Summary
Thrombolytic therapy is the only available medical treatment for acute ischemic stroke that has been proven to be effective. Application of this method should increase constantly. The most serious anxiety is related with intracranial haemorrhagic complications (IHC). This article provides a review of risk factors that have been shown to have an association with IHC following thrombolytic therapy for acute stroke, including clinical, radiological and labolatory parameters. There is huge variety of methodology and definitions used by authors of studies. In the authors opinion, patients treated with rt-PA (inlcuding these with IHC) should be registered and analysed. Further studies related with risk factors of IHC are needed.
Keywords: ischaemic stroke, thrombolysis, haemorrhagic complication.
Słowa kluczowe: udar niedokrwienny, tromboliza, powikłania krwotoczne.
Lek. Monika Śledzińska-Dźwigał1,
dr n. med. Adam Kobayashi2,3,
prof. dr hab. n. med. Anna Członkowska2,4,
dr n. med. Piotr Sobolewski1
1Sandomierski Ośrodek Neurologii
SPZZOZ w Sandomierzu
Ordynator: dr n. med. Piotr Sobolewski
2II Klinika Neurologiczna
Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
Kierownik Kliniki:
prof. dr hab. n. med. Anna Członkowska
3Centrum Interwencyjnego Leczenia Udaru Mózgu
Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
Kierownik: dr n. med. Adam Kobayashi
4Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej
i Klinicznej WUM
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Andrzej Członkowski
Leczenie trombolityczne pozostaje jedyną skuteczną metodą leczenia ostrego udaru niedokrwiennego mózgu. Jednak zastosowanie tej metody nadal jest dosyć ograniczone. Najważniejszym tego powodem jest obawa przed wewnątrzczaszkowymi powikłaniami krwotocznymi (intracranial haemorrhagic complications, IHC). Okazuje się jednak, że tylko jeden ich rodzaj – objawowy krwotok wewnątrzczaszkowy (symptomatic intracranial haemorrhage, sICH) – jest niekorzystny prognostycznie. Na szczęście liczba tego typu powikłań jest relatywnie niewielka. W badaniu NINDS sICH wystąpił u 6,4% pacjentów, w porównaniu z 0,6% w grupie placebo (1), w badaniu ECASS I odpowiednio 20% vs 7%, w ECASS II – 8,9% vs 3,4%, a w ECASS III – 2,4% vs 0,3%.
Dokładne określenie czynników ryzyka IHC po dożylnym leczeniu trombolitycznym może prowadzić do poprawy bezpieczeństwa tej terapii, a przez to do szerszego jej stosowania. Wiele badań przedstawia kliniczne, radiologiczne i laboratoryjne czynniki związane ze zwiększonym ryzykiem IHC po terapii trombolitycznej ostrego udaru niedokrwiennego mózgu (49,51–53).
Celem niniejszej pracy jest systematyczny przegląd badań, które wskazują niezależne czynniki ryzyka tego powikłania. Porównanie dużej liczby badań jest wyjątkowo trudne ze względu na różne warunki, populacje i użyte w nich definicje. Wtórne ukrwotocznienie ogniska udaru niedokrwiennego po leczeniu trombolitycznym jest złożonym problemem, zarówno pod względem klinicznym, jak i radiologicznym.
W powszechnym użyciu jest kilka klasyfikacji i definicji IHC, część z nich opiera się wyłącznie na obrazie radiologicznym.
1. Definicja według badania NINDS:
2. Definicja według badań ECASS I i II:
Autorzy posługują się też różnymi definicjami krwotoku objawowego:
Autorzy wykorzystali następujące bazy danych: EMBASE, MEDLINE, COCHRANE. Przy wyszukiwaniu użyto słów: ischaemic stroke, thrombolytic therapy, haemorrhagic complication. Wykorzystano również piśmiennictwo niektórych artykułów celem dotarcia do odpowiednich badań. Pod uwagę wzięto wyłącznie badania z udziałem ludzi, o liczbie badanych co najmniej 100, w których lekiem trombolitycznym był rekombinowany, tkankowy aktywator plazminogenu (rt-PA), podawany dożylnie. Spośród dużej liczby badań (ok. 100), jedynie 23 spełniły powyższe kryteria. Wyniki zebrano w tabeli 1.
| Tabela 1. Czynniki ryzyka wtórnego ukrwotocznienia po trombolizie | ||||||
| Autorzy, data publikacji |
N (grupa kontrolna) |
Liczba powikłań krwotocznych, n (%) |
Definicja sICH |
Liczba sICH (%) |
Okno czasowe i dawka leku |
Czynniki ryzyka |
| NIDS Study Group Investigators 1995 |
311 (312) | 35 (11,2) | NINDS | 22 (6,4) | 3 godz., 0,9 mg/kg |
1. Wysoka punktacja NIHSS 2. Obrzęk w TK |
| Demchuk i wsp. 1999 |
138 | 42 (30) | NINDS | 13 (9) | 3 godz., 0,9 mg/kg |
Poziom glukozy lub cukrzycy |
| Barber i wsp. 2000 |
206 | NINDS | 6,4 | 3 godz., 0,9 mg/kg |
1. ASPECTS 2. Poziom glukozy |
|
| Grotta i wsp. 2001 |
269 | ECASS II | 12 (5,6) | 3 godz., 0,9 mg/kg |
1. Poziom glukozy 2. OTT |
|
| Hill i wsp. 2005 | 1135 | NINDS | 52 (4,6) | 3 godz.., 0,9 mg/kg |
FDP > 200 mg/l | |
| Trouillas i wsp. 2004 |
157 | 42 (26,7) | ECASS II (PH2) | 6 (3,8) | 7 godz.., 0,8 mg/kg |
FDP > 200 mg/l |
| Cocho i wsp. 2004 |
114 | 26 (22,7) | ECASS II | 8 (7) | 3 godz., 0,9 mg/kg |
Wysoka punktacja NIHSS |
| Neuman-Haeflin i wsp. 2006 |
449 | 25 (5,6) | 3 godz.., 0,9 mg/kg 86 (30%) dotętnicza urokinaza lub rt-PA |
Leukoarajoza | ||
| Palumbo i wsp. 2007 |
1135 (820) | NINDS | 28 (3,5) | 3 godz., 0,9 mg/kg |
1. Leukoarajoza 2. Liczne zmiany o typie zatokowym |
|
| Thomalla i wsp. 2007 |
152 | 60 (39,5) | PROACT II | 4 (2,6) | 6 godz., 0,9 mg/kg |
PH - 1. Wiek HT - 1. OTT 2. Objętość zmian w PWI 3. NIHSS |
| Foerch i wsp. 2007 |
275 | 80 (29) | ECASS II | 6 godz.., 0,9 mg/kg |
1. S100B | |
| Castellanos i wsp. 2007 |
134 | 27 (20) | ECASS II | 4 (3) | 3 godz., 0,9 mg/kg |
1. c-Fn 2. MMP-9 |
| Millan i wsp. 2007 |
134 | 27 (20) | ECASS II | 4 (3) | 3 godz.., 0,9 mg/kg |
1. Poziom ferrytyny |
| Wahlgren i wsp. 2007 |
6483 | SITS-MOST | 107 (1,65) | 3 godz., 0,9 mg/kg |
1. Wiek 2. ASA 3. Poziom glukozy 4. Wysoka punktacja NIHSS 5. skurczowe ciśnienie tętnicze |
|
| Saqqur i wsp. 2008 |
349 | > 4 NIHSS i PH w czasie 72 godz. |
26 (7,4) | 3 godz., 0,9 mg/kg |
1. Wcześniejsza terapia przeciwpłytkowa 2. NIHSS 3. Poziom glukozy |
|
| Uyttenboogaart i wsp. 2008 |
301 | NINDS | 18 (6) | 4,5 godz., 0,9 mg/kg |
1. Wcześniejsza terapia przeciwpłytkowa 2. NIHSS 3. Poziom glukozy |
|
| Singer i wsp. 2009 |
217 | NINDS | 23 (10,6) | 3 godz.., 0,9 mg/kg |
1. Punktacja DWI-ASPECTS < 7 |
|
| Cucchiara i wsp. 2009 |
965 | 221 (22,9) | PROACT II | 54 (5,6) | 3 godz., 0,9 mg/kg |
1. Jeden lek przeciwpłytkowy 2. Dwa leki przeciwpłytkowe 3. Wysoka punktacja NIHSS 4. Punktacja ASPECTS < 7 |
| Bluhmki i wsp. 2009 |
418 (403) | 113 (27) | ECASS III | 10 (2,4) | 3-4,5 godz., 0,9 mg/kg |
1. Wiek < 65 2. Wiek > 65 |
| Prabhakaran i wsp. 2009 |
107 | 7 (6,5) | 1. Warfaryna | |||
| OTT - czas od wystąpienia objawów do rozpoczęcia leczenia (onset-to-treatment time) | ||||||
Stan pacjenta przy przyjęciu
Wyniki kilku badań wskazują na zależność pomiędzy stanem pacjenta w chwili przyjęcia a ryzykiem krwotoku po leczeniu trombolitycznym (1,2,5,8,12–14). Wydaje się, że ciężkość stanu pacjenta jest niezależnym czynnikiem ryzyka, przy czym najczęściej przy ocenie stanu neurologicznego pacjenta posługiwano się skalą National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS).
Wiek pacjenta
Wiek pacjenta jest szeroko dyskutowanym czynnikiem ryzyka wtórnego ukrwotocznienia udaru. W większości badań do leczenia trombolitycznego byli kwalifikowani pacjenci poniżej 80. r.ż. Badania ECASS wskazują wiek pacjenta jako czynnik ryzyka IHC (2,3,17). W badaniu ECASS I OR wynosił 1,3, w ECASS II – 1,04. W badaniu ECASS III OR wynosił 0,74 dla pacjentów poniżej 65. r.ż. i 5,79 dla pacjentów powyżej 65. r.ż. Z rejestru SITS wynika też, iż wiek wiąże się z większą częstością IHC (5). Podobną zależność stwierdzono w mniejszym niemieckim badaniu, gdzie p wynosiło 0,087 (12). Jednak inne badania nie potwierdziły tej zależności (22–25).
Poziom glikemii oraz cukrzyca w wywiadzie
Cukrzyca w okresie przed udarem, poziom glikemii w chwili przyjęcia oraz oba te czynniki równocześnie są niezależnymi czynnikami sICH (5,9,11,14,18,19). Warto jednak zauważyć, że podwyższony poziom glikemii jest niezależnym, złym czynnikiem prognostycznym w ostrym udarze niedokrwiennym, tak u pacjentów leczonych, jak i nieleczonych trombolitycznie (20).
Zastoinowa niewydolność krążenia
W kilku badaniach analizowano uprzednie choroby serca pod kątem ich wpływu na ryzyko IHC. Jednak wziąwszy pod uwagę brak precyzyjności terminu „choroby serca”, jest wyjątkowo trudno wyciągnąć z tych badań spójne i wiarygodne wnioski. Warto zwrócić uwagę, że badanie ECASS II wskazuje przewlekłą, zastoinową niewydolność krążenia jako czynnik ryzyka rozwoju IHC (OR = 3,71) (3).
Wcześniejsza terapia przeciwpłytkowa i przeciwzakrzepowa
Wydaje się oczywisty fakt, iż leki przeciwpłytkowe upośledzają funkcje trombocytów, mogą one zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych po dożylnym leczeniu trombolityczym. Biorąc pod uwagę ogromną liczbę pacjentów przyjmujących te leki, niezmiernie ważne jest określenie ich związku z ryzykiem IHC. Kilka badań wskazuje, że wcześniejsza terapia przeciwpłytkowa zwiększa ryzyko IHC (5,11,13,14). Jednocześnie inni autorzy dowodzą, że leki przeciwpłytkowe jedynie w stopniu nieistotnym statystycznie zwiększają ryzyko sICH (6,6% vs 3,6%, p = 0,1) (21). Tylko w jednym badaniu wcześniejsza doustna terapia przeciwzakrzepowa jest niezależnym czynnikiem ryzyka IHC, p = 0,004 (50).
Trombocytopenia
Tylko w jednym badaniu niski poziom trombocytów był niezależnym czynnikiem ryzyka IHC (OR = 0,71) (11). Być może wynika to z faktu, iż trombocytopenia (liczba płytek krwi poniżej 100 000/µl) jest przeciwwskazaniem do leczenia trombolitycznego, a więc pacjenci ci nie byli kwalifikowani do badań.
Ciśnienie tętnicze krwi
Analiza danych z rejestru SITS wykazała, że ciśnienie skurczowe powyżej 160 mm Hg jest związane ze zwiększonym ryzykiem IHC (p = 0,003) (5). Kwestią otwartą pozostaje wpływ leków stosowanych do obniżenia ciśnienia tętniczego oraz ewentualne jego wahania. Jednak podobnie jak w przypadku trombocytopenii, jest mało danych na ten temat, gdyż ciśnienie tętnicze powyżej 185/110 jest przeciwwskazaniem do terapii trombolitycznej.
Czas od wystąpienia objawów do wdrożenia leczenia (OTT)
Okno czasowe dla dożylnej terapii trombolitycznej pozostaje nadal tematem otwartym i przedmiotem dalszych badań. Stąd też związek pomiędzy OTT (onset-to-treatment time, czas od wystąpienia objawów do rozpoczęcia leczenia) a IHC jest niejasny. Autorzy dwóch badań wskazują wydłużony OTT jako czynnik ryzyka IHC (12,19). W badaniu autorów niemieckich p < 0,001, w badaniu CASES OR wynosiło 1,2.
Odstępstwa od protokołu
Wydaje się być oczywistym, że odstępstwa od protokołu będą związane z ryzykiem IHC, stąd też niewiele danych na ten temat. Jedynie w jednym wieloośrodkowym badaniu stwierdzono zależność między odstępstwem od protokołu a IHC (15% vs 5,6%) (27).
Obraz TK w chwili przyjęcia
Wydaje się, że dwie cechy obrazu tomografii komputerowej (TK) mogą determinować ryzyko IHC. Pierwsza z nich to obecność wczesnych zmian niedokrwiennych takich jak hiperdensyjna tętnica środkowa, hipodensyjność jądra soczewkowatego, zatarcie wstęgi wyspy oraz spłycenie bruzd na powierzchni mózgu. W części badań ich obecność wiązała się ze zwiększonym ryzykiem IHC (2,3,11). Bardzo ciekawe wydaje się być badanie, w którym hipodensyjność jąder podstawy była oszacowana w jednostkach Hounsfielda, ale liczba badanych była względnie mała (p = 0,0018) (7). Drugą istotną cechą pozostaje rozległość tych zmian, a więc pośrednio rozmiar ogniska udaru niedokrwiennego. Istnieją dwie powszechnie używane w codziennej praktyce klasyfikacje rozległości udaru. Skala ASPECTS (9) oraz zasada „1/3 MCA” (1/3 terytorium unaczynienia tętnicy środkowej mózgu). Obie te klasyfikacje mają jednak swoje ograniczenia. Przede wszystkim umożliwiają ocenę ognisk udarowych położonych jedynie w przednim obszarze unaczynienia. Zasada „1/3 MCA” pozwala jedynie na wstępne, orientacyjne określenie rozmiarów ogniska. Skala ASPECTS wydaje się być bardziej precyzyjna i wiarygodna pod tym względem. Zgodnie z wieloma badaniami rozmiar ogniska udarowego jest związany z ryzykiem IHC (1,9,11,13). Znaczenie leukoarajozy w leczeniu trombolitycznym nadal pozostaje przedmiotem dyskusji i badań klinicznych. Jedynie dwa badania wskazują na jej potencjalny związek z IHC (15,16). Są to badania autorstwa Neuman-Haefelina i wsp. (OR 2,9) oraz Palumbo i wsp. (RR 2,7). W tym drugim liczne zatoki poudarowe widoczne w badaniu TK były związane ze zwiększonym ryzykiem IHC; RR 2,4 (16).
Obraz MRI w chwili przyjęcia
MRI powoli staje się pierwszym badaniem obrazowym, jakie jest wykonywane u pacjentów z udarem niedokrwiennym. TK jest badaniem o zdecydowanie większej dostępności i mniejszych kosztach, jednak zwolennicy MRI podkreślają, że zaletą ich badania jest możliwość uzyskania wcześniejszych i bardziej precyzyjnych informacji o ognisku niedokrwienia (60).
Nadal istnieje jednak mało informacji na temat ewentualnego wpływu wyniku MRI na ocenę ryzyka IHC. W kilku badaniach analizie poddano różne parametry tego badania, ale badane populacje były relatywnie niewielkie. W jednym z badań analizowano objętość ogniska udarowego w badaniu perfuzyjnym (perfusion-weighted imaging, PWI) (12), w innym autorzy mierzyli rozmiary ogniska w badaniu dyfuzyjnym (diffusion-weighted imaging, DWI), posługując się metodą ASPECT (26). W obydwu badaniach potwierdzono związek między rozmiarem ogniska niedokrwiennego a ryzykiem IHC (p odpowiednio 0,002 i 0,004). Istnieje kilka ciekawych doniesień na temat znaczenia widocznego współczynnika dyfuzji (apparent diffusion coefficient, ADC) w obszarze niedokrwienia stwierdzonym w badaniu DWI. Autorzy tych badań sugerują, iż obszary predysponowane do wtórnego ukrwotocznienia mają zdecydowanie niższy ADC. Co więcej, obszary te są związane z przedłużoną hipoperfuzją stwierdzaną w badaniu PWI (40,41). Selim i inni wskazują, że tylko bezwzględna liczba wokseli z obniżonym ADC jest niezależnym czynnikiem rozwoju IHC, p = 0,0172 (42). Warto wspomnieć o dwóch kolejnych parametrach MRI. Pierwszy z nich – widoczna objętość krwi mózgowej (apparent cerebral blood volume, aCBV) – stanie się być może użyteczny w ocenie ryzyka wtórnego ukrwotocznienia po leczeniu trombolitycznym. Alsop i wsp. wykazali, iż IHC po dożylnej trombolizie zachodzi w regionach z bardzo niskim aCBV, p = 0,026 (43). Drugim parametrem jest podwyższona widoczność żył mózgowych (abnormal visibility of transcerebral veins, AVV) w obszarze niedokrwienia. Wydaje się, że AVV wiąże się z wyższym ryzykiem IHC, p = 0,002 (44).
Wskaźniki biochemiczne
Wiele parametrów biochemicznych analizowano pod kątem ich ewentualnej przydatności do szacowania ryzyka IHC. Niestety, populacje w tych badaniach były bardzo małe. Inhibitor aktywatora plazminogenu (plasminogen activator inhibitor, PAI-1) jest głównym czynnikiem hamującym aktywność rt-PA, stąd jego niski poziom wiąże się ze zwiększoną aktywnością rt-PA (28), a więc również ze zwiększonym ryzykiem IHC (29). Metaloproteinazy macierzy (matrix metaloproteinases, MMPs) są enzymami zaangażowanymi w remodeling macierzy zewnątrzkomórkowej, w tym również w zmniejszenie jej spójności, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka uszkodzenia bariery krew-mózg (54). Trwają badania mające ocenić przydatność MMPs jako markerów podwyższonego ryzyka IHC (30,31).
Fibronektyny to glikoproteiny adhezyjne, które zapoczątkowują interakcję między komórkami a macierzą zewnątrzkomórkową. Ponieważ fibronektyna komórkowa (cellular fibronectin, c-Fn) jest ściśle związana z komórkami endotelium naczyniowego, jej wysoki poziom może świadczyć o uszkodzeniu śródbłonka. Wydaje się, że wysoki poziom c-Fn wiąże się z dużym ryzykiem wystąpienia IHC u pacjentów z udarem niedokrwiennym leczonych rt-PA (32).
Trouillas i inni wykazali, że wysoki poziom fibrynogenu i fibryny 2 godziny po rozpoczęciu leczenia trombolitycznego, jest istotnym statystycznie czynnikiem ryzyka IHC; OR = 4,95 (33). Białko wiążące Ca S100B jest uznawane za marker uszkodzenia bariery krew-mózg (34,35). Jego podwyższony poziom w surowicy przed rozpoczęciem terapii trombolitycznej okazał się być niezależnym czynnikiem ryzyka IHC, p = 0,017 (36). Reperfuzji po leczeniu trombolitycznym towarzyszy stres oksydacyjny, zaś wysoki poziom reaktywnego tlenu jest związany z zaburzeniami gospodarki żelaza w mózgu (38,39). Millan i wsp. wykazali, że wysoki poziom ferrytyny w surowicy przed leczeniem trombolitycznym zwiększa ryzyko IHC; p = 0,008 (37).
Podsumowanie
W artykule przedstawiono przegląd czynników mających związek z wewnątrzczaszkowymi powikłaniami krwotocznymi po dożylnym leczeniu trombolitycznym ostrego udaru niedokrwiennego mózgu. Nie ulega wątpliwości, że przypadki tego powikłania powinny być rejestrowane i dokładnie analizowane. Jest to pierwszy, podstawowy krok w kierunku pełnego zrozumienia mechanizmów patofizjologicznych prowadzących do rozwoju IHC. Wydaje się, że u podstaw IHC związanego z reperfuzją leży zniszczenie sieci drobnych naczyń mózgowych przez niedokrwienie. Kluczowe jest tu zniszczenie błony podstawnej naczyń i przerwanie bariery krew-mózg. Stopień zaawansowania tych zmian zależy od czasu trwania niedokrwienia i rozległości obszaru nim dotkniętego (48). Badanie MRI pozwala coraz precyzyjniej ocenić przepuszczalność bariery krew-mózg (45,46,58). Znane są również biochemiczne markery uszkodzenia tej bariery jak komórkowa fibronektyna czy białko wiążące Ca S100B. Wiemy, że hiperglikemia nasila proces degradacji bariery (47). Przewlekła mikroangiopatia, z jaką mamy do czynienia u chorych na cukrzycę, predysponuje do przerwania ciągłości tych naczyń w sytuacji niedokrwienia.
Stale przybywa nowych głosów w dyskusji odnośnie neurotoksyczności rt-PA (54). Mechanizmy, dzięki którym rt-PA może potencjalnie wzmagać uszkodzenie tkanki mózgowej spowodowane niedokrwieniem, mogą być różne. Poprzez swoją interakcję z podjednostką NR1 receptora NMDA zwiększa on uszkodzenie kanałów wapniowych, z jakim mamy do czynienia w trakcie niedokrwienia (55). Tkankowy aktywator plazminogenu bierze również udział w procesie degradacji składowych macierzy zewnątrzkomórkowej (56). W jednym z badań stwierdzono potencjalne właściwości wazoaktywne tego leku (57).
Nie cichnie też dyskusja na temat ukrwotocznień objawowych i bezobjawowych. Dla jednych, różnica między nimi tkwi wyłącznie w stopniu i rozległości krwawienia (48). Dla innych, HI i PH (wg klasyfikacji ECASS) to dwa zgoła odmienne procesy o różnej etiologii, patomechanizmie, a co za tym idzie znaczeniu klinicznym (48). Pierwszy z nich wydaje się być naturalnym etapem przebiegu procesu niedokrwienia i reperfuzji, podczas gdy drugi powstaje z połączenia efektów działania rt-PA i niekorzystnych czynników wewnętrznych (12). Niewątpliwie istnieje bardzo dużo markerów endogennych o możliwym, potencjalnym znaczeniu w prognozowaniu ryzyka IHC. Analizowano m.in. MMP, PAI-1 czy inhibitor fibrynolizy aktywowany trombiną (thrombin activated fibrinolysis inhibitor; TAFI) (28–31). Oczywiście, badania te dotyczyły zbyt małych populacji, by mogły mieć implikacje kliniczne. Nadal indywidualna predyspozycja do IHC pozostaje kwestią otwartą.
Wszystkie działania mające na celu lepsze zrozumienie przyczyn i mechanizmów IHC prowadzą do uczynienia leczenia trombolitycznego bezpieczniejszym. Odpowiednie kryteria kwalifikacji do leczenia są kluczowe dla uzyskania optymalnego stosunku korzyści/ryzyko dla tej terapii. Powinny być one stale aktualizowane w miarę pojawiania się nowych parametrów obrazowych czy laboratoryjnych. Precyzyjne wytyczne przynoszą korzyść zarówno pacjentowi, jak i lekarzowi.
Powyższy przegląd ma również swoje ograniczenia. Nie wyłączono z niego pacjentów z kombinacją kilku czynników ryzyka, natomiast chorzy z granicznymi wartościami badanych parametrów byli wyłączani z badań.
W opinii autorów istnieje potrzeba dalszych badań odnośnie bezpieczeństwa i skuteczności leczenia tkankowym aktywatorem plazminogenu. W badaniach tych powinno się dążyć do maksymalnej unifikacji definicji i metod, aby uniknąć pomyłek i zwiększyć wartość tych badań. Tylko tak możemy uzyskać wiarygodne i istotne klinicznie dane.
Adres do korespondencji:
lek. Monika Śledzińska-Dźwigał
Sandomierski Ośrodek Neurologii, SPZZOZ Sandomierz
ul. Schinzla 13, 27–600 Sandomierz
tel.: 15 833 0590, e-mail: msledzinska@onet.eu
Piśmiennictwo:
