Summary
Antiplatelet drugs: acetylsalicylic acid (ASA) and clopidogrel are widely used in the prevention of thromboembolic complications in cardiovascular diseases. The antiplatelet activity of both drugs is irreversible and may be connected with hemorrhagic complications. The therapeutic effect has been proven in many clinical trials and is well documented in symptomatic patients treated conservatively, surgically or endovascularly. The indication for antiplatelet prevention in asymptomatic patients is questionable. However, there is a group of patients (25-44 percent) with no therapeutic effect despite standard recommended antiplatelet therapy. This phenomenon (excluding other reasons of thromboembolic complications) of ineffective response to antiplatelet drugs is called “clinical antiplatelet resistance.” There is no parallel antiplatelet resistance in vitro called “biochemical” – such antiplatelet resistance is difficult to determine and has been described in many theories. Possible individual therapy based on simple, routine laboratory tests should be the future of antiplatelet therapy. It would be extremely important with the development of new antiplatelet drugs having therapeutic activity.
Keywords: peripheral vascular diseases, therapy aspirin-resistance.
Słowa kluczowe: choroby naczyń obwodowych, aspirynooporność.
Prof. zw. dr hab. n. med. Walerian Staszkiewicz,
dr n. med. Adam Lewszuk,
dr hab. n. med. Grzegorz Madycki,
dr n. med. Włodzimierz Hendiger
Klinika Chirurgii Naczyniowej i Angiologii
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego
Szpital Bielański w Warszawie
Kierownik Kliniki:
prof. zw. dr hab. n. med. Walerian Staszkiewicz
Stosowanie leków przeciwpłytkowych u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego zmniejsza częstość powikłań zakrzepowych o 25–44%. W licznych, dobrze opracowanych badaniach potwierdzono skuteczność leczenia kwasem acetylosalicylowym (ASA) i klopidogrelem w prewencji pierwotnej u chorych z objawami choroby naczyń obwodowych bez cukrzycy (1), jak również u pacjentów z cukrzycą. Dyskusyjne jest stosowanie leków przeciwpłytkowych u osób bez objawów klinicznych chorób naczyń obwodowych, jak też u pacjentów z cukrzycą. W rekomendacjach i algorytmach postępowania okołooperacyjnego w operacjach rekonstrukcyjnych tętnic metodami klasycznymi oraz przy zabiegach endowaskularnych rutynowo stosuje się leki przeciwpłytkowe (2). W większości opracowań i zaleceń, pacjenci otrzymują to leczenie do czasu operacji i w możliwie najkrótszym czasie po niej, choć z obserwacji klinicznych wynika możliwość zwiększonego krwawienia w polu operacyjnym oraz konieczność bardzo starannej hemostazy.
W prowadzonych badaniach klinicznych stosowano dawki ASA od 75 do 325 mg/dobę oraz klopidogrelu od 75 do 250 mg/dobę. W niektórych badaniach w celu zwiększenia skuteczności terapii stosowano łącznie oba leki (3).
Przeciwpłytkowe działanie ASA jest związane z zablokowaniem aktywności cyklooksydazy kwasu arachidowego, co bezpośrednio hamuje produkcję tromboksanu A2 (TXA2). Jest to zjawisko nieodwracalne i powrót do prawidłowej aktywności trombocytów jest związany wyłącznie z tworzeniem nowych płytek krwi. Przyjmuje się, że odwracanie blokowania przeciwpłytkowego następuje w warunkach prawidłowych w tempie 10% na dobę. Tak więc po zaprzestaniu podawania leczenia przeciwpłytkowego dopiero po 5–7 dniach można oczekiwać prawidłowych warunków hemostazy.
W ostatnich latach zwrócono uwagę na możliwość występowania powikłań zakrzepowych w układzie tętniczym pomimo leczenia przeciwpłytkowego (4). Po wykluczeniu innych przyczyn tych powikłań szczególnego znaczenia klinicznego nabiera zjawisko oporności na stosowane leki przeciwpłytkowe. Jako definicję oporności na leki przeciwpłytkowe przyjęto zaburzenia adhezji i agregacji trombocytów wynikające z niepełnego blokowania tromboksanu A2. W odniesieniu do najczęściej stosowanego leku przeciwpłytkowego, kwasu acetylosalicylowego, szacuje się, że zjawisko to występuje u 0,4–35% populacji. Tak duże różnice w ocenie tego poważnego problemu klinicznego wynikają ze zmiennych klinicznych różniących badane populacje, różnych metod oceny klinicznej i biochemicznej. Istnieją dwie definicje:
Potencjalne przyczyny oporności na leki przeciwpłytkowe to nieodpowiednia dawka leku, nie w pełni poznane interakcje lekowe i powszechne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), poliformizmy genowe, zwiększona pozapłytkowa produkcja trombokosanu oraz zwiększona produkcja płytek krwi.
Obecnie nie ma jednoznacznych poglądów dotyczących oceny zjawiska oporności na leki przeciwpłytkowe w celu poprawy rokowania u pacjentów opornych na to leczenie. Brak odpowiednich badań i rekomendacji oraz trudności w ocenie wyników badań biochemicznych powodują, iż testy oporności na to leczenie nie są rutynowo stosowane. Brak jest również wiarygodnych danych na temat terapii zastępczej w przypadku rozpoznania oporności (5).
Postępowanie w przypadku wykrytej oporności na leki przeciwpłytkowe
Algorytm postępowania w przypadku zdiagnozowania aspirynooporności nie został w pełni opracowany, jednak w pierwszej kolejności należy rozpoznać i wykluczyć kliniczne przyczyny rozwoju oporności. Fundamentalne jest ustalenie, czy pacjent ściśle stosuje się do zaleceń lekarza, jak też wyeliminowanie międzylekowych interakcji z innymi NLPZ. Kontrola i korygowanie stężenia cholesterolu, jak również glikemii odgrywa niebagatelną rolę w zapobieganiu rozwoju oporności na kwas acetylosalicylowy. Nie ma do tej pory, poza pojedynczymi doniesieniami, naukowych opracowań dowodzących, iż zwiększenie dawki ASA pozwoli na zmniejszenie bądź wyeliminowanie zjawiska aspirynooporności. Dane uzyskane z szeregu badań wskazują na wzrost epizodów krwawienia z przewodu pokarmowego pojawiających się w wyniku aplikacji dużych dawek kwasu acetylosalicylowego, aczkolwiek wydaje się, że w pojedynczych przypadkach poprzez zwiększoną podaż ASA można uzyskać efekt „przełamania” aspirynooporności. Jednak, jak wspomniano, nie zostało to na razie udowodnione (6,7).
Alternatywą dla kwasu acetylosalicylowego, biorąc pod uwagę odmienny mechanizm działania, może być klopidogrel – lek przeciwpłytkowy z grupy tienopirydyn, hamujący aktywację płytek krwi przez ADP, uniemożliwiający ekspresję receptora glikoproteinowego IIb/IIIa na powierzchni płytek i w ten sposób zapobiegający wiązaniu fibrynogenu. Wieloośrodkowe badanie CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirin In Patients at Risk of Ischemic Events) wykazało nawet niewielką przewagę monoterapii klopidogrelem w stosunku do monoterapii kwasem acetylosalicylowym. W przypadku podwójnej terapii przeciwpłytkowej przy użyciu klopidogrelu oraz ASA, pacjenci aspirynooporni charakteryzują się zwiększoną ekspresją receptorów płytkowych wrażliwych na ADP, co wydaje się mieć zasadniczy wpływ na decyzję o włączeniu tienopirydyn do terapii przeciwpłytkowej u tych chorych.
Kolejnym lekiem przeciwpłytkowym z grupy tienopirydyn, z którym wiązane są duże nadzieje, jest prasugrel.
Preparatem należącym do inhibitorów receptora P2Y12, a posiadającym właściwości przeciwpłytkowe uznawane za większe niż klopidogrelu, wykazującym się krótkim okresem półtrwania oraz niewymagającym aktywacji w wątrobie, jak w przypadku klopidogrelu, jest kangrelor (krótko działający analog ATP, podawany dożylnie, nie należący do tienopirydyn). Nadal jednak znajduje się w fazie badań klinicznych (9,15).
W zaleceniach terapeutycznych u pacjentów z chorobami naczyń obwodowych wymagających leczenia operacyjnego nie opracowano rekomendacji zmniejszających ryzyko powikłań krwotocznych przy zachowanej skutecznej terapii przeciwpłytkowej. Takie wytyczne opracowano dla pacjentów wymagających operacji kardio i torakochirurgicznych po raz pierwszy w 2007 r. i zaktualizowano w marcu 2011 (8). Ważnym elementem tych zaleceń opracowanych po raz pierwszy przez Towarzystwo Torakochirurgiczne (Society of Thoracic Surgeons, STS) i Towarzystwo Anestezjologów Sercowo-Naczyniowych (Society of Cardiovascular Anesthesiologists, SCA) jest ustalenie stopnia ryzyka utraty krwi w czasie zabiegu i ewentualnej konieczności transfuzji.
Konsekwentne dowody przemawiają za przerwaniem przed operacją terapii inhibitorem P2Y12 płytek krwi, natomiast obserwuje się duże zróżnicowanie pacjentów w odpowiedzi na dawkę leku (szczególnie klopidogrelu). Nowo wprowadzone leki różnią się okresem półtrwania, ale nie różnią się ryzykiem powikłań krwotocznych. Autorzy tych rekomendacji uważają, że podawanie ASA przed operacją kardiochirurgiczną można przerwać wcześniej niż 5 dni przed zabiegiem, bez zwiększonego ryzyka zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu czy zgonu. Ponadto sugerują wykonywanie przyłóżkowych testów oporności na klopidogrel. Podkreślona jest też rola środków do stosowania miejscowego w celu uzyskania odpowiedniej skutecznej hemostazy w polu operacyjnym (14,15).
Terapie przeciwpłytkowe w chorobach naczyń obwodowych
Występowanie powikłań zakrzepowych ma szczególne znaczenie w przypadkach rozległych zaawansowanych, wielomiejscowych zwężeń miażdżycowych leczonych metodami wewnątrznaczyniowymi. W celu poprawy wyników stosuje się stenty i balony ciśnieniowe powlekane substancjami o działaniu przeciwzapalnym. Jednak w warunkach klinicznych trudno jest ustalić skuteczny i efektywny czas działania tych leków. Wydaje się, że w każdym przypadku powikłań zakrzepowych po operacjach naczyniowych powinno się przeprowadzić badanie w kierunku oporności na leki przeciwpłytkowe. Oprócz wykonywania wiarygodnych badań dla oceny oporności na leki przeciwpłytkowe, istotne jest opracowanie skutecznych rekomendacji klinicznych.
Przed zastosowaniem przewlekłego leczenia przeciwpłytkowego pacjent powinien być dokładnie poinformowany o stosowanych lekach i możliwych powikłaniach zakrzepowych i krwotocznych wynikających z interakcji z innymi lekami, szczególnie dostępnymi NLPZ.
Wydaje się, że w miarę poznawania mechanizmu aspirynooporności, pojawiać się będzie coraz więcej możliwości leczenia tego zjawiska. Istnieje duża potrzeba realizacji odpowiednio skonstruowanych programów mających na celu wyjaśnienie szeregu problemów związanych z tym zjawiskiem. W związku z tym prowadzone są liczne prace badawcze m.in. mające na celu definitywne zbadanie ewentualnych korzyści wynikających z podwójnej terapii klopidogrelem i ASA, identyfikację polimorfizmu nukleotydów odpowiedzialnych za zjawisko aspirynooporności, weryfikację za pomocą urządzeń typu point of care (VerifyNow) pacjentów aspirynoopornych oraz próbę odpowiedzi na pytanie, czy włączenie inhibitorów receptorów IIb/IIIa (eptifibatyd) przyniesie korzyść terapeutyczną u tych chorych. Praca, analizując stężenia 11-dehydrotromboksanu (produkt przemiany tromboksanu A2) w moczu pacjentów aspiryno-opornych, ma wyjaśnić, czy podwójna kuracja klopidogrelem i ASA przyczyni się do nadmiernego rozwoju efektów niepożądanych. Z kolei badanie DISPERSE 2 ma na celu porównanie efektów dwóch dawek (90 mg i 180 mg) leku o laboratoryjnej nazwie AZD 6140 w porównaniu z 75 mg/dobę klopidogrelu u pacjentów z niedokrwieniem mięśnia sercowego. AZD 6140 to antagonista ADP, z którym wiązane są duże nadzieje na rozwiązanie problemu zabezpieczenia antykoagulacyjnego chorych opornych na działanie kwasu acetylosalicylowego (9).
Precyzyjne określenie oporności na leki przeciwpłytkowe i korelacji pomiędzy wynikami badań biochemicznych a obserwowanymi objawami klinicznymi w pierwotnej i wtórnej prewencji powikłań zakrzepowych wymaga dalszych badań. Prawdopodobnie w przyszłości normą stanie się laboratoryjne i przyłóżkowe oznaczanie oporności na leki przeciwpłytkowe, tak jak dzisiaj rutynowo stosuje się badania biochemiczne. Być może zaowocują one indywidualną terapią przeciwpłytkową, skuteczną i bezpieczną dla chorych (10).
Wnioski
Adres do korespondencji:
prof. Walerian Staszkiewicz
Klinika Chirurgii Naczyniowej i Angiologii CMKP
Szpital Bielański, ul. Cegłowska 80, 01–809 Warszawa
tel./fax: 22 56 90 285
e-mail: w.staszkiewicz@interia.pl
Piśmiennictwo:
