Summary
The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) plays the main role in the pathogenesis of cardiovascular diseases. Aldosterone inhibitor agents are a very popular group of medicines used not only in cardiology. Today we know two substances: a well-known non-selective aldosterone antagonist - spironolactone and a quite new high-selective antagonist called eplerenone with fewer adverse effects than spironolactone. According to the results of the RALES and EPHESUS studies aldosterone antagonists are recommended in the treatment of heart failure, left ventricular dysfunction and in some cases of hypertension.
Keywords: renin, angiotensin, aldosterone, aldosterone antagonists, spironolactone, eplerenone.
Słowa kluczowe: renina, angiotensyna, aldosteron, antagoniści aldosteronu, spironolakton, eplerenon.
Lek. Renata Michalak1,
prof. nadzw. dr hab. n. med. Wojciech Zieleniewski2,
prof. dr hab. n. med. Jarosław Drożdż1
1 Regionalne Centrum Chorób Serca im. dr S. Sterlinga
Klinika Kardiologii UM w Łodzi
Kierownik Kliniki:
prof. dr hab. med. Jarosław Drożdż
2 Klinika Endokrynologii
I Katedra Endokrynologii UM w Łodzi
Kierownik Kliniki:
prof. dr hab. n. med. Jan Komorowski
Zasadniczą rolę w rozwoju i progresji chorób sercowo-naczyniowych odgrywa układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). W ostatnich latach wielu badaczy wskazuje na istotną rolę aldosteronu w patomechanizmie chorób układu krążenia, dlatego też prowadzone są badania nad nowymi bądź ulepszonymi substancjami chemicznymi działającymi na układ RAA. Synteza i działanie tego hormonu mogą być hamowane na kilku poziomach RAA – znane i wykorzystywane w terapii są: inhibitory reniny (aliskiren), inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) oraz antagoniści receptorów angiotensyny II (sartany). Leczenie tymi preparatami istotnie zmniejsza stężenie aldosteronu w początkowych etapach terapii, a następnie w wyniku tzw. efektu ucieczki aldosteronu następuje powrót do stężeń wyjściowych, a czasami nawet wyższych (1,2). Z tego też względu niejednokrotnie do leczenia dołącza się kolejną grupę leków blokujących wydzielanie tego hormonu – antagonistów aldosteronu (rycina 1).
Renina-angiotensyna-aldosteron
Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) jest najważniejszym regulatorem wydzielania aldosteronu. Do jego składowych należą: renina – enzym proteolityczny powstający głównie w komórkach aparatu przykłębuszkowego nerek na skutek spadku perfuzji, zmniejszenia stężenia sodu w plamce gęstej (np. w wyniku intensywnego leczenia diuretycznego) oraz pod wpływem niektórych leków naczyniorozszerzających (np. hydralazyna, prazosyna czy też antagoniści wapnia). Zmiany te powodują zwiększone wydzielanie enzymu konwertującego i uwalnianie pozostałych składników układu RAA: nieaktywnej angiotensyny I przekształcanej następnie do angiotensyny II, którą uważa się za najsilniejszy znany czynnik presyjny. Angiotensyna II podnosi zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe (bez zmiany ciśnienia tętna), mobilizuje układ współczulny, a także stymuluje uwalnianie aldosteronu i wazopresyny. Ostatnim ogniwem układu RAA jest aldosteron.
Aldosteron
Aldosteron jest hormonem steroidowym wywierającym wpływ na komórkę w dwóch mechanizmach: „genomowym” i „pozagenomowym”. Mechanizm genomowy działa przez aktywację receptora cytoplazmatycznego, co w efekcie prowadzi do syntezy docelowych białek (3). Z kolei szybszy mechanizm pozagenomowy (efekt w tkankach docelowych pojawia się już po upływie kilku minut) (4) najprawdopodobniej wynika z aktywacji receptorów błonowych; niektórzy badacze uważają, że część efektów tego szlaku powstaje także na skutek aktywacji „klasycznego” receptora mineralokortykoidowego (5,6).
Hormon ten jest wytwarzany głównie w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy. Możliwa jest też synteza aldosteronu przez komórki mięśnia sercowego i naczyń krwionośnych, regulowana przez te same czynniki, które warunkują syntezę hormonu w korze nadnerczy (7,8). Zasadniczym miejscem działania aldosteronu są kanaliki dalsze i cewki zbiorcze nerek, w których zwiększa on reabsorpcję zwrotną jonów sodu (powodując retencję wody) oraz nasila wydalanie jonów potasu i jonów wodorowych. Podobny mechanizm obserwowany jest również w błonie śluzowej jelit, śliniankach i gruczołach potowych (9). Efektem działania aldosteronu jest wzrost ciśnienia krwi, częściowo przez zwiększenie objętości osocza, a częściowo przez zwiększenie wrażliwości mięśniówki tętniczek na czynniki obkurczające naczynia.
Należy pamiętać o licznych działaniach niekorzystnych aldosteronu na układ sercowo-naczyniowy – najistotniejsze podsumowano w tabeli 1.
| Tabela 1. Najistotniejsze niekorzystne działania aldosteronu | |||
| Serce | Naczynia | Nerki | Inne |
Efekt proarytmogenny przez:
|
Dysfunkcja śródbłonka (w tym upośledzenie funkcji wazodylatacyjnych i antytrombogennych) przez:
|
Glomerulopatia Włóknienie Nasilenie proteinurii |
Upośledzenie funkcji baroreceptorów Wzrost siły działania katecholamin |
Niewydolność serca przez:
|
Zaburzenia hemostazy płytkowej, osoczowej i układu fibrynolizy |
||
Mechanizm prowadzący do włóknienia miokardium, naczyń krwionośnych i nerek nie został do końca wyjaśniony. Nie wykazano jednoznacznie, by aldosteron zwiększał syntezę kolagenu w fibroblastach serca (9,10,11). Wyniki badań prowadzonych przez Rocha i wsp. (12,13) wskazują natomiast na aktywację procesów naprawczych (m.in. syntezę kolagenu) związanych z indukowanym przez aldosteron procesem zapalnym w naczyniach, miokardium i nerkach (14). Efekt uszkodzenia narządów jest procesem niezależnym od wartości ciśnienia tętniczego.
Antagoniści aldosteronu
Antagoniści aldosteronu to grupa leków powszechnie stosowanych w kardiologii, głównie do leczenia niewydolności serca, dysfunkcji skurczowej lewej komory oraz pomocniczo w nadciśnieniu tętniczym; ponadto znajdują zastosowanie w innych chorobach, np. w leczeniu pierwotnego hiperaldosteronizmu. W Polsce dopuszczone do obrotu są dwie substancje: spironolakton i eplerenon.
Spironolakton
Strukturę cząsteczki spironolaktonu wyprowadzono z cząsteczki progesteronu w latach 50. ubiegłego stulecia (15). Lek, będący pierwszym antagonistą aldosteronu, został zarejestrowany przez FDA w 1960 r. jako diuretyk oszczędzający potas do leczenia wspominanego już wcześniej pierwotnego hiperaldosteronizmu, obrzęków, nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii (16). W 1999 r. po ogłoszeniu wyników badania RALES lek ten zyskał nowe wskazania do stosowania u chorych z niewydolnością serca (17) czy też dysfunkcją skurczową lewej komory.
Spironolakton jest nieselektywnym antagonistą receptora mineralokortykoidowego, przez swoje działanie blokuje ekspresję wielu białek, których synteza zależy od aldosteronu. Ponadto jest on antagonistą receptorów androgenowych i progesteronowych, co skutkuje charakterystycznymi dla tego leku działaniami niepożądanymi. Biodostępność leku wynosi 73%, maksymalne stężenie wzrasta po posiłku. Jednoczesne przyjmowanie leku z pokarmem zwiększą jego biodostępność o 100% (18). Substancja ta w 90% wiąże się z albuminami, jest metabolizowana w wątrobie i działa przez swoje aktywne metabolity, głównie kanrenon (okres półtrwania wynosi 16,5 godz.) (15). Lek jest wydalany w 53% z moczem i 20% z żółcią.
Spironolakton jest dostępny w dawce 25, 50 i 100 mg i zarejestrowany do leczenia chorych z dysfunkcją skurczową lewej komory (EF ≤ 35%) oraz ciężką objawową niewydolnością serca (III lub IV klasa wg NYHA). A ponadto: w leczeniu pierwotnego hiperaldosteronizmu, w obrzękach w przebiegu zespołu nerczycowego i marskości wątroby, natomiast stosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego budzi wiele kontrowersji (19).
Zalecane przez producentów dawkowanie w poszczególnych wskazaniach: zastoinowa niewydolność serca, marskość wątroby, zespół nerczycowy: dawka początkowa 50–300 mg/dobę, a następnie 50–100 mg/dobę; w nadciśnieniu tętniczym samoistnym zalecana dawka początkowa to 50–100 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych, w skojarzeniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi; w pierwotnym hiperaldosteronizmie: 100–400 mg/dobę przed zabiegiem operacyjnym. W długotrwałym leczeniu pacjentów z nieoperacyjnym gruczolakiem nadnercza lub w hiperaldosteronizmie idiopatycznym: najmniejsza, indywidualnie ustalona dawka skuteczna. Lek ten polecany jest także w terapii hipokaliemii spowodowanej stosowaniem innych leków moczopędnych, w dawce 25–100 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych (19).
Do głównych przeciwwskazań w stosowaniu spironolaktonu należą: niewydolność nerek ostra i nasilona, schyłkowa niewydolność wątroby, hiponatremia, choroba Addisona oraz nadwrażliwość na lek lub składniki preparatu.
Stosowanie spironolaktonu, szczególnie w dużych dawkach i przez długi okres czasu, wiąże się z licznymi działaniami niepożądanymi wynikającymi z braku selektywności leku wobec receptorów androgenowych i progesteronowych. Spośród specyficznych, możliwych działań niepożądanych wymienia się: zmniejszenie libido, ginekomastię (przy dawkach < 50 mg w 7%, zaś w dawkach > 150 mg ryzyko wzrasta do 52%) (20), impotencję, a u kobiet hirsutyzm oraz zaburzenia miesiączkowania. Ponadto przez blokowanie istotnych enzymów szlaku steroidogenezy nadnerczowej i gonadowej spironolakton zmniejsza syntezę testosteronu i dehydroepiandrosteronu (DHEA), a nasilając aktywność aromatazy zwiększa konwersję testosteronu do estradiolu (21). Stosunkowo często obserwuje się też zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Ze względu na oszczędzające działanie wobec potasu stosowanie spironolaktonu może powodować hiperkaliemię i kwasicę metaboliczną (22). Stężenie potasu we krwi należy oznaczyć przed rozpoczęciem terapii, w ciągu pierwszego tygodnia leczenia i po miesiącu, a następnie okresowo w zależności od potrzeb. W badaniu RALES częstość wszystkich działań niekorzystnych oceniono na 10% (17).
Należy również pamiętać o spironolaktonie jako inhibitorze glikoproteiny P – transportera białka odpowiedzialnego za eliminację ksenobiotyków (np. digoksyny, atorwastatyny, simwastatyny), działającego w wątrobie, nerkach i jelicie, co może prowadzić do niekorzystnych interakcji z lekami powszechnie stosowanymi w kardiologii (22).
Badanie RALES
Wyniki badania RALES (Randomised Aldactone Evaluation Study) ogłoszono w 1999 r., a następnie potwierdzono w badaniu EPHESUS dotyczącym eplerenonu. Do obserwacji włączono 1663 chorych w III/IV okresie hemodynamicznym wg NYHA, z frakcją wyrzutową nieprzekraczającą 35%, stężeniem kreatyniny poniżej 2,5 mg/dl oraz stężeniem potasu w surowicy krwi poniżej 5 mmol/l. Chorych losowo podzielono na dwie grupy: spironolaktonu (średnia dawka podawanego leku wynosiła 26 mg) oraz placebo. Wszyscy chorzy w obydwu grupach otrzymywali też pętlowy lek moczopędny. Badanie przerwano przed czasem, gdyż po 24-miesiecznej obserwacji wykazano znamienne statystycznie różnice dotyczące śmiertelności w badanych grupach. Stwierdzono 30% redukcję śmiertelności ze wszystkich przyczyn (p < 0,001), natomiast w grupie spironolaktonu 31% zmniejszenie śmiertelności z powodu przyczyn sercowych oraz 35% redukcję częstości hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca oraz poprawę tolerancji wysiłku określanej wg NYHA. Częstość występowania istotnej hiperkaliemii była podobna w obydwu grupach i wynosiła ok. 1% (17,21).
Eplerenon
Eplerenon jest stosunkowo nowym lekiem z tej grupy, dopuszczonym przez FDA w 2002 r., w Polsce zarejestrowanym od 2006 r. (15,16,22,23). Lek ten w odróżnieniu od spironolaktonu jest wysoce selektywnym i kompetycyjnym antagonistą aldosteronu działającym przez receptor mineralokortykoidowy. Jego powinowactwo do receptorów androgenowych jest 1000 razy mniejsze, a receptorów progesteronowych 100 razy mniejsze niż spironolaktonu (24,25). Biodostępność wynosi 66%, posiłek nie wpływa na stężenie leku. Eplerenon jest metabolizowany głównie w wątrobie przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i nie ma aktywnych metabolitów. Czas półtrwania leku jest krótki i wynosi 4–6 godzin (15). Substancja ta w ok. 50% wiąże się z białkami (kwaśne glikoproteiny). Lek jest wydalany w 67% z moczem i 32% z żółcią.
Eplerenon jest dostępny w dawce 25 i 50 mg i zarejestrowany do leczenia stabilnych chorych z niewydolnością serca (EF < 40%) oraz chorych z dysfunkcją skurczową lewej komory (EF ≤ 35%), ponadto w samoistnym nadciśnieniu tętniczym (19).
Zalecana dawka początkowa to 25 mg/dobę, zwiększana stopniowo (najlepiej w ciągu 4 tygodni) pod kontrolą stężenia potasu w surowicy krwi. Dawka docelowa i dawka podtrzymująca to 50 mg/dobę. W przypadku rozpoznania ostrego zawału serca lek można włączyć w ciągu 3–14 dni. W przypadku stężenia potasu w surowicy powyżej 5,0 mmol/l, nie należy rozpoczynać leczenia eplerenonem. Stężenie potasu należy kontrolować podobnie jak w przypadku spironolaktonu: przed rozpoczęciem leczenia, w ciągu pierwszego tygodnia terapii, po miesiącu od rozpoczęcia leczenia lub zmiany dawki, następnie okresowo w zależności od potrzeb (19).
Według badania EPHESUS odsetek działań niepożądany jest podobny jak w grupie placebo, do najistotniejszych można zaliczyć: hiperkaliemię i pogorszenie czynności nerek, zawroty głowy, hipotonię ortostatyczną, nudności i biegunkę (24).
Badanie EPHESUS
W badaniu EPHESUS (Eplerenone Post AMI Heart Failure Efficacy & Survival Study) oceniano działanie eplerenonu. Do próby włączono 6632 chorych zrandomizowanych w 3.–14. dniu po zawale mięśnia sercowego z dysfunkcją skurczową lewej komory i frakcją wyrzutową poniżej 40%. Badanych, podobnie jak w badaniu RALES, przydzielono losowo do dwóch grup: grupy eplerenonu (25–50 mg) i grupy placebo. Okres obserwacji średnio wynosił 16 miesięcy. W badaniu EPHESUS potwierdzono wyniki badania RALES, wykazując 15% redukcję śmiertelności ogólnej (p = 0,008) i 17% redukcję zgonów z przyczyn wieńcowych (p = 0,005). Jeszcze lepsze wyniki uzyskano w grupie chorych z frakcją wyrzutową poniżej 30%. Zaobserwowano także, że skumulowane zaburzenia gospodarki potasowej były częstsze w grupie placebo (17%) niż w grupie eplerenonu (13,9%) (25,26).
Podsumowanie
Antagoniści aldosteronu są lekami powszechnie stosowanym w kardiologii. Korzystne działanie tej grupy leków oraz wskazania do stosowania potwierdzono w dwóch dużych badaniach wieloośrodkowych RALES i EPHESUS. Korzyści z ich stosowania nie wiążą się tylko z właściwościami diuretycznymi, ale przede wszystkim z hamowaniem niekorzystnego remodelingu miokardium i naczyń krwionośnych. Obecnie w lecznictwie używamy dwóch substancji: spironolaktonu – zarejestrowanego w 1960 r., nieselektywnego antagonisty aldosteronu, oraz nowszego, zarejestrowanego przez FDA w 2002 r. eplerenonu. Ten ostatni jest wysoce selektywnym i kompetycyjnym antagonistą aldosteronu działającym przez receptor mineralokortykoidowy, o mniejszej liczbie interakcji z innymi lekami i działań niepożądanych niż w przypadku spironolaktonu.
Adres do korespondencji:
lek. Renata Michalak
Klinika Kardiologii UM w Łodzi
ul. Sterlinga1/3, 91–425 Łódź
tel./fax: 42 632 48 34
e-mail: renatkamichalak@gmail.com
Piśmiennictwo:
