Summary
Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) is a disease resulting from a hypersensitivity reaction to antigens of Aspergillus species, in the majority of cases to Aspergillus fumigatus. It complicates asthma and cystic fibrosis. Essential diagnostic criteria of ABPA in asthma patients are: proximal bronchiectasis, a positive immediate skin reaction to Aspergillus antigens, an elevated total IgE level and an elevated level of specific IgE and/or IgG for Aspergillus fumigatus. The minimal diagnostic criteria for patients with cystic fibrosis are: acute or subacute clinical deterioration, elevated total serum IgE concentration, a positive, immediate cutaneous reaction to Aspergillus and one of the following: precipitins or IgG antibody to A. fumigatus or new infiltrates on chest radiography. The disease is treated with systemic, usually oral, corticosteroids. There is some benefit from antifungal treatment with oral itraconazole in selected cases.
Słowa kluczowe: kropidlak, astma, mukowiscydoza, aspergiloza alergiczna.
Keywords: Aspergillus, astma, cystic fibrosis, allergic bronchopulmonary aspergillosis.
Prof. dr hab. n. med. Jan Kuś
I Klinika Chorób Płuc, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Jan Kuś
Aspergillus - kropidlak, należy do grzybów pleśniowych. Razem z Penicillium tworzy rodzinę Aspergillaceae. Powszechnie występuje w środowisku, w miejscach wilgotnych, w glebie, w zbożu i produktach zbożowych oraz na pleśniejących i rozkładających się resztkach roślinnych. Unoszące się w powietrzu zarodniki kropidlaka, w porównaniu do zarodników innych grzybów, są bardzo małe (3-5 µm) i dzięki temu dostają się do obwodowych dróg oddechowych. W sprzyjających warunkach (immunosupresja, atopia, zaburzenia wydzielania i składu śluzu w oskrzelach) Aspergillus może być przyczyną kilku chorób: astmy alergicznej, alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych, ziarniniakowatości brochocentrycznej, inwazyjnej aspergilozy (zapalenia grzybiczego), przewlekłej, ograniczonej, martwiczej grzybicy płuc, grzybniaka w jamach płuc różnego pochodzenia oraz alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej (AAOP) (15). U osób zdrowych zarodniki grzyba są szybko usuwane z układu oddechowego za pośrednictwem transportu śluzowo-rzęskowego oraz za pomocą makrofagów. Gęsty śluz w oskrzelach, jaki występuje u chorych na astmę lub mukowiscydozę, utrudnia eliminację zarodników i sprzyja ich kiełkowaniu w drzewie oskrzelowym, co prowadzi do kolonizacji oskrzeli przez grzyb i rozwoju alergii na jego antygeny. Najważniejszym czynnikiem predysponującym do zachorowania na alergiczną aspergilozę oskrzelowo-płucną jest atopia, definiowana jako obecność swoistych przeciwciał IgE przeciwko przynajmniej jednemu alergenowi lub dodatni odczyn skórny typu natychmiastowego na przynajmniej jeden alergen. Alergiczna aspergiloza występuje nie tylko u chorych na astmę, ale również u chorych na mukowiscydozę. Zachorowania osób bez wywiadu astmy lub rozpoznania mukowiscydozy są rzadkością. Częstość występowania alergicznej aspergilozy wśród chorych na astmę jest określana na 2-7%, a wśród chorych na mukowiscydozę na 2-15% (6,9,12). Dodatnia reakcja typu natychmiastowego na alergeny Aspergillus w teście skórnym jest częsta w astmie i występuje u blisko 30% chorych (9,12,14). W badaniu Prasad 24% chorych z dodatnią reakcją skórną typu I na alergeny Aspergillus spełniało kryteria rozpozna alergicznej aspergilozy (12).
Podstawowe objawy alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej, to eozynofilowe nacieki w płucach, rozstrzenie oskrzeli i cecha zatkania oskrzeli śluzem w badaniu radiologicznym płuc (mucoid impaction) u chorych na astmę oskrzelową lub mukowiscydozę (3).
Chorzy wykrztuszają plwocinę z czopami gęstego śluzu, który często zawiera brunatne lub czarne elementy. Rozmaz plwociny badany pod mikroskopem jest bogaty w eozynofile. Mogą być też widoczne elementy grzyba. Wzrost Aspergillus fumigatus można uzyskać w hodowli. Badanie radiologiczne może wykazać zaczopowanie oskrzela z obszarem niedodmy, centralne rozstrzenie oskrzeli lub tylko pogrubienie ścian oskrzeli widoczne w postaci równoległych linii porównywanych do szyn tramwajowych. Choroba ma wybitną skłonność do nawrotów, które źle leczone prowadzą do włóknienia płuc i inwalidztwa oddechowego.
W przebiegu alergicznej aspergilozy można wyróżnić 5 stadiów, które mogą następować po sobie w różnej kolejności, nie zawsze od najniższego do najwyższego (11). W stadium I, nazywanym ostrym, widoczne są nacieki w płucach, zwykle w płatach górnych lub środkowym. Podwyższone jest stężenie całkowite IgE i eozynofilia we krwi. Zmiany radiologiczne cofają się całkowicie po podaniu glikokortykosteroidów. Stadium II, zwane remisją może występować po stadiach od I do V. Nie ma nacieków w płucach, ale utrzymuje się alergia na antygeny Aspergillus stwierdzana dodatnim testem skórnym oraz obecne są we krwi precypityny przeciwko Aspergillus fumigatus. Stadium III, czyli nawrót przypomina obrazem klinicznym stadium ostre. Stężenie całkowite IgE wzrasta dwukrotnie w stosunku do wartości w remisji, a w płucach pojawiają się nowe nacieki. Zmiany w obrazie radiologicznym ustępują w czasie leczenia, ale mogą pozostawiać blizny. W stadium IV chorzy mają objawy ciężkiej astmy, której kontrola wymaga codziennego stosowania dużych dawek glikokortykosteroidów doustnie. Jest to stadium astmy steroidozależnej. Ostatnie stadium V charakteryzuje się włóknieniem płuc z licznymi jamami i rozstrzeniami oskrzeli. Włóknienie występuje często jako marskość górnych płatów obu płuc. Objawy ulegają poprawie po zastosowaniu glikokortykosteroidów, ale w dużej części zmiany są nieodwracalne. Dochodzi do niewydolności oddychania. Czasami dołącza się zakażenie Pseudomonas aeruginosa. Obraz może wtedy przypominać mukowiscydozę.
Ponad 20 lat temu opracowano klasyczne kryteria rozpoznania alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej, konieczne do spełnienia dla pewnego rozpoznania tej choroby.
Klasyczne kryteria rozpoznania AAOP: (5,18)
Późniejsze opracowania na większych grupach chorych wykazały, że konieczność spełnienia wszystkich kryteriów klasycznych powoduje, że u części chorych nie dochodzi do rozpoznania. Zaproponowano wtedy kryteria podstawowe, nazywane też minimalnymi, które różnią się od klasycznych tym, że nie zawierają wymogu stwierdzenia eozynofilii we krwi i precypityn przeciwko antygenom Aspergillus fumigatus.
Kryteria podstawowe (minimalne) rozpoznania AAOP (4)
Warto podkreślić, że alergicznej aspergilozy nie można wykluczyć na podstawie braku precypityn we krwi, natomiast ujemny natychmiastowy test skórny z antygenami Aspergillus ma bardzo dużą wartość w wykluczeniu choroby (15).
Najlepszym wskaźnikem aktywności choroby jest całkowite stężenie IgE we krwi. Wzrost stężenia tej immunoglobuliny u chorego w remisji jest zwiastunem nawrotu i wyprzedza pojawienie się zmian w płucach (8). Chociaż za charakterystyczne uważa się występowanie centralnych rozstrzeni oskrzeli, to rozstrzenia obwodowe wykazywano u 30-40% chorych (1,10).
Drugą, obok chorych na astmę, grupę o zwiększonym ryzyku zachorowania na alergiczną aspergilozę oskrzelowo-płucną stanowią chorzy na mukowiscydozę (cystic fibrosis, CF). Możliwe, że częste stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum u chorych na mukowiscydozę, sprzyjając kolonizacji dróg oddechowych przez grzyby, w tym Aspergillus, sprzyja również rozwojowi alergii na jego antygeny. Uczulenie na te alergeny wykrywa się testem skórnym równie często u chorych na astmę i mukowiscydozę (16). Rozpoznanie alergicznej aspergilozy u chorych na mukowiscydozę jest trudniejsze niż u chorych na astmę, ponieważ wiele objawów obu chorób pokrywa się. Dotyczy to szczególnie nacieków i rozstrzeni oskrzeli. W 2003 roku międzynarodowa grupa ekspertów opracowała kryteria rozpoznawania alergicznej aspergilozy u chorych na mukowiscydozę (16).
Kryteria klasyczne rozpoznania AAOP dla chorych na mukowiscydozę
Ta sama grupa ekspertów zaproponowała badania przesiewowe w kierunku alergicznej aspergilozy u chorych na CF. Zaleca się pomiar całkowitego stężenia IgE we krwi raz w roku. U chorych, u których stężenie przekracza 500 IU/ml zalecane jest wykonanie testu skórnego z alergenami Aspergillus fumigatus lub pomiar miana IgE swoistej dla tych alergenów. U osób z dodatnim wynikiem testu należy rozważyć rozpoznanie alergicznej aspergilozy (16).
Leczenie
Leczeniem z wyboru jest zahamowanie reakcji immunologicznej i zapalnej. Najskuteczniejsza jest doustna steroidoterapia w dawce 0,5 mg prednizonu na kg m.c./dobę przez 2 tygodnie, potem w dawkach malejących do odstawienia po 5-6 miesiącach lub pozostawienia dawki zapobiegającej nawrotom (15). Istnieją opinie, że większe dawki glikokortykosteroidów stosowane dłużej zapewniają lepszy wynik leczenia (1). U części chorych bardzo duża skłonność do nawrotów powoduje konieczność codziennego, przewlekłego podawania glikokortykosteroidów. Skłoniło to klinicystów do próby pomocniczego stosowania leków przeciwgrzybiczych. Racjonalnym uzasadnieniem takiego leczenia jest teza, że zahamowanie wzrostu grzybów kolonizujących drogi oddechowe chorego zmniejsza jego narażenie na alergeny Aspergillus. Itrakonazol zastosowany w dawce 400 mg na dobę u połowy chorych umożliwiał zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów i wpływał na zmniejszenie eozynofilii, całkowitego stężenia IgE oraz wzrost FEV1 (2,17). Ostatnio doniesiono o skuteczności glikokortykosteroidu podawanego wziewnie (budezonid) razem z amfoterycyną B w inhalacji w dawce 5 mg dwa razy dziennie. Leczenie to, zastosowane u trojga dzieci chorych na mukowiscydozę i alergiczną aspergilozę oskrzelowo-płucną, było skuteczniejsze niż wcześniej stosowane glikokortykosteroidy i itrakonazol (7).
Adres do korespondencji:
prof. Jan Kuś
I Klinika Chorób Płuc
Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc
ul. Płocka 26, 01-138 Warszawa, tel. 022 431 21 43, fax 022 431 24 43
e-mail: j.kus@igichp.edu.pl
Piśmiennictwo:
