Summary
Children are not just “little adults” and the lack of data on important pharamacokinetic and pharamacodynamic differences has led to several situations in pediatric pharmacotherapy. Variations in absorption of medications from the gastrointestinal tract, distribution, metabolism and elimination of drugs differs not only between pediatric versus adult patients but also among the pediatric age group. In practice it is very important when using antihistamines and antileukotrienes.
Keywords: antihistamines, leukotriene receptor antagonists, pharmacotherapy, children.
Słowa kluczowe: leki antyhistaminowe, antyleukotrieny, farmakoterapia, dzieci.
Dr n. med. Jarosław Woroń
Zakład Farmakologii KlinicznejKatedra Farmakologii UJ CM Kraków
Kierownik Katedry:
prof. dr hab. n. med. Ryszard Korbut
W farmakoterapii często obserwujemy zjawisko transponowania zarówno efektów terapeutycznych, jak i działań niepożądanych z populacji pacjentów dorosłych na dzieci. Zapominamy, że dziecko nie jest miniaturą dorosłego chorego i nierzadko w populacji pediatrycznej dochodzi do odmiennych od populacji dorosłych procesów farmakokinetycznych oraz zmienia się farmakodynamika leków, co wpływa w sposób oczywisty na końcowy efekt działania terapeutycznego oraz profil bezpieczeństwa stosowanej farmakoterapii.
Charakter zmian fizjologii i farmakologii wieku rozwojowego nie jest równomierny. Największe różnice w profilu farmakokinetyczno-farmakodynamicznym stosowanych leków w porównaniu do populacji dorosłych obserwujemy w pierwszych 18 miesiącach życia, co koreluje z dynamicznym rozwojem wielu narządów. Jednak nie do pominięcia są też zmiany, głównie w zakresie farmakokinetyki leków, jakie zachodzą do 18. roku życia. Różnice te są niejednokrotnie widoczne w postaci częściej występujących działań niepożądanych, dotyczących szczególnie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), co wynika ze zwiększonej przepuszczalności bariery krew-mózg u dzieci w porównaniu do populacji dorosłych. Różnice w parametrach farmakokinetycznych między populacją pediatryczną a populacją pacjentów dorosłych zebrano w tabeli 1.
| Tabela 1. Różnice w zakresie parametrów farmakokinetycznych między populacją pediatryczną a populacją dorosłych | |
| Wchłanianie | U niemowląt i dzieci – mniejsza powierzchnia wchłaniania w przewodzie pokarmowym, mniejsze wytwarzanie kwasu solnego i pepsynogenu, wolniejsze opróżnianie żołądka, nieregularna perystaltyka, zwiększona przepuszczalność błony śluzowej przewodu pokarmowego. Niedojrzałość enzymów jelitowych (CYP3A4) i układów transportowych (np. P-glikoproteina), zmienna w stosunku do populacji dorosłych biodostępność leków ulegających efektowi pierwszego przejścia. Przy podaniu domięśniowym stopień wchłaniania leku jest nieprzewidywalny. |
| Dystrybucja | U dzieci obserwujemy większą zawartość wody w organizmie, zwłaszcza w płynie pozakomórkowym, stąd też leki o charakterze hydrofilowym rozmieszczają się w większym stopniu w płynie pozakomórkowym. Dlatego dokładniejsze jest przeliczenie dawek leków dla dziecka na metr kwadratowy powierzchni ciała, która lepiej koreluje z objętością przestrzeni płynu pozakomórkowego. Szczególnie u noworodków i niemowląt zmienione jest wiązanie z białkami krwi, co wynika z hipoalbuminemii oraz różnic jakościowych białek u niemowląt, dzieci i osób dorosłych. Zwiększenie frakcji wolnej (niezwiązanej z białkami) leku może być przyczyną wystąpienia działań niepożądanych oraz skrócenia czasu działania leku (przyspieszenie procesów eliminacji). U dzieci występuje większa przepuszczalność barier biologicznych, w szczególności bariery krew-mózg. Powoduje to większą częstość występowania działań niepożądanych ze strony OUN (np. leki przeciwhistaminowe). |
| Metabolizm | Szczególnie u noworodków i małych dzieci występuje niedostateczna sprawność enzymów wątrobowych, biorących udział w metabolizmie leków, stąd też wiele leków działa silniej i może charakteryzować się większą toksycznością. Mniej wydajne jest sprzęganie leków z kwasem glukuronowym. W populacji pediatrycznej wolniejsza jest acetylacja leków, a także sprzęganie z glicyną. Sprzęganie z kwasem siarkowym oraz demetylacja przebiegają ze sprawnością podobną do osób dorosłych. W różnych okresach wieku dziecka z różną szybkością może przebiegać metabolizm zależny od izoenzymów cytochromu P450. |
| Wydalanie | U noworodków oraz małych dzieci czynność nerek stanowi 30–40% czynności tego narządu w porównaniu z dorosłymi. U dzieci zwykle zmniejszona jest eliminacja leków drogą nerkową, należy to uwzględnić zarówno przy wyborze leku, jak i przy planowanym dawkowaniu. |
Ze względu na opisane zmiany w farmakokinetyce leków u dzieci, preferowanymi w tej populacji postaciami preparatów są syropy, granulaty i zawiesiny. Nie poleca się dzielenia tabletek (szczególnie powlekanych), rozkruszania drażetek oraz wysypywania leków z kapsułek (poza nielicznymi wyjątkami, np. niektóre probiotyki). U dzieci należy ostrożnie stosować leki, które w wyniku penetracji do OUN mogą wywoływać objawy niepożądane. Szczególną grupą leków są leki przeciwhistaminowe, które penetrując do ośrodkowego układu nerwowego mogą być przyczyną wystąpienia licznych działań niepożądanych. Najczęściej występujące działania niepożądane ze strony OUN przedstawiono w tabeli 2.
| Tabela 2. Najczęstsze działania niepożądane ze strony OUN występujące podczas terapii lekami przeciwhistaminowymi |
|
Występowanie działań niepożądanych ze strony OUN u dzieci leczonych lekami przeciwhistaminowymi, szczególnie gdy są one stosowane przewlekle, może być przyczyną trudności w nauce, zmniejszonej kreatywności dziecka, nie bez znaczenia jest także aspekt związany z przyrostem wagi, który z jednej strony jest spowodowany wzmożonym łaknieniem, z drugiej zaś sedacją upośledzającą sprawność psychofizyczną.
Dzieci przyjmujące leki przeciwhistaminowe penetrujące do OUN mają trudności z myśleniem abstrakcyjnym. Należy zatem unikać w populacji pediatrycznej leków przeciwhistaminowych, które penetrują przez barierę krewmózg i indukują działania niepożądane dotyczące OUN. Inną niezwykle ważną cechą jest, by leki te oprócz wpływu na receptory histaminowe typu H1 nie wykazywały istotnego klinicznie wpływu na inne grupy receptorów, w tym receptory muskarynowe, serotoninergiczne, dopaminergiczne i adrenergiczne. Mieszany profil receptorowy leków przeciwhistaminowych dodatkowo potęguje ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych, nie poszerzając spektrum działania terapeutycznego w chorobach alergicznych. W populacji pediatrycznej istotne jest również stosowanie leku zgodnie z zarejestrowaną Charakterystyką Produktu Leczniczego i to w odniesieniu zarówno do wskazań, jak i wieku, od którego lek może być bezpiecznie podawany.
Szczególnie często działania niepożądane w grupie leków przeciwhistaminowych są wywoływane przez preparaty zaliczane do tzw. pierwszej generacji antyhistaminików. Leki te z jednej strony dobrze penetrują do OUN, z drugiej charakteryzują się istotnym z klinicznego punktu widzenia powinowactwem do innych – oprócz receptora H1 – struktur receptorowych. W Polsce z tej grupy leków najczęściej stosuje się klemastynę, prometazynę, dimetinden i hydroksyzynę.
Innymi lekami o działaniu przeciwhistaminowym, dobrze penetrującymi do OUN, w złożonych preparatach stosowanych w objawowym leczeniu przeziębienia i grypy są chlorfeniramina, bromfeniramina oraz triprolidyna. Charakteryzują się silnym efektem cholinolitycznym, przydatnym w przypadku wodnistego kataru, który nierzadko współistnieje z infekcją wirusową. Leki te stosuje się krótkotrwale, zwykle nie mają one zastosowania w przewlekłym leczeniu alergii.
Problemem praktycznym jest natomiast stosowanie klemastyny, prometazyny, dimetindenu oraz hydroksyzyny w przewlekłej farmakoterapii chorób alergicznych, nierzadko w skojarzeniu z lekami antyhistaminowymi, które nie penetrują do OUN. Warto w tym miejscu podkreślić, że brak jest dowodów, by jednoczasowe podawanie dwóch różnych leków przeciwhistaminowych powodowało wystąpienie synergizmu terapeutycznego; co więcej z teoretycznego punktu widzenia można przypuszczać, iż leki te będą konkurowały o wiązanie z receptorem H1, co nie zwiększy ich skuteczności terapeutycznej, może natomiast zwiększyć prawdopodobieństwo działań niepożądanych.
Klemastyna jest antagonistą receptorów H1, ponadto działa silnie cholinolitycznie, penetrując do ośrodkowego układu nerwowego, wywołuje silną sedację. Wykazuje długi czas działania, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 21 godzin. Lek kumuluje się w tkankach, dlatego też nie zaleca się przewlekłego stosowania klemastyny. Oprócz senności wywołuje znaczne spowolnienie psychoruchowe i zaburzenia koncentracji. Może być stosowana powyżej 6. miesiąca życia.
Prometazyna wykazuje działanie antagonistyczne w stosunku do receptora H1, jednak nie należy zapominać, że jest to pochodna fenotiazyny i wpływa na inne typy receptorów, wywołując działanie cholinolityczne, antyserotoninowe, dopaminolityczne, wpływa także na receptory alfa-adrenergiczne. Lek w znacznym stopniu penetruje do struktur OUN, powodując znaczącą sedację, senność, splątanie, zaburzenia orientacji. Jest bezwzględnie przeciwwskazana u dzieci do ukończenia 2. roku życia (ryzyko wystąpienia depresji ośrodka oddechowego). Z uwagi na profil bezpieczeństwa, nie powinna być stosowana w pediatrii, tym bardziej, że na rynku farmaceutycznym dostępne są równie skuteczne, ale bezpieczniejsze leki przeciwhistaminowe.
Dimetinden działa na receptory H1 oraz cholinolitycznie i antyserotoninowo. Penetruje do OUN, powodując senność, uczucie zmęczenia, splątanie. Silne działanie sedatywne może wywołać bezdech senny, szczególnie u niemowląt. Lek może być stosowany u dzieci po ukończeniu 7. miesiąca życia.
Hydroksyzyna wykazuje efekt antagonistyczny wobec receptorów H1, działa cholinolitycznie, w znacznym stopniu penetruje do struktur OUN, powodując uspokojenie, splątanie, czasem dezorientację. Okres półtrwania u dzieci wynosi ok. 7 godzin. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci z uwagi na znaczne ryzyko wystąpienia ośrodkowych objawów niepożądanych.
Konsekwencją poszukiwania bezpieczniejszych leków przeciwhistaminowych było wprowadzenie na rynek preparatów charakteryzujących się wysokim powinowactwem do receptorów H1 przy braku powinowactwa do innych grup receptorów oraz niską penetracją do OUN lub jej brakiem. Lekami, które miały wykazywać takie właśnie działanie są: cetyryzyna, lewocetyryzyna, loratadyna, desloratadyna oraz feksofenadyna.
W przypadku stosowania cetyryzyny oraz lewocetyryzyny może występować senność, uczucie zmęczenia oraz objawy cholinolityczne, które wskazują na penetrację leków do struktur OUN oraz na działanie na receptory muskarynowe. Przy podejmowaniu decyzji o przewlekłym stosowaniu cetyryzyny i lewocetyryzyny należy uwzględnić, jaki wpływ na funkcjonowanie dziecka w otoczeniu mogą mieć potencjalne objawy niepożądane (senność, zmęczenie). Ma to szczególne znaczenie w okresie rozwojowym, gdy pojawiające się objawy niepożądane ze strony OUN mogą ograniczyć sprawność intelektualną dziecka. Cetyryzyna może być stosowana od 2. roku życia.
Loratadyna jest lekiem przeciwhistaminowym nie powodującym upośledzenia sprawności psychofizycznej, jednak z uwagi na jej metabolizm wątrobowy przy udziale CYP3A4 oraz CYP2D6, w wyniku którego powstaje desloratadyna, mogą istnieć pacjenci wykazujący genetycznie uwarunkowany wolny metabolizm leku, szczególnie przy udziale CYP2D6. Wolniejszy metabolizm loratadyny może wydłużyć okres półtrwania leku macierzystego, czego konsekwencją może być występowanie uczucia znużenia i senności. Problem wolnego metabolizmu loratadyny nie jest problemem marginalnym – szacuje się, że w populacji kaukaskiej wolni metabolizerzy CYP2D6 stanowią 7–10% populacji. Loratadynę w pediatrii można podawać od 2. roku życia.
Z uwagi na możliwość wolnego metabolizmu loratadyny, w tym także w populacji polskiej, zaleca się podawanie leku już w formie metabolitu jakim jest desloratadyna. Stosowanie tego leku nie wiąże się praktycznie z występowaniem senności oraz sedacji, stąd szczególnie poleca się go w pediatrii. Desloratadyna może być stosowana u dzieci powyżej 1. roku życia.
Lekiem, który również nie powoduje objawów niepożądanych ze strony OUN jest feksofenadyna. Jej słaba penetracja do ośrodkowego układu nerwowego wiąże się z faktem, że lek jest substratem dla P-glikoproteiny, która kontroluje przechodzenie ksenobiotyków do OUN. W populacji pacjentów z chorobami alergicznymi mogą oczywiście zdarzyć się chorzy, którzy ze względu na niedobór P-glikoproteiny mogą – w związku ze zwiększoną penetracją leku do OUN – reagować wystąpieniem senności i znużenia. Feksofenadyna może być stosowana u pacjentów od 12. roku życia.
Lekami, które także nie powodują sedacji i senności są rupatadyna i bilastyna. Mogą być podawane chorym powyżej 12. roku życia.
Wybór leku, szczególnie u pacjentów pediatrycznych, winien opierać się na badaniach klinicznych wykonanych w docelowej populacji chorych. W przypadku leków, których efekt farmakodynamiczny modyfikuje przebieg choroby, warto – zwłaszcza w pediatrii – opierać się na badaniach klinicznych, a nie tylko na badaniach biorównoważności. Najczęściej biorównoważność określa się na podstawie badania biodostępności leku referencyjnego i odtwórczego po pojedynczym podaniu zdrowym ochotnikom (najczęściej w wieku 18–55 lat).
W praktyce lek odtwórczy jest równoważny z lekiem referencyjnym, jeżeli uwalnia do krwiobiegu tę samą ilość substancji czynnej w tym samym czasie.
Jak wspomniano powyżej, po zastosowaniu leku u ochotników bada się stężenie substancji czynnej w różnych punktach czasowych i na tej podstawie wykreśla się krzywą zmian stężenia od czasu. Dopuszczalne różnice w zakresie wartości pola powierzchni pod krzywą zmian stężenia od czasu mogą wynosić ±20%, natomiast w zakresie stężenia maksymalnego (Cmax) różnice między lekiem referencyjnym a odtwórczym mogą sięgać nawet 25%. Może to budzić wątpliwości, szczególnie w grupach pacjentów o zmiennej farmakokinetyce leku, do których zaliczamy populację pediatryczną.
Montelukast jest blokerem receptorów leukotrienowych, a zatem jego efekt farmakodynamiczny jest charakteryzowany przez powinowactwo do receptora, stałą asocjacji oraz stałą dysocjacji kompleksu lek–receptor. Wszystko to decyduje o skuteczności prowadzonej terapii i znajduje odzwierciedlenie w badaniach klinicznych, które wykonano z lekiem referencyjnym, badań takich nie mają leki odtwórcze.
W badaniu biorównoważności leku odtwórczego w stosunku do referencyjnego posługujemy się oznaczaniem opisanych parametrów farmakokinetycznych po jednorazowym podaniu leku. Tymczasem w terapii przewlekłej zależy nam na utrzymaniu stabilnego poziomu leku.
Na biorównoważność i biodostępność leków mają też wpływ, oprócz własności fizykochemicznych substancji czynnej, charakterystyczne cechy pacjenta, a szczególnie wiek i związane z nim zmiany w zakresie profilu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego. Może to powodować zmiany zarówno w zakresie działania terapeutycznego, jak i profilu działań niepożądanych.
W praktyce warto pamiętać, że leki przeciwhistaminowe różnią się między sobą skutecznością oraz profilem działań niepożądanych. Wybierając lek, musimy uwzględnić zmiany w reakcji na jego podanie, które mogą różnić się w różnych okresach rozwoju dziecka. Szczególnie w pediatrii należy namawiać do stosowania leków oryginalnych z uwagi na fakt, iż nie do końca możemy ekstrapolować wyniki badań biorównoważności na młodych, zdrowych ochotnikach z inną z farmakokinetycznego punktu widzenia populacją jaką są dzieci. Skuteczność i bezpieczeństwo oryginalnego montelukastu (Singulair) potwierdzono w docelowych grupach pacjentów, w tym w pediatrii. Z uwagi na specyfikę działania leku istotne jest osiągnięcie stężeń terapeutycznych w miejscu działania, a także odpowiedni czas i siła efektu farmakologicznego montelukastu.
Adres do korespondencji:
dr Jarosław Woroń
Zakład Farmakologii Klinicynej CM UJ Kraków
ul. Śniadeckich 10, 31-531 Kraków
e-mail: j.woron@medi-pharm.pl
Piśmiennictwo:
