Summary
The article describes management and safety of cough pharmacotherapy according to current guidelines. It is important to remember about the risk of adverse drug reactions and unwanted interactions during antitussive treatment. Cough therapeutic procedures are difficult in very young children, because in this population antitussives can induce very dangerous drug-induced adverse reactions.
Słowa kluczowe: leki przeciwkaszlowe, działania niepożądane, interakcje leków.
Keywords: antitussives, adverse drug reactions, drug interactions.
Dr farm. Jarosław Woroń
1 Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii UJ CM Kraków
Kierownik Katedry: prof. dr hab. Ryszard Korbut
2 Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków w Krakowie
3 Oddział Kliniczny Leczenia Bólu, Opieki Paliatywnej i Farmakologii Klinicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie
Ordynator: prof. dr hab. n. med. Jerzy Wordliczek
Kaszel jest odruchem obronnym dróg oddechowych, który zapobiega aspiracji niebezpiecznych dla dróg oddechowych substancji i ciał obcych. Odruch kaszlowy wiąże się z szybkim wyrzuceniem powietrza z dróg oddechowych, co umożliwia ich oczyszczenie z płynów, śluzu oraz ciał obcych. Odruch kaszlowy jest pożądany w przypadku aspiracji ciał obcych czy też pokarmu do dróg oddechowych, a także w schorzeniach przebiegających z zaburzeniami ruchomości rzęsek nabłonka dróg oddechowych. Odruch kaszlowy rozpoczyna się od pobudzenia receptorów kaszlu, które są zakończeniami czuciowymi nerwu błędnego. Występują one w obrębie całego układu oddechowego, najliczniej jednak reprezentowane są w tylnej ścianie tchawicy, ostrodze oraz miejscach podziału dużych oskrzeli. Liczba receptorów kaszlu ulega zmniejszeniu w kierunku obwodowych odcinków drzewa oskrzelowego, a dystalnie od oskrzelików nie stwierdza się tego typu zakończeń nerwowych. Receptory kaszlowe występują także w obrębie błony śluzowej gardła, nosa oraz zatok, a także w przewodzie słuchowym zewnętrznym, błonie bębenkowej, opłucnej, przeponie, osierdziu i żołądku. W odruchu kaszlowym oprócz receptorów kaszlowych biorą udział nerwy doprowadzające, które są włóknami nerwu błędnego, ośrodek centralny, nerwy odprowadzające oraz efektory.
Ośrodek kaszlu zlokalizowany jest w rdzeniu przedłużonym. Częścią efektorową odruchu kaszlowego są mięśnie krtani, tchawicy, oskrzeli, przepony, mięśnie międzyżebrowe, brzuszne i lędźwiowe oraz dodatkowe mięśnie oddechowe.
Najczęściej kaszel jest objawem, który towarzyszy chorobom zatok przynosowych, gardła, krtani, tchawicy, oskrzeli, płuc, opłucnej oraz ucha środkowego (1).
Kaszel może być również polekowym objawem niepożądanym, który najczęściej w praktyce klinicznej związany jest z przyjmowaniem leków z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny lub, rzadziej, związany jest z farmakoterapią antagonistami receptora AT1 (sartany). Kaszel występujący jako niepożądane działanie leków ma zwykle przewlekły, suchy, męczący charakter, nasila się w pozycji leżącej i zwykle nie ustępuje w trakcie stosowania leków przeciwkaszlowych.
Z praktycznego punktu widzenia kaszel możemy podzielić na kaszel ostry i przewlekły.
Kaszel ostry jest najczęściej spowodowany infekcjami dróg oddechowych zarówno wirusowymi, jak i bakteryjnymi. Kaszel przewlekły, utrzymujący się ponad 3 tygodnie, może towarzyszyć przewlekłym stanom zapalnym zatok, astmie oskrzelowej, przewlekłemu zapaleniu oskrzeli, a także refluksowi żołądkowo-przełykowemu. Ze względu na racjonalny wybór leku w terapii kaszlu istotny jest podział kaszlu na kaszel wilgotny, któremu towarzyszy odkrztuszanie plwociny oraz kaszel suchy, bezproduktywny, któremu nie towarzyszy odkrztuszanie wydzieliny. W kaszlu suchym jedną z możliwości leczenia jest stosowanie leków przeciwkaszlowych, które zostaną omówione w niniejszej pracy.
Suchy, napadowy, nieproduktywny kaszel może być związany z występowaniem licznych powikłań (2), które przedstawiono poniżej.
Powikłania suchego kaszlu
Efektywne leczenie kaszlu może obejmować terapię specyficzną, która ukierunkowana jest na czynnik etiologiczny powodujący kaszel, np. leczenie przeciwbakteryjne lub terapię niespecyficzną, która obejmuje stosowanie leków przeciwkaszlowych w celu kontrolowania odruchu kaszlowego. Aby leczenie przeciwkaszlowe było skuteczne i równocześnie bezpieczne należy przeanalizować kilka kryteriów, które powinny mieć wpływ na wybór leku przeciwkaszlowego.
Kryteria wyboru leku przeciwkaszlowego
Leki przeciwkaszlowe dostępne na polskim rynku farmaceutycznym możemy podzielić na leki działające ośrodkowo, do których należą kodeina, dekstrometorfan i butamirat oraz leki działające obwodowo. Do leków przeciwkaszlowych o działaniu obwodowym zaliczamy lewodropropizynę, która działa poprzez modulację neuropeptydów, mogących stymulować odruch kaszlowy oraz leki roślinne, które działają powlekająco na nabłonek dróg oddechowych oraz przeciwzapalnie. Działanie przeciwkaszlowe mogą wykazywać także glikokortykosteroidy podawane wziewnie, kromony, a także leki o działaniu cholinolitycznym (bromek ipratropium, bromek tiotropium, antyhistaminiki I generacji), gdyż jak wspomniano wcześniej receptory kaszlu są zakończeniami czuciowymi nerwu błędnego.
Jednym z najczęściej stosowanych leków przeciwkaszlowych jest kodeina. Wykazuje ona ośrodkowy efekt przeciwkaszlowy. Jedynym klinicznym badaniem oceniającym skuteczność kodeiny w leczeniu kaszlu przewlekłego, które spełnia kryteria statystyczne jest badanie Barnaby z 1995 roku, które wskazuje na skuteczność kodeiny jako leku przeciwkaszlowego w kaszlu przewlekłym (3). Kodeina wykazuje wysoką biodostępność z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w surowicy krwi po 60 minutach. Okres półtrwania kodeiny wynosi 3 godziny. Kodeina ulega wątrobowej biotransformacji przy udziale izoenzymu 2D6 cytochromu P450, a szybkość metabolizmu kodeiny jest uwarunkowana genetycznie. Ocenia się, że w populacji polskiej 7-10% to osoby wolno metabolizujące CYP 2D6, co z kolei w sposób bezpośredni przekłada się na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kodeiny jako leku przeciwkaszlowego. Kodeina wchodzi w liczne interakcje zarówno farmakodynamiczne, jak i farmakokinetyczne z innymi równocześnie stosowanymi lekami. Nasila depresyjny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy leków przeciwlękowych, uspokajających, nasennych, przeciwdepresyjnych, neuroleptyków oraz leków przeciwhistaminowych, które przechodzą przez barierę krew/mózg.
Nierzadko w lekach recepturowych spotyka się skojarzenie kodeiny i fenobarbitalu w preparatach, które według opinii ordynującego lekarza mają wykazywać efekt przeciwkaszlowy. Tego typu skojarzenie nie wywiera synergicznego efektu przeciwkaszlowego, natomiast obserwujemy synergiczny niepożądany wpływ kodeiny i fenobarbitalu na aktywność ośrodka oddechowego.
Jak już wspomniano kodeina ulega metabolizmowi przy udziale CYP2D6, dlatego też inne równocześnie stosowane leki, które mają zdolność do hamowania aktywności tego izoenzymu, mogą zaburzać metabolizm kodeiny, zwiększając ryzyko wystąpienia polekowych działań niepożądanych (4).
Oto najważniejsze leki hamujące aktywność CYP2D6
Z działań niepożądanych, jakie mogą pojawić się podczas stosowania kodeiny należy wymienić nudności i wymioty, zaparcia, bóle głowy. Przy stosowaniu wysokich dawek kodeiny może dojść do depresji ośrodka oddechowego oraz obrzęku płuc.
Należy pamiętać, że kodeina zwiększa lepkość wydzieliny oskrzelowej i nie powinna być stosowana w kaszlu produktywnym.
Drugim lekiem wykazującym ośrodkowy efekt przeciwkaszlowy jest dekstrometorfan. Występuje on samodzielnie w preparatach takich jak Acodin, Tussal, Tussidex i Tussidril oraz wchodzi on w skład preparatów złożonych o działaniu przeciwkaszlowym, takich jak Actifed, Actitrin, DexaPini i Gripex. Początek działania przeciwkaszlowego występuje po 10-30 minutach od podania leku i utrzymuje się przez 5-6 godzin u pacjentów dorosłych oraz 6-9 godzin u dzieci. Ze względu na dłuższy okres półtrwania leku u dzieci należy zachować szczególną ostrożność w populacji pediatrycznej. Dekstrometorfan nie jest zalecany u dzieci do 6. roku życia. Nie należy stosować dekstrometorfanu u pacjentów z astmą oskrzelową oraz w zapaleniu oskrzeli, gdy równocześnie stosuje się mukolityki. Do najczęstszych działań niepożądanych, jakie mogą pojawiać się u pacjentów stosujących dekstrometorfan, należą senność, nudności, wymioty, zawroty głowy, biegunka, zaparcia oraz upośledzenie oddychania. Podobnie jak kodeina, dekstrometorfan metabolizowany jest przy udziale izoenzymu CYP2D6 i wchodzi w farmakokinetyczne interakcje z lekami wymienionymi powyżej. Dodatkowo dekstrometorfanu nie należy podawać u pacjentów stosujących inne leki o działaniu serotoninergicznym (przeciwdepresyjne, przeciwbólowe, przeciwmigrenowe, przeciwwymiotne, sibutramina) gdyż zwiększa to ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego (5).
Ponieważ dekstrometorfan wchodzi w skład preparatów złożonych stosowanych w objawowym leczeniu przeziębienia i grypy, warto pamiętać że cytokiny, które wydzielane są podczas infekcji wirusowych, w tym także dróg oddechowych, mogą hamować aktywność izoenzymu CYP2D6 i mogą wydłużać okres półtrwania dektrometorfanu.
Lekiem przeciwkaszlowym działającym hamująco na odruch kaszlowy na poziomie rdzenia przedłużonego jest butamirat (Sinecod, Supremin). Maksymalny efekt przeciwkaszlowy butamiratu obserwuje się po około 1,5 godziny od podania leku. Okres półtrwania butamiratu wynosi 6 godzin, a jednego z czynnych metabolitów leku - 4 godziny. Butamirat nie wchodzi w klinicznie istotne interakcje z innymi równocześnie stosowanymi lekami. Preparat dostępny w postaci kropli może być podawany już niemowlętom po ukończeniu 2. miesiąca życia.
Do najczęstszych działań niepożądanych, jakie mogą wystąpić podczas stosowania butamiratu, należą nudności, wymioty, zawroty głowy, zaburzenia równowagi i pobudzenie.
Często popełnianym błędem jest stosowanie jako leku przeciwkaszlowego prometazyny (Diphergan) (6). Wskazanie to nigdy nie zostało oficjalnie zarejestrowane. W 2006 roku w wielu krajach agencje rządowe odpowiedzialne za bezpieczeństwo farmakoterapii wydały komunikaty dotyczące bezwzględnego zakazu stosowania tego leku u dzieci do ukończenia 2. roku życia. Stosowanie Dipherganu u dzieci do 2. roku życia, związane jest ze wzrostem ryzyka nagłego zgonu dziecka w następstwie depresyjnego wpływu leku na ośrodek oddechowy. Zahamowanie odruchu kaszlowego jaki obserwujemy po zastosowaniu Dipherganu jest konsekwencją depresji czynności OUN. Lek ten ma wielokierunkowy wpływ na funkcje OUN, działając na receptory histaminowe H1 oraz modyfikując funkcje układu serotoninergicznego i dopaminergicznego. Dodatkowo silny efekt cholinolityczny prometazyny niekorzystnie modyfikuje strukturę wydzieliny drzewa oskrzelowego, a także zmniejsza transport wydzieliny oskrzelowej, który zachodzi przy udziale aparatu rzęskowego. Zastosowanie Dipherganu u dzieci gorączkujących może powodować występowanie zaburzeń pozapiramidowych oraz bezdechów sennych.
Zgodnie z wytycznymi American College of Chest Physycians postępowania w kaszlu w celu doraźnego opanowania kaszlu u pacjentów z ostrym i przewlekłym zapaleniem oskrzeli zaleca się stosowanie obwodowo działających leków przeciwkaszlowych, takich jak lewodropropizyna (Levopront) (7). Siła tego zalecenia klasyfikowana jest jako A, zgodnie z zasadami Evidence Based Medicine, przez co w praktyce rozumiemy, że jest to zalecenie silne.
Mechanizm działania Levoprontu związany jest z wpływem na obwodowe receptory kaszlowe. Lek poprzez selektywne oddziaływanie na obwodowe zakończenia nerwów czuciowych oraz modulację neuropeptydów ogranicza proces zapalny toczący się w drzewie oskrzelowym oraz zmniejsza nadreaktywność oskrzeli. Zaletą leku jest szybki początek działania - już po 15 minutach od podania leku. Czas działania wynosi 6 godzin.
Levopront nie wchodzi w istotne klinicznie interakcje z innymi równocześnie stosowanymi lekami. Działania niepożądane obejmują głównie objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności i wymioty oraz zgaga. Lewodropropizyna nie wykazuje ośrodkowego efektu przeciwkaszlowego, stąd też takie objawy jak zawroty głowy czy senność występują incydentalnie podczas podawania leku. Niekiedy na początku podawania Levoprontu może pojawić się kołatanie serca. Lek w swoim składzie zawiera parabeny i dlatego u pacjentów predysponowanych mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości.
Lewodropropizyna może być stosowana u pacjentów od ukończenia 2. roku życia.
W leczeniu kaszlu wykorzystywane są także leki przeciwkaszlowe pochodzenia roślinnego. Są to najczęściej roślinne surowce śluzowe o działaniu powlekającym i przeciwzapalnym, zawierające wyciągi z korzenia prawoślazu, kwiatu dziewanny, porostu islandzkiego, liści podbiału oraz kwiatów i liści ślazu. Efekt przeciwkaszlowy tych preparatów jest krótkotrwały. W literaturze znajdują się także dane plasujące leki roślinne stosowane w leczeniu kaszlu na poziomie placebo (8).
Niezwykle kontrowersyjnym skojarzeniem jest łączne podawanie leków mukolitycznych czy mukokinetycznych z lekami przeciwkaszlowymi. Zwolennicy tego typu połączeń uzasadniają teoretycznie swój wybór twierdząc, że pacjent w ciągu dnia przyjmuje mukolityki, natomiast na noc otrzymuje lek przeciwkaszlowy, który pozwala mu spokojnie zasnąć i kontynuować sen. Także w tym przypadku nie zawsze pamiętamy o farmakokinetyce leków, która powoduje, że nierzadko dochodzi w naszym organizmie do antagonistycznych efektów terapeutycznych. Gdybyśmy przeanalizowali tylko jeden parametr farmakokinetyczny mukolityków jakim jest okres półtrwania leku, zobaczymy że nierzadko maksymalna aktywność mukolityczna występuje w chwili kiedy pacjent przyjmuje lek przeciwkaszlowy, który hamuje zdolność usuwania upłynnionej wydzieliny drzewa oskrzelowego.
Okres półtrwania najczęściej stosowanych leków mukolitycznych i mukokinetycznych wynosi odpowiednio:
Jak widać z przedstawionych informacji, wybór leku przeciwkaszlowego musi być oparty na znajomości farmakodynamiki, farmakokinetyki oraz profilu bezpieczeństwa tej grupy leków. Ma to szczególne znaczenie w przypadku stosowania terapii przeciwkaszlowej w populacji pediatrycznej, co wiąże się bezpośrednio z większym narażeniem na występowanie działań niepożądanych w tej grupie pacjentów.
Adres do korespondencji:
dr Jarosław Woroń
Zakład Farmakologii Klinicznej UJ CM w Krakowie
ul.Śniadeckich 10, 31-531 Kraków
e-mail: j.woron@medi-pharm.pl
Piśmiennictwo:
