Summary
Cystic fibrosis (CF) is an inherited disease, affecting 1:3200 Caucasian newborns. Deffective ion secretion leads to the disease which affects epithelia, resulting in a complex multi-system disease. Pulmonary involvement is the major cause of morbidity and mortality in CF. Lower airway inflammation and chronic infection progress to extensive airway damage and fibrosis of lung parenchyma. Treatment is mulitifaceted and is aimed at preventing pulmonary complications using mucolytic agents, chest physiotherapy, antibiotics and anti-inflammatory agents. Lung transplantation is proposed to selected patients. Pancreatic insufficiency is observed in the majority of patients with CF and in these cases oral pancreatic enzyme as well as fat-soluble vitamin supplementation and supplemental feeding are proposed in order to increase caloric intake. Increased patient survival is observed, but a radical cure is still impossible.
Słowa kluczowe: mukowiscydoza, leczenie, rokowanie.
Keywords: cystic fibrosis, therapy, prognosis.
Dr hab. n. med. Henryk Mazurek1,2, docent Instytutu
1 Klinika Pneumonologii i Mukowiscydozy, Oddział Terenowy Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Rabce - Zdroju
Kierownik Kliniki: dr hab.n. med. Henryk Mazurek
2 Instytut Zdrowia, Państwowa Wyższa Szkoła Zawodowa w Nowym Sączu
Dyrektor: dr hab. n. med. Ryszard Gajdosz
O mukowiscydozie (cystic fibrosis, CF) uczą się wszyscy studenci medycyny, ponieważ znakomicie ilustruje zasady dziedziczenia według praw Mendla. Mukowiscydoza jest najczęstszą letalną genetycznie uwarunkowaną, wielonarządową chorobą rasy białej. Istotą choroby jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny mutacja genu kodującego białko znajdujące się w błonie szczytowej powierzchni komórek nabłonka przewodów wyprowadzających gruczołów zewnątrzwydzielniczych, określane skrótem CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator). Otrzymane od obydwojga rodziców nieprawidłowe allele genu białka CFTR prowadzą do rozwoju choroby u 1/4 potomstwa, a 1/2 jest nosicielami nieprawidłowego genu.
Częstość jej występowania u ludzi rasy kaukaskiej wynosi około 1:3200, i w Europie maleje od północnego-zachodu w kierunku południowo-wschodnim (1). Odpowiada to bezobjawowemu nosicielstwu 1 allela zmutowanego genu przez 3-5% populacji. Liczba chorych z CF żyjących na świecie jest szacowana na około 100 000, w tym 25 000 w Europie i 30 000 w Ameryce Północnej.
Liczące 1480 aminokwasów białko CFTR jest cAMP-zależnym kanałem chlorkowym, znajdującym się w błonie szczytowej powierzchni komórek nabłonka, ale także regulatorem innych kanałów jonowych. W warunkach prawidłowych otwarcie CFTR powoduje sekrecję jonu chlorkowego do przestrzeni pozakomórkowej, prowadząc do biernego przepływu jonu sodowego i wody.
Nieprawidłowe allele genu CFTR prowadzą do syntezy wadliwego białka, powodującego nieprawidłowy transport jonowy. Konsekwencją są zmiany składu płynu w przewodach wewnątrzwydzielniczych - odwodnienie i zagęszczenie wydzieliny. W przebiegu mukowiscydozy patologia dotyczy wielu narządów wysłanych nabłonkiem, a objawy dotyczą wszystkich układów z wyjątkiem nerwowego. Nadmierna gęstość wydzieliny uniemożliwia jej transport w przewodach wyprowadzających gruczołów. Powoduje to między innymi w układzie oddechowym skłonność do przewlekłych infekcji, a w trzustce blokowanie przewodów wyprowadzających sok trzustkowy zawierający enzymy trawienne. Klinicznie mukowiscydoza cechuje się przewlekłą chorobą oskrzelowo-płucną, niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki i podwyższonym stężeniem chloru w pocie - kluczowym dla diagnostyki, ponieważ podwyższone stężenie chloru (>60 mmol/l) stwierdza się u około 90% chorych. Najważniejsze jest jednak zajęcie układu oddechowego, ponieważ przyczyną zgonu około 90% chorych jest niewydolność oddechowa. Następstwem zastoju wydzieliny w oskrzelach różnego kalibru jest przewlekła infekcja i stan zapalny dróg oddechowych, prowadzący do ich destrukcji - powstania rozstrzeni, torbieli, włóknienia itd. Choroba dotyka dzieci, ale w związku z wydłużaniem średniego czasu życia coraz więcej chorych osiąga wiek dorosły (2).
Locus genu CFTR znajduje się na ramieniu długim chromosomu 7, a liczba znanych mutacji genu przekracza obecnie 1500. U około 2/3 chorych stwierdza się w co najmniej jednym allelu najwcześniej wykrytą mutację, określaną symbolem DF508 (delecja fenyloalaniny w pozycji 508).
Struktura genu została poznana pod koniec lat 80. ubiegłego wieku i natychmiast pojawiły się spekulacje i nadzieje na rychłe skorygowanie defektu. Niestety, nadzieje okazały się płonne - trwałe wprowadzenie prawidłowego genu do komórek, prowadzące do syntezy czynnego białka CFTR, okazało się w praktyce niemożliwe (3). Nadal podstawą leczenia jest postępowanie objawowe - zapobieganie progresji choroby, korygowanie zaburzeń i leczenie powikłań, co prowadzi do wydłużenia przeżycia chorych. Obejmuje postępowanie przewlekłe i interwencyjne w okresach zaostrzeń choroby oskrzelowo-płucnej (tabela 1).
| Tabela 1. Podstawowe zasady leczenia przewlekłego | |
| Cel | Postępowanie |
| Ułatwienie ewakuacji wydzieliny | Kinezyterapia Mukolityki wziewne (dornaza alfa, sól) |
| Korekta zaburzeń odżywienia | Suplementacja enzymami trzustki i witaminami rozpuszczalnymi w tłuszczach Dieta |
| Supresja infekcji/zapalenia | Przewlekła antybiotykoterapia wziewna (u zakażonych pałeczką ropy błękitnej) Leki przeciwzapalne |
Inne elementy to szczepienia (u małych dzieci przeciwko pneumokokom, Haemophilus influenzae, później corocznie przeciwko grypie), u części chorych przydatne są leki rozszerzające oskrzela. Ze względu na zajęcie wielu układów konieczne jest dostosowanie postępowania do obserwowanych dolegliwości/zaburzeń ze strony różnych narządów. Zwłaszcza niezbędne jest monitorowanie chorych pod kątem wczesnego wykrycia potencjalnych powikłań (np. rozwoju cukrzycy). U chorych z zawansowanymi zmianami i niewydolnością oddechową konieczna jest tlenoterapia, a niektórzy mogą być kandydatami do przeszczepu płuc.
Około 90% pacjentów wymaga suplementacji enzymów trzustkowych. Dawki enzymów trzustkowych są dobierane indywidualnie, dla uzyskania przyrostu lub stabilizacji masy ciała, ustąpienia dolegliwości brzusznych, normalizacji liczby i charakteru stolców. Dieta powinna być zbliżona do normalnej, choć część pacjentów dobrze odpowiada na dietę o zwiększonej kaloryczności i zawartości tłuszczu oraz białka. Część pacjentów wymaga żywienia dojelitowego (sonda, ew. przezskórna gastrostomia), które jest wskazane zwłaszcza u chorych ze znacznym niedoborem masy ciała, znacznym jej ubytkiem lub brakiem przyrostu w ostatnich miesiącach (4).
Kinezyterapia jest stosowana u wszystkich pacjentów z objawami płucnymi. Ze względu na wysoką lepkość i silną adhezję wydzieliny drenaż ułożeniowy jest niewystarczający i konieczne staje się uzupełnianie go o oklepywanie lub wibracje klatki piersiowej. Konieczne jest systematyczne jego wykonywanie, co najmniej 1-4 razy dziennie, zależnie od nasilenia wydzielania. Kinezyterapia zwiększa ilość odkrztuszanej wydzieliny i poprawia jej klirens (5). Pomocniczą rolę odgrywa drenaż autogenny i techniki aktywnego cyklu oddechowego oraz proste przyrządy (np. Flutter, Cornet) wymuszające zmienne dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych. Przyjmuje się, że wysiłek fizyczny wspomaga fizjoterapię i poprawia jakość życia pacjentów.
Podstawą farmakoterapii układu oddechowego jest podawanie leków wziewnie, ponieważ patologia choroby związana jest z zaleganiem wydzieliny w świetle oskrzeli i infekcją wewnątrzoskrzelową, bez cech inwazji. Obejmuje podawanie w inhalacji mukolityków (głównie dornazy alfa i soli hipertonicznej), a u zakażonych Pseudomonas aeruginosa - antybiotyków.
Podawanie leków, które zmieniają własności fizyczne wydzieliny, jest niezbędne dla ułatwienia jej odkrztuszania. Dornaza alfa (rekombinowana dezoksyrybonukleaza) zmniejsza lepkość ropnej plwociny poprzez degradację enzymatyczną łańcuchów DNA uwalnianych z rozpadających się leukocytów obficie występujących w naciekach w oskrzelach. Stosowane jeden raz dziennie inhalacje leku poprawiają FEV1 i zmniejszają liczbę zaostrzeń (6).
Sól hipertoniczna (zwykle 3-7%) poprawia ewakuację wydzieliny i drożność oskrzeli. Wymaga podania β2-mimetyku przed inhalacją. Daje dobre efekty także u części pacjentów, u których nie było poprawy po zastosowaniu dornazy. W badaniu wieloośrodkowym wykazano, że choć tylko umiarkowanie poprawia drożność oskrzeli, wyraźnie zmniejsza częstość zaostrzeń (7).
Przewlekłe podawanie wziewne antybiotyków uzasadnione jest u wszystkich pacjentów przewlekle zakażonych P. aeruginosa. Obejmuje podawanie antybiotyków przewlekle w aerozolu: 2 x dziennie tobramycyny (w 28-dniowych cyklach on-off); rzadziej jest to kolistyna lub inny aminoglikozyd. Podawana wziewnie tobramycyna poprawia sprawność układu oddechowego, zmniejsza ryzyko hospitalizacji i zmniejsza zapotrzebowanie na antybiotyki dożylne. Uzyskuje się także zmniejszenie kolonizacji bakteryjnej, zmniejszenie częstości zaostrzeń oraz zwolnienie tempa pogarszania się stanu układu oddechowego (8).
Z leków podawanych przewlekle doustnie zalecana jest wyłącznie azytromycyna w małych dawkach (co drugi dzień lub 3 razy w tygodniu), ale wykorzystuje się jej działanie przeciwzapalne, a nie antybiotykowe (spektrum nie obejmuje P. aeruginosa, a uzyskiwane stężenia są poniżej MIC dla większości szczepów). Poprawia funkcję płuc i zmniejsza liczbę zaostrzeń (9).
W opublikowanym w 2007 roku opracowaniu podsumowane zostały doświadczenia z zastosowaniem różnych terapii u chorych z CF. Przedstawiają je tabele 2A i 2B.
| Tabela 2. Dowody skuteczności terapii wziewnej (A) i doustnej (B) (wg 10, zmodyfikowane) | |||
| A. Terapia wziewna | |||
| Lek wziewny (ew. stopień zaawansowania) | Dowody | Spodziewana korzyść | Rekomendacja |
| Tobramycyna (umiarkowany - ciężki) (bezobjawowa - lekka) |
Mocne Wystarczające |
Istotna Umiarkowana |
Silna Pozytywna |
| Inne antybiotyki | Słabe | Mała | Niewystarczające dane |
| Dornaza alfa (umiarkowany - ciężki) (bezobjawowa - lekka) |
Mocne Wystarczające |
Istotna Umiarkowana |
Silna Pozytywna |
| Sól hipertoniczna | Wystarczające | Umiarkowana | Pozytywna |
| β2-mimetyki | Mocne | Umiarkowana | Pozytywna |
| Antycholinergiki | Słabe | Brak/mała | Niewystarczające dane |
| Kromolin sodu | Słabe | Brak | Niewystarczające dane |
| wGKS | Wystarczające | Zero | Przeciwko |
| B. Terapia doustna | |||
| Lek doustny | Dowody | Spodziewana korzyść | Rekomendacja |
| Niesteroidowe leki przeciwzapalne | Wystarczające | Umiarkowana | Pozytywna |
| Makrolidy | Wystarczające | Istotna | Pozytywna |
| Glikokortykosteroidy 6-18 lat >18 lat |
Mocne Słabe |
Negatywna Brak |
Przeciwko Niewystarczające dane |
| Leki antyleukotrienowe | Słabe | Brak | Niewystarczające dane |
| Antybiotyki przeciwgronkowcowe | Wystarczające | Negatywna | Przeciwko |
| N-acetylocysteina | Słabe | Brak | Niewystarczająca |
Wspomniane prace analizowały oddzielnie skuteczność każdego z omawianych leków. Większość chorych wymaga stosowania wielu z wymienionych leków. Nie ulega wątpliwości, że dzięki wprowadzeniu wielu z nich chorzy żyją obecnie dłużej niż przed laty. Ponieważ jednak zgony chorych na mukowiscydozę są głównie następstwem zmian w układzie oddechowym, na całym świecie zwiększa się liczba przeszczepów płuc u chorych na tę chorobę. Wykazano, że pięcioletnie przeżycie po przeszczepieniu płuc dotyczy około 50% dorosłych poddanych zabiegowi (11). W 2007 roku opublikowano pracę, w której przeanalizowano długość przeżycia po przeszczepieniu w grupie dzieci i młodzieży do 18 lat, wykazując że co najmniej pięć lat przeżyło 33% dzieci poddanych zabiegowi. Zwraca to uwagę na konieczność poprawy leczenia zachowawczego dzieci chorych na mukowiscydozę, aby stworzyć im szansę na przeszczepienie płuc dopiero w wieku dorosłym, kiedy efekty transplantacji są znacznie lepsze.
Na całym świecie prowadzone są badania nad nowymi lekami - są na różnym etapie zaawansowania prac. Część z nich dała obiecujące wyniki, niektóre badania zgodne z EBM spowodowały rezygnację ze stosowania pewnych terapii.
Przewlekłe podawanie antybiotyków przeciw gronkowcowym (trimetoprim-sulfametaksazol, amoksycylina z inhibitorem beta-laktamazy lub cefalosporyna niewrażliwa na β-laktamazę) nie wpływało na tempo pogarszania wydolności oddechowej, a prowadziło do selekcji szczepów opornych, a nawet zwiększenia częstości infekcji wywoływanych przez P. aeruginosa (12). Choć początkowo próby immunizacji przeciwko P. aeruginosa wydawały się zachęcające, badanie kliniczne nad najbardziej zaawansowana szczepionką zostało przerwane z powodu braku jej skuteczności. Badania kliniczne amiloridu, wykazującego własności krótkotrwałego hamowania nabłonkowych kanałów sodu (eNAC), nie potwierdziły teoretycznych przesłanek na jego skuteczność (3).
Mimo dotychczasowych niepowodzeń trwają prace nad terapią genową z wykorzystaniem różnych nośników i raczej powtarzanego niż jednorazowego podawania prawidłowego genu do organizmu chorego. Nie wydaje się jednak aby ta forma leczenia miała szanse na wprowadzenie do praktyki w najbliższej przyszłości (3).
Natomiast stosunkowo bliska wydaje się era farmakogenetyki w mukowiscydozie, w której od genotypu chorego zależy dobór leków. Zaawansowane są prace nad substancjami, które wznawiają syntezę CFTR u chorych z mutacją klasy I (typu "stop"). Wykorzystuje się głównie pochodne gentamycyny pozbawione działania antybiotykowego (np. PTC124). W mutacjach klasy II próbuje się zastosować substancje ułatwiające transport CFTR do błony komórkowej (fenylomaślan, kurkumina). Bada się cząsteczki zwiększające aktywność CFTR (VX-770) lub takie, które przedłużają czas jej półtrwania. Jednak jak dotąd wyniki nie są na tyle jednoznaczne, by rokowały szybkie ich wprowadzenie do praktyki klinicznej.
Inna strategia wpływu na przebieg choroby to zastosowanie substancji, które aktywują alternatywne kanały chlorkowe. Denufosol (agonista receptora P2Y2) usprawniający klirens śluzowo- rzęskowy i dobrze tolerowany przez chorych jest w III fazie badań klinicznych. Duramycyna aktywuje alternatywne kanały chlorkowe przez zwiększenie stężenia wapnia w komórkach. Badania fazy II wykazały dobrą tolerancję leku i sugerują poprawę drożności oskrzeli, a szersze badania są w toku.
Trwają prace nad nowymi mukolitykami. Obiecujące są wyniki prac nad podawaniem mannitolu w postaci DPI, który ma działać osmotycznie podobnie jak sól hipertoniczna. Prowadzone są badania kliniczne enzymów uzyskanych technikami inżynierii genetycznej.
Badane są nowe substancje o potencjalnych własnościach przeciwzapalnych, np. inhibitory metaloproteinaz czy elastazy neutrofilowej. Doskonalona jest antybiotykoterapia wziewna. Bada się efekty podawania tą drogą innych antybiotyków, np. lewofloksacyny, aztreonamu. Zachęcające wydają się próby podawania antybiotyków w liposomach (np. amikacyny). Bada się efekty podawania antybiotyków poprzez DPI (kolistyna). Pojawiają się też nowe systemy inhalacyjne, pozwalające skuteczniej podać leki do dolnych dróg oddechowych (np. eFlow Rapid), ale wymagają dostosowania farmaceutycznych postaci leków, by nie zwiększać ryzyka wystąpienia efektów niepożądanych.
Istotnym zagadnieniem, wpływającym na efekty leczenia, jest kwestia dostępności chorych do nowych form leczenia. Niektóre drogie leki nie są objęte refundacją, co powoduje utrudniony dostęp w porównaniu z innymi krajami. Może to tłumaczyć nadal istniejące różnice przeżycia pomiędzy Polską a krajami Europy Zachodniej czy USA.
Podsumowując, wydaje się mało prawdopodobne, by w najbliższym czasie pojawiły się formy terapii pozwalające jednoznacznie zmienić rokowanie w CF. Niemniej, zarówno dotychczasowy postęp farmakoterapii, jak i prowadzone obecnie prace wskazują na to, że czas przeżycia chorych na CF będzie coraz dłuższy.
Adres do korespondencji:
dr hab. Henryk Mazurek
Klinika Pneumonologii i Mukowiscydozy
Oddział Terenowy Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Rabce-Zdroju
ul. Prof. Rudnika 3b, 34-700 Rabka-Zdrój
tel. 018 267 60 60, fax 018 267 90 47
e-mail: hmazurek@zpigichp.edu.pl
Piśmiennictwo:
