Summary
It has been suggested that statins in addition to their beneficial effects on lipids may reduce systolic and diastolic blood pressure. The article presents data from clinical trials concerning the effect of statins on blood pressure. In a meta-analysis including 20 studies published up to 2005, a small but significant decrease in systolic blood pressure has been reported. However in clinical trails published recently, no effect of statins on blood pressure has been shown. The authors discuss the results of these and other studies, together with possible pathophysiological mechanisms.
Keywords: statins, hypertension, blood pressure lowering effect, clinical studies.
Słowa kluczowe: statyny, nadciśnienie tętnicze, efekt hipotensyjny, badania kliniczne.
Lek. Aleksander Prejbisz1,
prof. dr hab. n. med. Włodzimierz Januszewicz,
prof. dr hab. n. med. Andrzej Januszewicz1
1Klinika Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii w Warszawie
Kierownik Kliniki:
prof. dr hab. n. med. Andrzej Januszewicz
Wiele badań doświadczalnych i klinicznych wykazało, że niezależnie od wpływu hipolipemizującego, statyny mają również działanie plejotropowe (1-12). Znaczenie kliniczne pozalipidowych oddziaływań statyn nie jest w pełni wyjaśnione i jest przedmiotem żywej dyskusji toczącej się w piśmiennictwie światowym. Należy zgodzić się z opinią niektórych badaczy, że stosunkowo mało uwagi poświęca się wpływowi statyn na ciśnienie krwi. Z tego względu na odnotowanie zasługują prace, które rzuciły nowe światło na potencjalne hipotensyjne działanie statyn (13-16)
Wpływ statyn na wysokość ciśnienia tętniczego
Warto przytoczyć badania Sposito i wsp. przeprowadzone u 31 chorych z nadciśnieniem tętniczym i hipercholesterolemią leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny (14). Wykazano, że dołączenie do terapii hipotensyjnej lowastatyny bądź prawastatyny spowodowało dalsze obniżenie ciśnienia krwi.
Z kolei Borghi i wsp. obserwowali 127 chorych z nadciśnieniem tętniczym współistniejącym z hipercholesterolemią (15). Stwierdzono, że prawastatyna lub simwastatyna stosowana z lekami hipotensyjnymi powoduje większy efekt hipotensyjny. Warto także wymienić prowadzone w późniejszych latach badania autorów japońskich (16). Obejmowały one 52 chorych z nadciśnieniem tętniczym i podwyższonym stężeniem cholesterolu we krwi. Dołączenie prowastatyny do leczenia hipotensyjnego spowodowało obniżenie ciśnienia skurczowego o 4,7 mmHg.
W badaniu Brisighela Heart Study oceniono wpływ leczenia hipolipemizującego (diety o niskiej zawartości tłuszczu, cholestyraminy, gemfibrozylu i statyny) u 1356 chorych z hipercholesterolemią. W okresie 5 lat obserwacji wykazano, że stosowanie statyn związane było z efektem hipotensyjnym najbardziej wyrażonym u chorych z wyjściowo wyższymi wartościami ciśnienia tętniczego (obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 13% u osób wyjściowo w najwyższym kwartylu ciśnienia tętniczego) (17).
Na szczególną uwagę zasługuje ostatnio opublikowana metaanaliza badań oceniających wpływ statyn na ciśnienie tętnicze. Metaanaliza obejmowała 20 randomizowanych kontrolowanych badań (18). Ogólna liczba badanych włączonych do metaanalizy wynosiła 828 chorych. Wszyscy pacjenci przez cały czas trwania badań otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe - 291 i 272 chorych otrzymywało statyny lub placebo (w układzie równoległym). Natomiast 265 chorych w układzie naprzemiennym otrzymywało statynę i placebo (w jednym badaniu probukol). Wykazano, że skurczowe ciśnienie krwi było istotnie niższe u chorych otrzymujących statyny w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo (rycina 1). Obserwowany efekt hipotensyjny był silniej wyrażony u tych chorych, u których ciśnienie skurczowe było wyższe niż 130 mmHg (rycina 1). Nie wykazano zależności działania hipotensyjnego statyn od wieku chorych, zmian w stężeniu cholesterolu w osoczu i czasu trwania leczenia. Z kolei w grupie chorych, u których wyjściowe ciśnienie skurczowe krwi było niższe (< 130 mmHg i/lub < 80 mmHg ciśnienie rozkurczowe) wpływ statyn na ciśnienie skurczowe i rozkurczowe był bardzo nieznacznie wyrażony (18).
Autorzy dostrzegają pewne ograniczenia przeprowadzonej metaanalizy. Wiążą to z małą liczebnością chorych w poszczególnych badaniach, zastosowaniem różnych metod i przyjętych kryteriów oceny wyników. Decydowało to o heterogenności badań włączonych do metaanalizy. Nie było również możliwe prześledzenie zależności działania hipotensyjnego statyn od ich rodzaju i dawki (18). Autorzy konkludują, że uzyskane wyniki wykazały korzystny wpływ statyn na ciśnienie krwi, zwłaszcza na ciśnienie skurczowe. Podkreślają, że działanie to było bardziej wyrażone u osób z podwyższonym ciśnieniem krwi. Zaznaczają też brak statystycznej zależności między efektem hipotensyjnym statyn a wyjściowym stężeniem cholesterolu i zmianami w stężeniu całkowitego cholesterolu lub cholesterolu frakcji LDL w czasie stosowania statyn (18). Warto wspomnieć, że w porównaniu z wcześniejszymi badaniami obejmującymi małe liczebnie grupy chorych - metaanaliza mimo wspomnianych ograniczeń pozwoliła prześledzić wpływ statyn w dużej grupie chorych.
Duże zainteresowanie wzbudziło opublikowanie w 2008 roku wyników badań University California, San Diego (UCSD) Statin Study (19). Badanie randomizowane z podwójnie ślepą próbą i placebo obejmowało 973 osób, u których nie stwierdzono chorób układu sercowo-naczyniowego i cukrzycy. Wartości stężenia cholesterolu frakcji LDL we krwi wahały się w granicach 115-190 mg/dl. Wartości ciśnienia krwi porównywano z placebo vs statyny za pomocą analizy ITT (intention - to treat, zgodną z zamiarem leczenia). Dodatkowo analizowano osoby, u których wyjściowe ciśnienia skurczowe nie przekraczało 140 mmHg lub rozkurczowe nie było wyższe niż 90 mmHg, oceniano również grupę osób nieotrzymujących leków przeciwnadciśnieniowych. Odrębnie oceniano działanie simwastatyny i prawastatyny vs placebo (19).
Stwierdzono, że statyny wykazują umiarkowane, ale znamienne obniżenie ciśnienia krwi w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo (2,2 mmHg dla skurczowego ciśnienia tętniczego i 2,4 mmHg dla rozkurczowego ciśnienia tętniczego). Wykazano również istotny efekt hipotensyjny statyn u chorych bez nadciśnienia tętniczego, którzy nigdy nie otrzymywali leków hipotensyjnych. Efekt ten był obserwowany zarówno u chorych z ciśnieniem tętniczym wyższym niż 122/72 mmHg, jak i niższym (rycina 2). Autorzy konkludują, że statyny obniżają ciśnienie krwi skurczowe i rozkurczowe również u osób z prawidłowym ciśnieniem krwi. Uważają, że ten umiarkowany efekt hipotensyjny może przyczyniać się do zmniejszenia ryzyka udaru mózgu i zdarzeń sercowo-naczyniowych obserwowanych u chorych otrzymujących statyny (19).
Warto podkreślić, że badanie UCSD Statin Study jest pierwszym, szeroko zakrojonym badaniem wykazującym hipotensyjne działanie statyn również u osób z prawidłowym ciśnieniem krwi i osób ze stanem przednadciśnieniowym (prehypertension). Ważne było spostrzeżenie, że efekt hipotensyjny statyn ujawniał się po miesiącu leczenia, ale nie był znaczący. Znamienne obniżenie ciśnienia krwi obserwowano dopiero po 6 miesiącach stosowania statyn (rycina 2). Trzeba dodać, że statyny wywierały działanie hipotensyjne u chorych nieotrzymujących leków przeciwnadciśnieniowych. Może to wskazywać, że nie zachodzi interakcja między statynami a lekami hipotensyjnymi. Badania autorów nie potwierdziły wcześniejszych danych wskazujących, że statyny wywierają działanie hipotensyjne przede wszystkim u chorych z podwyższonym ciśnieniem krwi.
Warto też odnotować duże wieloośrodkowe programy znane pod akronimem ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) i PHYLLIS (Plaque Hypertension Lipid-Lowering Italian Study) poświęcone m.in. ocenie wpływu statyn na regresję przerostu kompleksu intima-media tętnic szyjnych i występowanie powikłań sercowonaczyniowych (20,21). W badaniu PHYLLIS nie stwierdzono bardziej wyrażonego efektu hipotensyjnego u chorych otrzymujących fozynopryl lub hydrochlorotiazyd z prawastatyną w porównaniu z chorymi otrzymującymi te leki hipotensyjne bez statyny (21). W badaniu ASCOT u chorych otrzymujących leczenie oparte na amlodypinie lub atenololu nie wykazano z kolei wpływu atorwastatyny w porównaniu z placebo na wysokość ciśnienia tętniczego (20).
Potencjalne mechanizmy patofizjologiczne efektu hipotensyjnego statyn
Mechanizm działania hipotensyjnego statyn nie jest w pełni poznany. Badania doświadczalne dostarczyły dowodów, że statyny zwiększają uwalnianie tlenku azotu w śródbłonku naczyniowym i zmniejszają sekrecję endoteliny 1 - substancji o właściwościach wazokonstrykcyjnych. Trzeba tu podkreślić, że korzystny wpływ statyn na funkcję śródbłonka nie jest zależny od ich działania hipolipemizującego. Wykazano również, że statyny zmniejszają uwalnianie ze ściany naczynia wolnych rodników i wykazują działanie przeciwzapalne. Przypuszcza się, że hipotensyjne działanie statyn może zależeć od regulacji w dół (down regulation) receptorów angiotensyny II typu 1. U chorych z hipercholesterolemią obserwuje się wzmożoną ekspresję receptorów angiotensyny II, czemu przeciwstawia się wpływ statyn. Trzeba wreszcie odnotować, że statyny zmniejszają proliferację i migrację komórek mięśni gładkich ściany naczynia. To działanie wsparte poprawą funkcji śródbłonka może sprawiać, że statyny zmniejszają sztywność ściany dużych tętnic i korzystnie wpływają na ich podatność. Przytoczone wyżej dane wskazują, że wielokierunkowe pozalipidowe działanie statyn może mieć potencjalne znaczenie w ujawnieniu ich działania hipotensyjnego. Konieczne są jednak dalsze badania, które pozwolą bliżej określić mechanizmy odpowiedzialne za działanie hipotensyjne statyn (5,7-9,11,12).
Omawiając wpływ statyn na ciśnienie krwi, należy odnotować wyniki badań doświadczalnych dotyczących tego problemu. Nie dostarczyły one jednak jednoznacznych wyników (22-27).
U szczurów SHR (spontaneously hypertensive rats) lowastatyna podawana przez 4 tygodnie spowodowała znaczące obniżenie ciśnienia krwi w porównaniu z grupą kontrolną (24). Również w innym badaniu doświadczalnego nadciśnienia u szczurów Dahla z nadciśnieniem sodowrażliwym obserwowano obniżenie ciśnienia krwi pod wpływem statyn (O’Donnel i wsp., Wilson i wsp.). Ciekawe są ostatnio opublikowane badania Hartnera i wsp. przeprowadzone u szczurów z nadciśnieniem wywołanym podawaniem dezoksykortykosteronu i soli (27). Stwierdzono, że u tych zwierząt fluwastatyna wywiera działanie nefroprotekcyjne, przy czym działanie to nie zależało do zmian w ciśnieniu krwi.
Podsumowanie
Należy stwierdzić, że wiedza o plejotropowym działaniu statyn została poszerzona o ich działanie obniżające ciśnienie krwi. Trudno jest jednak ocenić, w jakim stopniu działanie to przyczynia się do korzystnego wpływu statyn na układ sercowo-naczyniowy. Warto tu przytoczyć trafną opinię ekspertów z wytycznych European Society of Hypertension i European Society of Cardiology (ESH/ESC) z 2007 roku (28). Autorzy piszą: „Stwierdzono, że korzyści z podawania statyn u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym może obejmować pewne obniżenie ciśnienia tętniczego, ale w badaniach ASCOT i PHYLLIS dołączenie statyny do leczenia hipotensyjnego nie wiązało się z wyraźnym dalszym obniżeniem ciśnienia krwi”.
Adres do korespondencji:
lek. Aleksander Prejbisz
Klinika Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii w Warszawie
ul. Alpejska 42, 04-628 Warszawa
tel. 022 34 34 399; e-mail: aprejbisz@ikard.pl
Piśmiennictwo:
