skutki skojarzonego długotrwałego leczenia chorych roflumilastem i wGKS u chorych na astmę, a zwłaszcza POChP z uwzględnieniem wpływu takiego leczenia na liczbę zaostrzeń, śmiertelność i jakość życia. Z tego względu też trudno powiedzieć, czy wprowadzenie tej grupy leków będzie stanowiło istotny przełom i przewyższy działaniem dotychczas stosowaną, tanią teofilinę.
Adres do korespondencji:
prof. Mirosław Szmidt
Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych i Alergologii
Wydział Nauk Biomedycznych i Kształcenia Podyplomowego UM w Łodzi
ul. Parzeczewska 35, 95-100 Zgierz
tel. 042 714 45 00
Piśmiennictwo:
