Summary
Allergic rhinitis is the most common allergic disease and it is important clinical problem not only because of the prevalence, but also because of the impact on patients quality of life. Symptoms of upper respiratory tract impaire sleep, school and work activities and can be burdensome for the patient. According to current guidelines, oral H1-antihistamines, as well as intranasal corticosteroids, are recommended for the treatment of allergic rhinitis. New second-generation oral H1-antihistamines are characterized by high selectivity for H1 receptors, are safe and effective in reducing symptoms of allergic rhinitis. In addition, H1-antihistamines exhibit anti-inflammatory and immunomodulatory effect. Rupatadine is a new second-generation H1-antihistamine, with an additional anti-platelet activating factor effect. Rupatadine has been shown to be effective in the treatment of seasonal, perennial and persistent allergic rhinitis. In addition to an improvement in nasal symptoms and HRQoL, rupatadine reduced allergic rhinitis severity.
Keywords: allergic rhinitis, rupatadine, antihistamines.
Słowa kluczowe: alergiczny nieżyt nosa, rupatadyna, leki przeciwhistaminowe.
Dr n. med. Anna Lewandowska-Polak,
prof. dr hab. n. med. Marek L. Kowalski
Klinika Immunologii, Reumatologii i Alergii
Katedra Immunologii Klinicznej i Mikrobiologii
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Kierownik Katedry i Kliniki:
prof. dr hab. med. Marek L. Kowalski
Skróty
ANN – alergiczny nieżyt nosa
ARIA – alergiczny nieżyt nosa i jego wpływ na astmę
(Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma)
CANN – całoroczny alergiczny nieżyt nosa
GSK – glikokortykosteroidy
SANN – sezonowy alergiczny nieżyt nosa
PANN – przewlekły alergiczny nieżyt nosa
Alergiczny nieżyt nosa to przewlekła choroba zapalna błony śluzowej nosa, charakteryzująca się obecnością wodnistej wydzieliny z nosa, kichaniem, blokadą i/lub swędzeniem nosa. Objawy ANN są wywołane reakcją IgE-zależną i występują pod wpływem ekspozycji na alergen. W przebiegu ANN często współwystępują objawy ze strony spojówek.
Alergiczny nieżyt nosa jest najczęściej występującą chorobą alergiczną, która może w istotny sposób utrudniać sen, naukę w szkole i pracę, sport i wypoczynek, a jej objawy bywają dla chorego bardzo uciążliwe. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia na ANN choruje 400 mln osób na świecie (1,2), w Polsce częstość występowania ANN wynosi średnio 22% (3).
Podział ANN – znaczenie ciężkich postaci
W odróżnieniu od klasycznego podziału alergicznego nieżytu nosa na sezonowy i całoroczny, w dokumencie ARIA (Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma) z 2001 r. zaproponowano nową klasyfikację (4). Według zaleceń ARIA wyróżnia się okresowy (intermittent) i przewlekły (persistent) nieżyt nosa. W okresowym nieżycie nosa objawy występują przez mniej niż 4 dni w tygodniu lub trwają krócej niż kolejne 4 tygodnie. Przewlekły nieżyt nosa można rozpoznać, jeżeli objawy utrzymują się przez więcej niż 4 dni w tygodniu i trwają dłużej niż 4 kolejne tygodnie. Ponadto eksperci ARIA wyróżnili „łagodny” nieżyt nosa, gdy nie stwierdza się zaburzeń snu, utrudnień w nauce lub pracy, a dolegliwości nie wpływają na aktywność fizyczną ani nie są uciążliwe. „Umiarkowany lub ciężki” nieżyt nosa jest rozpoznawany w wypadku spełnienia jednego lub więcej z następujących kryteriów: występowanie zaburzeń snu; utrudnienie aktywności dziennej, sportu i rekreacji; utrudnienie nauki i pracy; uciążliwość objawów.
Badania pokazały, że występowanie umiarkowanego lub ciężkiego nieżytu nosa skutkuje złą kontrolą astmy i z tego względu ANN powinien być rozpoznawany i skutecznie leczony (1,5). Dodatkowo ciężki przewlekły nieżyt nosa wiąże się z większą częstością występowania astmy oskrzelowej (6).
Według założeń klasyfikacja ARIA miała odnosić się do osób nieleczonych, jednak wielu pacjentów, którzy zgłaszają się do lekarza, otrzymuje lub otrzymywało już jakieś leczenie. Z uwagi na ważność identyfikacji chorych na umiarkowany/ciężki nieżyt nosa konieczne stało się określenie, czy klasyfikacja może być stosowana u pacjentów, którzy są lub byli leczeni w przeszłości. Przydatność klasyfikacji u leczonych w przeszłości potwierdziły badania Valero i wsp. (7), którzy podkreślili też znaczenie rozróżnienia umiarkowanego i ciężkiego nieżytu nosa. Zaproponowali oni, by umiarkowany nieżyt nosa rozpoznawać, gdy spełnione jest tylko jedno z wymienionych powyżej kryteriów ciężkości, zaś w wypadku występowania więcej niż jednego objawu rozpoznawać ciężki nieżyt nosa.
Jakość życia w ANN
Alergiczny nieżyt nosa stanowi istotny problem kliniczny nie tylko z uwagi na powszechność występowania, ale przede wszystkim ze względu na wpływ na jakość życia chorych. Objawy ze strony górnych dróg oddechowych mogą zaburzać sen, w istotny sposób utrudniają naukę w szkole i pracę, ograniczają możliwość uprawiania sportu i uczestniczenia w życiu społecznym. Już w latach 90. zauważono, że dzieci chore na ANN mają problemy w szkole z powodu kłopotów z koncentracją, zmęczeniem, trudnościami ze snem lub drażliwością (8). W oparciu o dane z badań kwestionariuszowych wykazano, że przewlekły alergiczny nieżyt nosa upośledza związaną ze stanem zdrowia jakość życia (health-related quality of life, HRQoL) w takim samym stopniu jak astma oskrzelowa (9). Zaproponowano też rozpoznawanie ciężkiej przewlekłej choroby górnych dróg oddechowych w wypadku, gdy mimo farmakoterapii nie jest możliwa kontrola objawów nieżytu nosa. Szacuje się, że ten problem dotyczy 20% chorych na nieżyt nosa i skutkuje negatywnym wpływem na jakość życia, pracę i naukę w szkole (2).
Ze względu na negatywny wpływ alergicznego nieżytu nosa na jakość życia konieczne jest skuteczne i zgodne z wytycznymi leczenie. Postępowanie takie warunkuje większą poprawę jakości życia oraz lepiej redukuje objawy ANN niż leczenie nie uwzględniające klasyfikacji i zaleceń ARIA (10).
Strategia postępowania
Według zaleceń ARIA leczenie alergicznego nieżytu nosa obejmuje unikanie alergenu, edukację pacjentów, farmakoterapię i alergenowo swoistą immunoterapię. Z kolei w ocenie skuteczności leczenia należy brać pod uwagę wpływ określonej strategii na jakość życia. Najnowsze zalecenia sformułowano zgodnie z zasadami medycyny opartej na dowodach z uwzględnieniem metodologii GRADE (grading of recommendations assessment, development, and evaluation) (11).
Unikanie alergenu pozostało wiodącą zasadą, chociaż niekiedy bywa trudne do zastosowania w praktyce. Edukacja chorych polega na przekazywaniu wiedzy o naturze choroby alergicznej, prawdopodobieństwie jej rozwoju, czynnikach ryzyka i sposobach leczenia.
Alergenowo swoista immunoterapia podskórna lub podjęzykowa łagodzi objawy choroby i równocześnie redukuje zapotrzebowanie na leczenie farmakologiczne. Ponadto jest jedyną metodą terapeutyczną, która może zmienić historię naturalną alergii i zapobiegać rozwojowi astmy u dzieci chorych na ANN oraz chronić przed rozwojem nowych uczuleń (12).
Zasadą leczenia farmakologicznego alergicznego nieżytu nosa jest dostosowanie rodzaju i dawek leków do nasilenia objawów z uwzględnieniem ich charakteru. Decydując o rodzaju farmakoterapii, kierujemy się nie tylko ciężkością i nasileniem objawów oraz potencjalną skutecznością i bezpieczeństwem leków, ale bierzemy pod uwagę efektywność ekonomiczną leczenia, preferencje pacjenta oraz współistnienie innych jednostek chorobowych. Leki można podawać zarówno miejscowo, jak i w postaci doustnej, a o wyborze formy leczenia decydujemy wspólnie z pacjentem, uwzględniając oprócz przewidywanej skuteczności także prawdopodobieństwo stosowania się do naszych zaleceń.
W farmakoterapii ANN zasadniczą rolę odgrywają leki przeciwhistaminowe oraz stosowane donosowo glikokortykosteroidy.
Glikokortykosteroidy donosowe
GKS donosowe są najsilniejszymi lekami przeciwzapalnymi, które działają na wiele typów komórek biorących udział w zapaleniu alergicznym. Nowoczesne glikokortykosteroidy charakteryzują się brakiem lub bardzo małą dostępnością biologiczną i mogą być stosowane przewlekle nawet u dzieci. Według najnowszej aktualizacji dokumentu ARIA (11) to właśnie donosowe glikokortykosteroidy stanowią najskuteczniejszą grupę leków, oddziałujących na najważniejszy element patogenezy ANN jakim jest zapalenie. Stosowane regularnie łagodzą stopniowo objawy choroby, równolegle do wygaszania zapalenia alergicznego w błonie śluzowej. Szczegółowe omówienie skuteczności i bezpieczeństwa donosowych GKS nie jest jednak przedmiotem tego opracowania.
Leki przeciwhistaminowe
Leki przeciwhistaminowe, których zasadnicze działanie polega na blokowaniu receptorów histaminowych H1, odgrywają podstawową rolę we współczesnej terapii nie tylko alergicznego nieżytu nosa, ale też pokrzywki. Obecnie szeroko stosuje się nowoczesne H1-blokery, które w odróżnieniu od leków I generacji charakteryzują się wysoką selektywnością w stosunku do receptora H1 i nie wykazują powinowactwa do receptorów muskarynowych, serotoninergicznych, α-adrenergicznych ani dopaminergicznych oraz prawie nie przenikają bariery krewmózg. Dzięki selektywności i nie przenikaniu do OUN są pozbawione działania przeciwcholinergicznego i u większości pacjentów nie wywołują sedacji. Bezpieczeństwo ich stosowania jest również uwarunkowane brakiem działania proarytmicznego.
Nowoczesne leki przeciwhistaminowe, określane jako leki II generacji, wpływają nie tylko na objawy wywołane przez histaminę, ale wykazują także działanie przeciwzapalne i immunomodulujące. Oprócz antagonizmu w zakresie receptora histaminowego mogą one powodować hamowanie uwalniania mediatorów z komórek tucznych i bazofilów (leukotrienów, histaminy, tryptazy, cytokin) oraz zmniejszać napływ komórek zapalnych, szczególnie eozynofilów, do miejsca reakcji zapalnej.
Do nowoczesnych leków przeciwhistaminowych zalicza się loratadynę, cetyryzynę, feksofenadynę, mizolastynę, lewocetyryzynę, desloratadynę i rupatadynę. Leki przeciwhistaminowe o działaniu miejscowym to: ebastyna, emedastyna, azelastyna i olopatadyna.
Skuteczność
Według aktualnych zaleceń ARIA skuteczność działania leków należy oceniać, badając ich wpływ przede wszystkim na jakość życia. Obecnie większość badań projektuje się z uwzględnieniem kwestionariuszy jakości życia. Zwykle jednak stosuje się również skalę objawów, która ocenia wpływ na wydzielinę z nosa, kichanie, świąd nosa, blokadę i czasem objawy ze strony spojówek, co jest bardzo przydatne w porównaniu wpływu leków na różne objawy alergicznego nieżytu nosa.
Objawy
Redukcję objawów ANN przez leki przeciwhistaminowe potwierdzono w wielu badaniach klinicznych. Oprócz hamowania wycieku z nosa, swędzenia nosa i kichania, zmniejszanie blokady nosa potwierdzono w odniesieniu do feksofenadyny, cetyryzyny, lewocetyryzyny i desloratadyny (13–19).
Przykładem nowoczesnych badań, oceniających wpływ leku na objawy i jakość życia, było badanie XPERT (The Xyzal in Persistent Rhinitis Trial) (20). Włączono do niego 551 pacjentów chorych na przewlekły ANN. W podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próbie otrzymywali oni przez 6 miesięcy lewocetyryzynę 5 mg lub placebo. Lewocetyryzyna powodowała redukcję objawów i istotnie poprawiała jakość życia ocenianą w kwestionariuszu RQoLQ (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire).
W innym, podobnie skonstruowanym badaniu oceniono działanie lewocetyryzyny w leczeniu sezonowego alergicznego nieżytu nosa, także uzyskując u chorych otrzymujących lek, redukcję objawów oraz poprawę jakości życia (21).
Jakość życia
Poprawę jakości życia osób leczonych lekami przeciwhistaminowymi stwierdzano w odniesieniu do wszystkich leków II generacji. Do najnowszych badań uwzględniających nową klasyfikację nieżytu nosa wg ARIA należą omówione powyżej badanie XPERT (20) i badania lewocetyryzyny stosowanej w okresowym nieżycie nosa (21), a ponadto badania desloratadyny w okresowym (badanie ACCEPT-1) i przewlekłym nieżycie nosa (ACCEPT-2) (22–24) oraz omówione poniżej badania rupatadyny (25–27).
Wygoda
Nowoczesne leki przeciwhistaminowe stosuje się 1 raz dziennie rano lub wieczorem. Pojedyncza dawka zwykle zapewnia kontrolę objawów ANN. Podawania 2-krotnego wymagają leki przeciwhistaminowe stosowane miejscowo do nosa lub oczu, co jednak dla większości chorych nie jest bardzo uciążliwe, a korzyść z ich stosowania przeważa nad niedogodnością.
Szybkość działania
Leki przeciwhistaminowe II generacji charakteryzują się szybkim początkiem działania (0,5–2 godziny) i długim jego czasem – do 24 godzin. Donosowe leki przeciwhistaminowe zaczynają działać jeszcze szybciej – nawet po kilku minutach, ale muszą być podawane dwa razy dziennie.
Według ostatniej aktualizacji ARIA (11) u chorych na alergiczny nieżyt nosa zaleca się stosowanie doustnych leków przeciwhistaminowych (H1-blokerów) nowej generacji, które nie powodują sedacji lub powodują niewielką sedację i nie wchodzą lub wchodzą w niewielkim stopniu w interakcję z cytochromem P450 (zalecenie silne/niska jakość danych). Nowoczesne leki przeciwhistaminowe uważa się za skuteczne w zmniejszaniu objawów ANN, jednocześnie nie wywołują one istotnych objawów niepożądanych. Astemizol i terfenadyna zostały wycofane ze sprzedaży z powodu kardiotoksyczności.
W zaleceniach podkreślono, że wskazane jest stosowanie doustnych H1-blokerów nowej generacji zamiast leków starszych (zalecenie silne/niska jakość danych). Zasugerowano też, by niemowlętom i dzieciom chorym na atopowe zapaleniem skóry i/lub z obciążającym wywiadem rodzinnym w kierunku alergii lub astmy (duże ryzyko rozwoju astmy), lekarze nie przepisywali, a rodzice nie podawali doustnych H1-blokerów w celu zapobiegania wystąpieniu świszczącego oddechu i astmy (zalecenie słabe/bardzo niska jakość danych). Zalecenie to u niemowląt z grupy dużego ryzyka rozwoju astmy dotyczy jedynie profilaktyki astmy lub świszczącego oddechu. Formułując to zalecenie, autorzy wytycznych nie uwzględnili innych chorób, w których leki te są powszechnie stosowane (np. pokrzywka).
Wytyczne określają również miejsce donosowych H1-blokerów w leczeniu ANN. Zaleca się stosowanie H1-blokerów donosowych w leczeniu sezonowego ANN u dorosłych (zalecenie słabe/niska jakość danych) i dzieci (zalecenie słabe/bardzo niska jakość danych). Nie jest natomiast wskazane podawanie donosowych H1-blokerów u dzieci i dorosłych chorych na całoroczny ANN, do czasu zgromadzenia większej liczby danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa takiego postępowania (zalecenie słabe/bardzo niska jakość danych). Jednocześnie zasugerowano stosowanie doustnych H1-blokerów nowej generacji zamiast H1-blokerów donosowych u dorosłych i dzieci chorych na ANN sezonowy (zalecenie słabe/średnia jakość danych) i całoroczny (zalecenie słabe/bardzo niska jakość danych).
Rupatadyna – nowy lek przeciwalergiczny
Rupatadyna to nowoczesny lek przeciwhistaminowy, który oprócz blokowania receptora H1, wykazuje działanie antagonistyczne w stosunku do czynnika aktywującego płytki (platelet activating factor, PAF).
PAF odgrywa znaczącą rolę w wywoływaniu objawów ANN, gdyż powoduje rozszerzenie i wzrost przepuszczalności naczyń i w konsekwencji wyciek wodnistej wydzieliny z nosa i obrzęk błony śluzowej nosa. Rolę PAF w alergicznym nieżycie nosa zbadano w modelu zwierzęcym z zastosowaniem antagonistów PAF. Badania w modelu zwierzęcym pokazały również, że antagonista PAF hamował późną fazę reakcji alergicznej po prowokacji alergenowej (28). U chorych na ANN nosa stwierdzano wysokie stężenie PAF w wydzielinie z nosa oraz ekspresję receptora dla PAF w komórkach strukturalnych błony śluzowej nosa oraz w komórkach zapalnych występujących w błonie śluzowej (28). W oparciu o przedstawione obserwacje postawiono tezę, że jednoczesne blokowanie receptorów PAF i H1 przyniesie lepszy efekt kliniczny niż tylko działanie przeciwhistaminowe.
Rupatadyna charakteryzuje się szybkim początkiem działania. Po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana (Tmax 0,75–1 godz.), a działanie anty-PAF i przeciwhistaminowe, oceniane jako hamowanie bąbla i rumienia po ekspozycji na alergen, występuje 1–2 godziny od przyjęcia tabletki. Średni półokres trwania u zdrowych ochotników (T1/2) wynosi 6 godzin (29,30). Rupatadyna podlega metabolizmowi w wątrobie przy udziale enzymów CYP3A4 i jest wydalana z żółcią. Jednym z jej metabolitów jest desloratadyna. Inhibitory układu enzymatycznego CYP3A4 (np. ketokonazol, erytromycyna, sok grejpfrutowy) hamują metabolizm rupatadyny.
Skuteczność kliniczna leku w ANN została udokumentowana w szeregu badań klinicznych, a także porównawczych z innymi antyhistaminikami: cetyryzyną, desloratadyną, ebastyną, loratadyną, lewocetyryzyną. Z jednym wyjątkiem, wszystkie te badania były wieloośrodkowe, randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby na grupach równoległych.
Sezonowy alergiczny nieżyt nosa (SANN)
Wykazano, że rupatadyna stosowana w dawkach 10 i 20 mg redukuje objawy ANN w sposób zależny od dawki (28). Interesującą obserwacją było szybkie zmniejszanie objawów po prowokacji alergenowej – już po 15 minutach od ekspozycji na alergen u pacjentów leczonych rupatadyną w okresie poprzedzającym prowokację. Zahamowanie objawów nieżytu nosa – szczególnie kichania, wycieku wodnistej wydzieliny i swędzenia nosa – utrzymywało się przez 6 godzin (31).
Ponadto po 2 tygodniach leczenia zaobserwowano skuteczniejszą redukcję objawów u osób leczonych rupatadyną w porównaniu z leczonymi lewocetyryzyną (32).
Skuteczność w całorocznym alergicznym nieżycie nosa (CANN)
Rupatadyna okazała się przynajmniej tak skuteczna jak cetyryzyna, ebastyna i loratadyna w zmniejszaniu objawów ze strony nosa i oczu u chorych na CANN (33).
Przewlekły alergiczny nieżyt nosa (PANN)
Dostępne są też badania skuteczności rupatadyny u chorych definiowanych wg kryteriów ARIA. Jej skuteczność w leczeniu przewlekłego nieżytu nosa udowodniono w dwóch randomizowanych badaniach, kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą (25,34). Fantin i wsp. w wieloośrodkowym badaniu porównali skuteczność 10 mg rupatadyny i cetyryzyny. Do badania włączono 543 chorych na umiarkowany/ciężki nieżyt nosa, zakwalifikowanych zgodnie z nową klasyfikacją nieżytu nosa wg ARIA. Po 12 tygodniach leczenia rupatadyna redukowała objawy oceniane w skali TSS (total symptom score) istotnie lepiej niż placebo i w sposób porównywalny do cetyryzyny. Ponadto obydwa leki istotnie poprawiały jakość życia chorych szacowaną w oparciu o kwestionariusz RQLQ (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire) (25). Skuteczność rupatadyny w leczeniu całorocznego nieżytu nosa potwierdzono również w badaniu Marmouza i wsp. (34); uczestniczyło w nim 308 pacjentów leczonych przez 4 tygodnie cetyryzyną lub rupatadyną w dawce 10 albo 20 mg. Efekt terapeutyczny oceniono w oparciu o skalę objawów obejmujących: wydzielinę z nosa, świąd nosa, blokadę nosa, kichanie i świąd spojówek (5TSS). Rupatadyna w obu dawkach redukowała objawy oceniane rano i wieczorem istotnie lepiej niż placebo. Powyższa obserwacja potwierdziła 24-godzinną skuteczność leku (34).
Wpływ rupatadyny na ciężkość ANN – badanie ESPRINT
Szczególnie ciekawych danych dostarczyło wieloośrodkowe badanie obserwacyjne prowadzone w Hiszpanii, do którego włączono 707 chorych na alergiczny nieżyt nosa. Pacjenci byli kwalifikowani do badania między kwietniem i czerwcem 2007 r. Oceniono wpływ leczenia na jakość życia (HRQoL), objawy oraz ciężkość nieżytu nosa. Analiza danych kohorty leczonej rupatadyną (360 osób) pokazała, że po 4 tygodniach leczenia, oprócz redukcji objawów i poprawy jakości życia, nastąpiło zmniejszenie ciężkości nieżytu nosa. Ciężkość oceniano w oparciu o klasyfikację ARIA. Po 4 tygodniach leczenia rupatadyną łagodny nieżyt nosa stwierdzano u 60,6% chorych w porównaniu z 2,5% przed leczeniem, umiarkowany u 35,8% w porównaniu z 52,5%, a ciężki u 3,6% w porównaniu z 45,0% (26). Badanie to pokazuje, że stosując skuteczne leczenie przeciwalergiczne, możemy nie tylko doraźnie zmniejszyć nasilenie objawów i poprawić jakość życia pacjentów, ale także obiektywnie zredukować ciężkość alergicznego nieżytu nosa.
Podsumowując, można stwierdzić, że dysponujemy dzisiaj szerokimi możliwościami skutecznego leczenia ANN. Wybór terapii właściwej dla konkretnego pacjenta wymaga jednak od nas znajomości podstawowych patomechanizmów choroby oraz określenia jej charakteru i ciężkości. Odwołując się do sprawdzonych zaleceń postepowania, możemy na tej podstawie dla każdego pacjenta dobrać efektywne leczenie.
Adres do korespondencji:
dr Anna Lewandowska-Polak
Klinika Immunologii, Reumatologii i Alergii,
Katedra Immunologii Klinicznej i Mikrobiologii, UM w Łodzi
ul. Pomorska 251, 92–213 Łódź
tel.: 42 675 73 09
fax: 42 678 22 92
Piśmiennictwo:
