Summary
Endogenous digitalis-like factors called cardiotonic steroids have been identified in humans as mportant hormones in the regulation of arterial blood pressure and renal sodium handling. They include cardenolides: ouabain and digoxin, and bufadienolides: marinobufagenin and telecinobufagenin. The common physiological role of cardiotonic steroids is the inhibition of Na/K-ATPase leading to an increase of the intracellular calcium concentration. However, interaction of cardiotonic steroids with subunit a of Na/K-ATP-ase may also activate intracellular signaling pathways without interfering with intracellular calcium concentration - the signalosom hypothesis.
Cardiotonic steroids (mainly ouabain and marinobufagenin) are synthesized in the suprarenal glands and hypothalamus. An increased concentration of ouabain was documented in patients with arterial hypertension. In such patients intravenous injection of anti-ouabain antibodies is followed by arterial pressure decline.
This review summarizes current knowledge concerning the physiology of cardiotonins and their role in the pathogenesis of arterial hypertension. This topic became very important as the first ouabain antagonist, rostafuroxin, entered the second phase of clinical studies as a potential new antihypertensive drug.
Keywords: cardiotonic steroids, digoxin, marinobufagenin, ouabain, arterial hypertension
Słowa kluczowe: steroidy kardiotoniczne, digoksyna, marinobufagenina, ouabaina, strofantyna, nadciśnienie
tętnicze.
Dr n. med. Beata Czerwieńska,
dr hab. n. med. Jerzy Chudek,
prof. dr hab. n. med. Andrzej Więcek
Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologii
i Chorób Przemiany Materii SUM w Katowicach
Kierownik Katedry:
prof. dr hab. n. med. Andrzej Więcek
W ostatnich latach wykryto w organizmie ludzkim endogenne hormony o budowie podobnej do digoksyny, zwane steroidami kariotonicznymi. Hormony te odgrywają istotną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego i natriurezy.
Praca ta jest podsumowaniem stanu obecnej wiedzy na temat fizjologii steroidów kardiotonicznych i ich roli w patogenezie nadciśnienia tętniczego. Temat ten jest szczególnie ważny, ponieważ ostatnio rozpoczęto drugą fazę badań klinicznych z antagonistą ouabainy - rostafuroksyną, jako potencjalnym nowym lekiem przeciwnadciśnieniowym.
Steroidy kardiotoniczne
Steroidy kardiotoniczne (kardiotoniny) mają już długą historię. Pierwszymi poznanymi steroidami kardiotonicznymi były substancje pochodzenia roślinnego, pierwotnie nazywane glikozydami nasercowymi: digoksyna pochodząca z naparstnicy wełnistej (Digitalis lanata) i ouabaina (strofantyna G) pochodząca z Strophantus gratus i Acokanthera ouabaio. W latach siedemdziesiątych XX wieku wysunięto hupotezę, że w organizmie człowieka jest obecny endogenny peptyd natriuretyczny, który w stanach hiperwolemii zwiększa natriurezę przez hamowanie ATP-azy sodowo-potasowej (1). Dopiero w 1991 Hamlyn i wsp. wyizolowali z osocza ludzkiego substancję nieodróżnialną od ouabainy i nazwali ją „endogenną ouabainą”. W późniejszych latach wykazano, że źródłem ouabainy u ssaków jest podwzgórze i kora nadnerczy (2,3).
Do poznanych steroidów kardiotonicznych zaliczamy pochodne kardenolidów (ouabaina, digoksyna) oraz pochodne bufadienolidów (marinobufagenina, telocinobufagenina) - rycina 1 (4). Wszystkie te związki są unieczynniane przez przeciwciała antydigoksynowe. Pochodne kardenolidowe i bufadienolidowe są syntetyzowane z cholesterolu, dlatego statyny, hamując jego syntezę obniżają syntezę steroidów kardiotonicznych (3). Steroidy kardiotoniczne są związkami hydrofilnymi, słabo przenikającymi przez błony komórkowe.
Rycina 1. Struktura ouabainy i marinobufageniny
Wspólnym mechanizmem działania tych substancji jest hamowanie aktywności pompy sodowo-potasowej przez wiązanie się z podjednostką α. W organizmie ludzkim występują 3 typy podjednostki a pompy sodowo-potasowej: α1, α2 i α3. Podjednostka α1 występuje w błonach komórkowych prawie wszystkich typów komórek, natomiast podjednostki α2 i α3 są obecne na miocytach naczyń, kardiomiocytach, neuronach i komórkach nabłonka cewek nefronów. Ważnym ogniwem działania steroidów kardiotonicznych są wszystkie typy podjednostki α, chociaż mają one odmienne znaczenie dla różnych tkanek (rycina 2). W przypadku miocytów podstawowe znaczenie ma interakcja steroidów kardiotonicznych z podjednostkami α2 i prawdopodobnie α3, natomiast w kardiomiocytach i komórkach cewek nerkowych ważniejszą rolę odgrywa podjednostka α1. Różne jest też powinowactwo poszczególnych steroidów kardiotonicznych do różnych typów podjednostki α. I tak ouabaina wiąże się silnie z izoformą α2, a marinobufagenina z izoformą α1. Główny mechanizm działania steroidów kardiotonicznych jest związany, z wtórnym do zmniejszenia aktywności pompy sodowo-potasowej, nasileniem aktywności wymiennika sodowo-wapniowego (NCX1). W efekcie tego dochodzi do przejściowego wzrostu (oscylacji) stężenia wapnia w cytozolu (obszar podbłonowy - ang. plasmERosome). Wysokie stężenie wapnia w cytoplazmie miocytów i kardiomiocytów zwiększa siłę ich skurczu (5). Działanie steroidów kardiotonicznych nie ogranicza się jedynie do indukowania oscylacji stężenia wapnia w cytoplazmie. Steroidy kardiotoniczne nawet przy stężeniach niższych od zmniejszających aktywność pompy sodowo-potasowej (rzędu nanomoli) oddziałują inotropowo dodatnio na mięsień sercowy i liczne procesy fizjologiczne innych komórek. Działanie to nie jest związane z hamowaniem aktywności ATP-azy sodowo-potasowej (rycina 3). Podjednostka α pompy sodowo-potasowej ma zdolność wiązania się z białkami cytoszkieletu (kaweolina, ankyryna, odryna, adducyna) i kinazą fosfoinozytolu (PI3K) tworząc strukturę określaną jako signalosom. Stymulacja signalosomu prowadzi do zmiany konformacji licznych białek uczestniczących w procesach sygnałowych, zlokalizowanych w jego pobliżu, doprowadzając do zwiększenia ich aktywności. I tak np. kompleks ouabaina-pompa sodowo-potasowa-kalweolina aktywuje procesy transdukcji i kaskadę kinaz tyrozynowych prowadzącą do aktywacji proliferacji komórek (6,7). W efekcie długotrwała stymulacja prowadzi między innymi do nasilenia przebudowy ściany naczyniowej (arterioskleroza) i ściany lewej komory serca (przerost).
Rycina 2. Rola steroidów kardiotonicznych
Rycina 3. Następstwa wiązania steroidów kardiotonicznych z podjednostką a pompy sodowopotasowej
Ouabaina
Jelitowe wchłanianie ouabainy zawartej w pokarmach ma niewielkie znaczenie. Wchłonięciu ulega zaledwie 3-5% doustnie przyjętej substancji. Ouabaina jest wytwarzana w warstwie pasmowatej kory nadnerczy oraz neuronach podwzgórzowych. Obustronna adrenalektomia powoduje znaczące obniżenie się stężenia ouabainy w surowicy (8). Donoszono również o guzach nadnerczy wydzielających znaczne ilości ouabainy (ouabainoma), których usunięcie powodowało obniżenie ciśnienia tętniczego (9,10). Ouabaina charakteryzuje się powinowactwem zwłaszcza do podjednostki α2 pompy sodowo-potasowej.
Hamowanie aktywności dehydrogenazy 3-β-hydroksysteroidowej zmniejsza również syntezę ouabainy. Do czynników stymulujących syntezę/wydzielanie ouabainy w korze nadnerczy należą ACTH, angiotensyna II (poprzez receptor AT2) i katecholaminy (receptor adrenergiczny α1) (4). Zaobserwowano zwiększone wydzielanie ouabainy w sytuacjach stresowych związanych ze stymulacją współczulnego układu nerwowego.
Głównym czynnikiem zwiększającym wydzielanie ouabainy w podwzgórzu wydaje się być podwyższone stężenie sodu w płynie mózgowo-rdzeniowym (11). Wydzielanie ouabainy jest zależne od pobudzenia receptorów mineralokortykoidowych i receptorów dla angiotensyny II (AT2). Ouabaina, działając ośrodkowo zwiększa aktywność układu współczulnego, upośledza odruch z baroreceptorów oraz aktywuje lokalny, mózgowy układ renina-angiotesyna.
Fizjologiczne działanie ouabainy ujawnia się w stanach stresu, wysiłku fizycznego i hipoksji. Gwałtowny wyrzut ouabainy z nadnerczy w sytuacjach stresowych powoduje wzrost rzutu serca i skurcz naczyń tętniczych, zapewniając prawidłowe utrzymanie przepływu krwi przez narządy w stanach zwiększonego zapotrzebowania (wysiłek) (12). Stężenie ouabainy w surowicy szybko zmniejsza się po zaprzestaniu wysiłku fizycznego. Pojedyncze dożylne podanie ouabainy u osób zdrowych nie powoduje znaczącego wzrostu ciśnienia mimo obkurczenia łożyska tętniczego. Nie obserwuje się również wzrostu filtracji kłębuszkowej, wydalania wody czy sodu. Obniża się natomiast częstość akcji serca, jak również aktywność układu RAA (obniża się stężenie angiotensyny II) i wzrasta stężenie adrenaliny w osoczu (12). Ouabaina podana zwierzętom jak również chorym z nadciśnieniem tętniczym powoduje wzrost ciśnienia tętniczego, zwiększając opór obwodowy.
Przewlekłe podawanie ouabainy zdrowym zwierzętom powoduje pojawienie się nadciśnienia tętniczego i przerost mięśniówki ściany naczyniowej.
Innym czynnikiem powodującym zwiększone wydzielanie i wydalanie ouabainy z moczem jest przewlekła (trwająca co najmniej 3 dni) ekspozycja na nadmierną ilość soli w diecie. Działania takiego nie wywiera przejściowy wzrost wolemii, np. po dożylnym trwającym 4 godziny obciążeniu solą. Dostępne wyniki badań nie wspierają hipotezy o natriuretycznym działaniu ouabainy, a wręcz przeciwnie, sugerują jej istotne znaczenie w stanach niedoboru sodu. Wzrost wydzielania ouabainy w stanach niedoboru sodu miałby przeciwdziałać spadkowi ciśnienia tętniczego. Potwierdzeniem tej hipotezy jest między innymi wzrost stężenia ouabainy w osoczu u chorych z niewydolnością krążenia.
U chorych na nadciśnienie tętnicze stwierdzono podwyższone stężenia ouabainy w surowicy. Podwyższone stężenie endogennej ouabainy w surowicy stwierdza się u około 50% Europejczyków z nadciśnieniem tętniczym. Obserwacje dotyczące wysokich stężeń ouabainy w surowicy dotyczą chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze, jak również pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem (13).
U chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze obserwuje się znamienną dodatnią korelację między ouabainemią a wartościami średniego ciśnienia tętniczego (14). W tej grupie pacjentów wykazano również występowanie znamiennej dodatniej korelacji między stężeniem ouabainy w osoczu a grubością ściany mięśnia lewej komory serca (14).
Uwagę zwraca fakt, iż u osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, ale obciążonych dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku nadciśnienia tętniczego również stwierdza się podwyższone stężenie ouabainy w surowicy (15).
Digoksyna
Istnieje wiele dowodów wskazujących na wytwarzanie digoksyny w organizmach ssaków. Digoksyna prawdopodobnie może być również syntetyzowana z cholesterolu w korze nadnerczy. Z drugiej strony digoksyna, w przeciwieństwie do ouabainy, wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego. Dlatego wciąż nie jest pewne pochodzenie digoksyny wykrywanej we krwi, moczu i nadnerczach. Wyższe stężenia digoksyny stwierdzono u chorych z niewydolnością nerek i w nadciśnieniu ciążowym.
Działania digoksyny są dobrze znane. Ten steroid kardiotoniczny był powszechnie stosowany w leczeniu zastoinowej niewydolności serca, zwiększając siłę skurczu mięśnia sercowego (działanie izotropowe dodatnie), hamując aktywność układu wegetatywnego i układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Uważa się, że stosowanie digoksyny powoduje internalizację receptorów dla endogennych steroidów kardiotonicznych w mózgu, co z kolei hamuje wpływ ouabainy na aktywację ośrodkowych mechanizmów hormonalnych i nerwowych odpowiedzialnych za wzrost ciśnienia tętniczego (4,16). Tłumaczy to korzystne działanie digoksyny w leczeniu niewydolności krążenia.
Po wprowadzeniu do leczenia niewydolności lewokomorowej adrenolityków i leków zmniejszających aktywność układu RAA zmniejszyło się znaczenie digoksyny.
Marinobufagenina i telocinobufagenina
Marinobufagenina została pierwotnie opisana u płazów, a następnie jej obecność wykryto również w moczu pacjentów z zawałem mięśnia sercowego. Zredukowaną pochodną marinobufageniny jest telocinobufagenina. Stężenie telocinobufageniny w surowicy jest wyższe od stężenia marinobufageniny. Głównym źródłem tych bufadienolidów jest kora nadnerczy. U zwierząt doświadczalnych porównywano zmiany stężeń ouabainy i marinobufageniny w osoczu i ich zawartość w przysadce mózgowej i w nadnerczach zarówno po podaniu pozajelitowym roztworu chlorku sodu, jak i podczas diety bogatosodowej. Stwierdzono, że przemijające zwiększenie stężenia ouabainy w przysadce poprzedza długotrwałe zwiększenie stężenia marinobufageniny w osoczu i jej zawartość w nadnerczach (17,18). Wykazano, że podanie przeciwciał przeciwko ouabainie zmniejsza indukowany nadmierną podażą sodu wzrost stężenia marinobufageniny (18). Obserwacje te sugerują, że zwiększenie stężenia ouabainy w podwzgórzu prowadzi do nasilenia produkcji marinobufageniny. Podobnie jak w przypadku ouabainy stężenie bufadienolidów w osoczu wykazuje korelację z ciśnieniem tętniczym.
Zarówno krótkotrwałe, jak i przewlekłe obciążenie solą powoduje wzrost stężenia marinobufageniny w osoczu oraz jej wydalania z moczem (19). Wzrost stężenia marinobufageniny w osoczu przyczynia się do wzrostu kurczliwości serca i wzrostu oporu obwodowego. Marinobufagenina powoduje skurcz izolowanych aort szczura (20). Jej silne właściwości naczyniokurczące obserwowano także w odniesieniu do izolowanych ludzkich naczyń tętniczych. W badaniach przeprowadzonych na izolowanych ludzkich tętnicach płucnych, pępowinowych i krezkowych stwierdzono, że marinobufagenina działa silnie naczyniokurcząco w stężeniach porównywalnych do występujących w osoczu (19).
Stężenie marinobufageniny i telocinobufageniny w osoczu wzrasta znacząco (bardziej niż innych endogennych steroidów kardiotonicznych) u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek. Prawdopodobnie marinobufagenina i telocinobufagenina są w dużym stopniu odpowiedzialne za znaczne nasilenie produkcji kolagenu w obrębie mięśnia sercowego i jego włóknienie u chorych z niewydolnością nerek (21). W ten sposób te bufadienolidy przyczyniają się do rozwoju obrazu kardiomiopatii mocznicowej.
Zmiany morfologii i czynności mięśnia sercowego spowodowane działaniem marinobufageniny stwierdzono u zwierząt poddanych zabiegowi subtotalnej nefrektomii. U tych zwierząt dochodziło do przerostu i upośledzenia czynności zarówno skurczowej, jak i rozkurczowej lewej komory (22). Zmiany w obrębie mięśnia serowego obserwowane na doświadczalnych modelach kardiomiopatii mocznicowej były odwracalne po podaniu przeciwciał przeciw marinobufageninie (21).
Ponadto marinobufagenina, hamując ATP-azę sodowo-potasową cewek nerkowych, nasila natriurezę. Marinobufagenina wykazuje szczególnie duże powinowactwo do izoformy α1 ATP-azy sodowo-potasowej (jest to główna izoforma występująca w komórkach cewek nerkowych). Podanie przeciwciał przeciw marinobufageninie zwierzętom doświadczalnym (szczury szczepu Sprague-Dawley żywione dietą bogatosodową) zmniejsza wydalanie sodu o 60% (23). W modelach doświadczalnych (komórki LLCPK1 - model komórek cewek proksymalnych) ouabaina i marinobufagenina powodują internalizację pompy sodowo-potasowej i wymiennika sodowo-wodorowego (NHE3) (24). Zwiększenie ładunku sodu w cewkach bliższych powoduje zmniejszenie ekspresji wymiennika sodowo-wodorowego oraz endocytozę ATP-azy sodowo-potasowej w sposób zależny od marinobufageniny. Takich zmian nie obserwuje się w komórkach MDCK będących modelem komórek cewek dystalnych (24).
Hamowanie izoformy α1 ATP-azy sodowo-potasowej przez marinobufageninę może być pogłębiane przez zależną od przedsionkowego czynnika natriuretycznego (ANP) stymulację fosforylacji tejże ATPazy. Słuszny wydaje się wniosek, że ANP i endogenne steroidy kardiotoniczne nasilają wzajemnie swoje działanie natriuretyczne (25).
Innym hormonem wpływającym na natriurezę jest aldosteron. Na poziomie cewki dalszej i kanalika zbiorczego, aldosteron zwiększa ekspresję podjednostki a nabłonkowego kanału sodowego (ENaC) i aktywuje ATP-azę sodowo-potasową, co powoduje zwiększenie reabsorbcji sodu. Marinobufagenina, hamując wpływ aldosteronu na receptor dla mineralokortykoidów, może nasilać natriurezę (26). Zablokowanie działania marinobufageniny przez podanie swoistych przeciwciał hamuje wydalanie sodu przez nerki.
Antagoniści
Znaczenie ouabainy w patogenezie nadciśnienia tętniczego potwierdzają wyniki badań z zastosowaniem syntetycznego steroidu kardiotonicznego - rostafuroksyny, będącego antagonistą ouabainy. Podawanie rostafuroksyny obniża ciśnienie tętnicze zarówno u zwierząt doświadczalnych, jak i u chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze (27). Oprócz korzystnego efektu hipotensyjnego rostafuroksyna hamuje również postęp niewydolności serca przez hamowanie niekorzystnej przebudowy (remodeling) mięśnia sercowego. Lek jest obecnie w II fazie badań klinicznych.
Inną metodą ingerencji farmakologicznej w mechanizm działania endogennych steroidów kardiotonicznych jest dożylne podanie fragmentu FAB przeciwciał przeciw ouabainie (Digibind). Jednak ze względu na drogę podania leku (parenteralnie) taki sposób postępowania terapeutycznego może znaleźć zastosowanie jedynie w szczególnych postaciach nadciśnienia tętniczego, takich jak stany naglące. Takim stanem szczególnym jest np. gwałtowny wzrost ciśnienia tętniczego lub utrzymywanie się jego bardzo wysokich wartości w stanie przedrzucawkowym (28), przy ograniczonych możliwościach terapeutycznych (29) czy też w nadciśnieniu tętniczym indukowanym krwotokiem do ośrodkowego układu nerwowego (30).
Podobnie, podanie przeciwciał przeciwko marinobufageninie obniża ciśnienie u zwierząt doświadczalnych, u których nadciśnienie tętnicze wyindukowano dietą bogatosodową. Również pozajelitowe podanie takim zwierzętom resibufogeniny (steroidu kardiotonicznego będącego antagonistą marinobufageniny) powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego (31). Być może stosowanie tego leku może okazać się przydatne w hamowaniu rozwoju powikłań narządowych nadciśnienia tętniczego, w tym przerostu i włóknienia mięśnia sercowego.
Podsumowanie
Poznanie steroidów kardiotonicznych ma istotne znaczenie dla poznania mechanizmów regulacji ciśnienia tętniczego i równowagi wodno-sodowej. Antagoniści steroidów kardiotonicznych stanowią potencjalnie nową grupę leków przeciwnadciśnieniowych o celowanym mechanizmie działania, łączących stymulację natriurezy z działaniem naczyniorozkurczającym i hamowaniem niekorzystnych procesów przebudowy układu sercowo-naczyniowego prowadzących do utrwalenia nadciśnienia tętniczego. Prowadzone obecnie badania przyniosą weryfikację skuteczności tej nowej grupy leków przeciwnadciśnieniowych.
Adres do korespondencji:
prof. Andrzej Więcek
Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologii
i Chorób Przemiany Materii SUM
ul. Francuska 20/24, 40-027 Katowice
tel. 032 255 26 95; e-mail: awiecek@spskm.katowice.pl
Piśmiennictwo:
