Summary
H1-antihistamines are one of the most popular drugs. They are often used by family doctors and pediatricians, sometimes even off label. Some of them are available without a prescription. They are thought to cause no adverse events. In reality, AE related to H1-antihistamines may occur more frequently than in CRT. They are widely used in elderly patients, in people with concomitant diseases and treatment. This review is devoted to the safety of H1 antihistamines and adverse events related to their use in treatment.
Keywords: antihistamines
Słowa kluczowe: leki przeciwhistaminowe.
Prof. dr hab. n. med. Rafał Pawliczak
Zakład Immunopatologii
Katedra Alergologii, Immunologii i Dermatologii
Wydział Nauk Biomedycznych i Kształcenia
Podyplomowego UM w Łodzi
Artykuł 4. Ustawy o zawodach lekarza i lekarza dentysty stwierdza jednoznacznie, że: „Lekarz ma obowiązek wykonywać zawód, zgodnie ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej, dostępnymi mu metodami i środkami zapobiegania, rozpoznawania i leczenia chorób, zgodnie z zasadami etyki zawodowej oraz z należytą starannością”. Jednocześnie każdy z nas, wypisując receptę i ordynując leki lub zalecając określone postępowanie terapeutyczne lub lecznicze, zdaje sobie sprawę z możliwych działań niepożądanych. Lekarze wiedzą o ryzyku. Historia działań niepożądanych leków ma ponad 2000 lat.
W X wieku włoski uniwersytet medyczny w Salerno mógł karać śmiercią sprzedawców leków, które powodowały śmierć. Fryderyk Wielki zadecydował, że jeśli klient, który spożył miksturę na potencję lub siłę umrze, sprzedawca eliksiru ma stracić życie. Mimo to dopiero od chwili, kiedy okazało się, że kobiety ciężarne stosujące talidomid podczas ciąży rodzą dzieci z fokomelią, o działaniach niepożądanych zaczęto mówić otwarcie, czego efektem była zmiana prawa. Dziś, ordynując lek, powinniśmy brać pod uwagę nie tylko jego skuteczność i cenę, ale też możliwe interakcje z pokarmem i innymi lekami oraz możliwe działania niepożądane.
Na liście FDA zawierającej leki o najbardziej częstych działaniach niepożądanych nie znalazł się nigdy żaden lek przeciwhistaminowy. Wydaje się więc, że leki te generalnie cechuje wysoki stopień bezpieczeństwa (1). Dlaczego więc – po raz kolejny – poświęcamy miejsce na spojrzenie na bezpieczeństwo leków przeciwhistaminowych? Robimy to z kilku powodów:
Leki przeciwhistaminowe mają bardzo długą historię. Wkrótce pod odkryciu histaminy, Daniel Bovet oraz jego studentka Annie Marie Staub uzyskali pierwszy lek przeciwhistaminowy w 1937 roku. Co ciekawe, substancja ta była zbyt toksyczna, aby ją zastosować u ludzi. Dopiero szereg późniejszych badań wykonanych w czasie kilku lat doprowadziło do uzyskania leków, których toksyczność była mniejsza, co pozwoliło zastosować je u ludzi. Pierwszym lekiem przeciwhistaminowym stosowanym u ludzi była pyrilamina.
Tak więc, wiedza i dane kliniczne dotyczące działań niepożądanych są bardzo ważne dla każdego z nas i dla wielu z naszych pacjentów.
Wskazania do stosowania leków przeciwhistaminowych
Istnieją dwa zasadnicze wskazania do stosowania leków przeciwhistaminowych (1):
Warto jednak pamiętać, że leki przeciwhistaminowe bardzo często stosuje się niezgodnie z ChPL (Charakterystyką Produktu Leczniczego), czyli off-label. Takie postępowanie w stosunku do leków refundowanych po 01.01.2012 jest w Polsce zabronione prawnie.
Mechanizm działań niepożądanych leków przeciwhistaminowych
Leki przeciwhistaminowe działają na receptor histaminowy H1. W rzeczywistości nie blokują go (nazwę „H1 blokery” używamy więc w zasadzie błędnie), lecz stabilizują w formie nieaktywnej, co uniemożliwia jego połączenie z naturalnym ligandem – histaminą. Uniemożliwia to histaminie udział w mechanizmach zapalenia (przede wszystkim alergicznego). Niemniej jednak histamina nie zawsze jest niepożądana. W ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) receptory H1 odpowiadają za proces czuwania, utrzymania równowagi oraz za hamowanie apetytu. Jeśli lek przeciwhistaminowy przenika do OUN i blokuje tam receptor H1, może zwiększać apetyt, mieć działanie usypiające (sedacja), wpływać na rytm sen/czuwanie, wydłużać czas reakcji, a także poważnie zaburzać utrzymanie równowagi. Większość leków przeciwhistaminowych II generacji nie powinna przenikać do OUN (2,3). Niewiele jest jednak badań (głównie wykonanych na zwierzętach doświadczalnych), które potwierdzałyby, że konkretna cząsteczka nie przenika do OUN. W transport leków przeciwhistaminowych do mózgu, a także w ich usuwanie z OUN zaangażowanych jest cały szereg rozmaitych białek przenośnikowych, których ekspresja i mechanizmy działania niekiedy nie są do końca poznane (2,4). W związku z powyższym w badaniach leków przeciwhistaminowych stosuje się metody zastępcze pozwalające na ustalenie, czy lek ma działanie sedatywne. Zwykle są to testy reakcji prostej i skrzyżowanej z pomiarem czasu reakcji, odchylenie toru jazdy samochodem od prostej i inne. Stosuje się też rozmaite skale senności (np. skalę Epwortha lub zwykłą, prostą skalę VAS).
Leki przeciwhistaminowe są selektywnymi antagonistami (albo dokładniej odwróconymi agonistami) receptora histaminowego. Mają jednak powinowactwo i łączą się z wieloma innymi receptorami: muskarynowym, dla serotoniny, alfa-adrenergicznymi, kanałami jonowymi IK i INa w mięśniu sercowym (1,5–8). Receptory te są odpowiedzialne za większość działań niepożądanych leków przeciwhistaminowych. Dlatego bezpośrednią przyczyną wielu działań niepożądanych leków przeciwhistaminowych jest ich brak selektywności. Znakomita większość tych działań niepożądanych dotyczy leków przeciwhistaminowych I generacji. Niektóre z nich mogą się jednak zdarzyć podczas stosowania leków przeciwhistaminowych II generacji. Warto pamiętać, że leczenie jest zawsze interakcją pacjent–lek, i co najmniej część działań niepożądanych jest cechą nie tylko leku, ale przede wszystkim zależy od pacjenta (genetyka, metabolizm, choroba, choroby towarzyszące, inne przyjmowane leki).
Leki przeciwhistaminowe, łącząc się z receptorami muskarynowymi, mogą powodować:
Działania niepożądane leków przeciwhistaminowych związane z działaniem przez receptor dla serotoniny:
Działania niepożądane związane z kanałami jonowymi mięśnia sercowego:
Leki przeciwhistaminowe II generacji charakteryzują się dużo większą selektywnością receptorową niż leki I generacji (mają większe powinowactwo do receptora H1 [mniejszą stałą dysocjacji Kd]) i dlatego dość rzadko są źródłem działań niepożądanych opisanych powyżej. W przeciwieństwie do leków przeciwhistaminowych II generacji, leki należące do I generacji wywołują wyżej wymienione działania niepożądane praktycznie w każdym przypadku stosowania. Stąd I generacja leków przeciwhistaminowych praktycznie nie powinna być podawana. Znaczna część z tych leków ma stare badania kliniczne, nieaktualizowane ChPL i dzisiaj nie zostałaby zarejestrowana z takimi wskazaniami i taką granicą wiekową.
Bezpieczeństwo poszczególnych leków przeciwhistaminowych
Cetyryzyna i lewocetyryzyna
Cetyryzyna jest historycznie pierwszym dostępnym w Polsce lekiem II generacji. Mamy więc z nią największe doświadczenie, gdy chodzi o leki przeciwhistaminowe. Cetyryzyna jest mieszaniną dwóch izomerów: prawo- i lewocetyryzyny. Tylko lewocetyryzyna wywiera działanie biologiczne i terapeutyczne (9–11). Cetyryzyna i lewocetyryzyna mają niewielkie działanie uspokajające i nasenne. Jest ono większe dla cetyryzyny, znacząco mniejsze dla lewocetyryzyny. Cetyryzyna przenika w istotnych klinicznie stężeniach do OUN. Odnotowano znacząco większą, w porównaniu z innymi lekami, liczbę epizodów sedacji, także podczas prowadzenia pojazdów. Stosując lek podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych, należy zachować szczególną ostrożność. Zwiększenie dawki leku może wywoływać większe nasilenie działań niepożądanych. Lek jest metabolizowany przez nerki, dlatego też wymaga modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością nerek – dawkę leku należy zmienić w zależności od klirensu kreatyniny (10,12,13). Nie ma znaczącego metabolizmu wątrobowego, stąd nie wymaga modyfikacji dawki w niewydolności wątroby. W dawkach zarejestrowanych nie obserwowano wpływu na przewodnictwo w mięśniu sercowym. Lek nie powinien być kojarzony z alkoholem, ze względu na ryzyko nasilenia działania alkoholu, w szczególności u osób nadmiernie wrażliwych.
Feksofenadyna
Lek ten to jeden z najstarszych leków przeciwhistaminowych II generacji (14). Jest aktywnym metabolitem leku I generacji – terfenadyny, pozbawionym jej działań niepożądanych (15). Z wielu metaanaliz wynika, że nie ma on właściwości sedacyjnych w zarejestrowanych dawkach (16–18). Nie obserwowano także wpływu tego leku na czas reakcji oraz działania niepożądane związane z ewentualnym działaniem antycholinergicznym leku. Feksofenadyna w obu zarejestrowanych dawkach jest dobrze tolerowana. Jest metabolizowana przez cytochrom P450. Stosowanie leków metabolizowanych tą drogą zwiększa stężenie feksofenadyny nawet dwu, trzykrotnie. Nie powinna być podawana łącznie z sokiem grejpfrutowym (18). Jest też substratem dla białek P-gp i OATP (19). Stosując feksofenadynę, trzeba pamiętać, że leki zobojętniające kwas solny w żołądku (zawierające wodorotlenek magnezu i glinu) zmniejszają znacząco jej biodostępność. Feksofenadyna w dawkach 240 mg dwa razy dziennie przez 14 dni nie wpływała na QTc. Podobnie nie obserwowano wpływu feksofenadyny w dawce 400 mg raz dziennie przez 6,5 dnia na układ bodźcoprzewodzący serca. Również dawka 240 mg leku podawana raz dziennie przez rok nie wpływała na QTc. Tak więc, lek charakteryzuje się wysokim bezpieczeństwem kardiologicznym (20–22).
Loratadyna i desloratadyna
Desloratadyna jest aktywnym metabolitem loratadyny. Oba leki charakteryzują się dobrą tolerancją. Nie obserwowano zaburzeń rytmu serca ani senności podczas ich podawania (23). Loratadyna ma długą historię stosowania (24–26). Ma dobre badania wskazujące na wysokie bezpieczeństwo w ciąży. Jest zarejestrowana od 1. roku życia. Lek jest metabolizowany przez dwie podjednostki cytochromu P450, więc nie wchodzi w interakcje z innymi lekami, które są metabolizowane tym torem. W badaniach klinicznych wykazano, że lek może być stosowany równolegle do erytromycyny lub ketokonazolu. Desloratadyna ma bardzo dobre badania dotyczące braku wpływu na zdolności psychomotoryczne. W badaniach nie wykazano także, by nasilała niekorzystne działanie alkoholu (27–29). Jest lekiem, którego dawkowanie nie wymaga modyfikacji w zależności od czynności wątroby i nerek. Desloratadyna i loratadyna są lekami, które były kilkakrotnie badane w warunkach obniżonego ciśnienia atmosferycznego, co symulowało podawanie ich pilotom lotnictwa cywilnego i wojskowego. W obu wypadkach lek nawet w warunkach symulujących lot nie wydłużał czasu reakcji ani nie upośledzał zdolności psychomotorycznych. Desloratadyna i loratadyna mają wysokie bezpieczeństwo kardiologiczne. Desloratadyna nie wpływała na QTc w ciągu 10 dni stosowania dawki 9-krotnie przekraczającej dawkę zarejestrowaną (28); nie hamuje CYP3A4 in vivo, a przeprowadzone badania in vitro wskazują, że lek ten nie hamuje CYP2D6 ani nie jest substratem, ani inhibitorem P-glikoprotein.
Rupatadyna
Rupatadyna to lek, który jest jednoczenie inhibitorem receptora dla czynnika aktywującego płytki (PAF) i inhibitorem receptora H1 (30). Był projektowany i rozwijany przez producenta, który wziął pod uwagę od samego początku zalecenia i wymagania stawiane lekom przeciwhistaminowym przez współczesne międzynarodowe zalecenia, m.in. ARIA. Rupatadyna w zarejestrowanych dawkach nie powoduje sedacji (6,31,32). Może być bezpiecznie stosowana przez osoby prowadzące pojazdy mechaniczne lub obsługujące maszyny w ruchu (33). Nie wykazano też jej wpływu na akcję serca i długość QTc. Znalazło to potwierdzenie w dużych badaniach klinicznych obejmujących prawie 3000 pacjentów i zdrowych ochotników. Stosowano dawki nawet 20 razy przekraczające zarejestrowaną dawkę leku (34). Rupatadyna nie wymaga modyfikacji dawkowania u chorych z niewydolnością nerek i wątroby. Ulega metabolizmowi wątrobowemu, dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania leków metabolizowanych przez P450, aczkolwiek dostępne badania wskazują na brak wydłużenia QTc podczas jednoczesnego stosowania rupatadyny i ketokonazolu albo erytromycyny. Lek nie wchodzi w interakcje z alkoholem, nie powinien być natomiast podawany razem z sokiem grejpfrutowym. Rupatadynę należy stosować ostrożnie ze statynami (które także są metabolizowane przez cytochrom P450 [CYP3A4]). Mogą ją też stosować pacjenci w starszym wieku.
Bilastyna
Bilastyna należy do generacyjnie najnowszych leków przeciwhistaminowych. Nie jest to, jak często się zdarza w wypadku innych leków, rozwinięty metabolit lub izomer leku już istniejącego, ale zupełnie nowa cząsteczka (35). Również i ten lek był rozwijany w kontekście spełnienia bardzo rygorystycznych wymagań stawianych nowoczesnym lekom przeciwhistaminowych przez międzynarodowe zalecenia oraz EMEA i FDA (36). Bilastyna była wszechstronnie badana nie tylko pod kątem skuteczności, ale też oceniano wszystkie aspekty bezpieczeństwa leku. Z bilastyną wykonano dotychczas (badania kliniczne trwają nadal) 18 badań klinicznych fazy I, 10 badań fazy II i III. W badaniach uczestniczyło ponad 8000 pacjentów. Skuteczność kliniczna leku została oceniona u 4600 pacjentów, bezpieczeństwo u ponad 5000, wpływ na OUN u 3500, podobnie bezpieczeństwo kardiologiczne u ok. 3500 chorych. Lek wykazuje liniową kinetykę wchłaniania w zakresie dawek od 20 do 220 mg, bez względu na płeć, wiek, masę ciała, czynność wątroby lub nerek. Nie kumuluje się w organizmie. Wchłanianie leku może być zmniejszane o ok. 30% przez pokarm, stąd zaleca się podawanie bilastyny 2 godziny po posiłku lub godzinę przed nim (35). Jest lekiem, który nie jest metabolizowany przez cytochrom P450 ani w wątrobie, ani w jelitach (CYP1A4 lub CYP3A4). Ma to duże znaczenie ze względu na fakt, że nie ulega on żadnym interakcjom z innymi lekami, które wpływają na aktywność cytochromu P450 lub są metabolizowane za jego pośrednictwem. W związku z powyższym bilastyna nie wchodzi w interakcje m.in. z flukonazolem, makrolidami i kilkudziesięcioma innymi, często stosowanymi lekami. Ma to duże znaczenie, szczególnie w praktyce lekarza rodzinnego, gdzie pacjenci często stosują wiele leków, przepisanych przez różnych specjalistów. Bilastyna nie wymaga również modyfikacji dawki u chorych z niewydolnością wątroby. To istotna jej zaleta. Co ciekawe, w większości jest wydalana z kałem w postaci niezmienionej, droga eliminacji nerkowej ma niewielkie znaczenie, lek jest więc bezpieczny u pacjentów z cukrzycą, u chorych w różnych stadiach niewydolności nerek lub wątroby (35); dawka bilastyny nie wymaga modyfikacji w takich sytuacjach. Kardiologiczne bezpieczeństwo leku zbadano wszechstronnie. Wpływ bilastyny na akcję serca był badany w dawkach 11-krotnie przewyższających dawki zarejestrowane i stosowane (37). Z kolei wpływ leku na długość QTc zbadano w dawce 5 razy większej niż zarejestrowana. W tej dawce nie odnotowano wpływu na akcję serca, rytm i QTc (38). Dlatego bilastyna może być bezpiecznie stosowana u pacjentów z zaburzeniami rytmu oraz wrodzonymi zespołami wydłużonego QTc (39). Ma to duże znaczenie zwłaszcza u chorych z przewlekłą pokrzywką, gdzie zgodnie z międzynarodowym stanowiskiem EAD, GA2LEN i EAACI leki przeciwhistaminowe mogą być podawane w dawkach przekraczających czterokrotnie dawki zarejestrowane. Bezpieczeństwo bilastyny oceniano też w długim, trwającym 52 tygodnie badaniu na ponad 500 pacjentach. Jest ona również jednym z niewielu leków, którego bezpieczeństwo oceniono u osób stosujących jednocześnie leki wpływające na cytochrom P450 (m.in. erytromycynę, diltiazem i ketokonazol). Także w tym badaniu lek nie wpływał na przewodnictwo w mięśniu sercowym. Wpływ bilastyny na prowadzenie pojazdów mechanicznych badano zarówno w dawce 20 mg, jak i dwukrotnie większej (40). W obu wypadkach nie obserwowano odchylenia toru jazdy w stopniu większym, niż podczas stosowania placebo (40). Co ciekawe, lek ten nie wykazuje także zjawiska tachyfilaksji. Ma to szczególnie duże znaczenie u pacjentów leczonych z powodu ciężkiego, przewlekłego, alergicznego nieżytu nosa lub przewlekłej pokrzywki. Bilastyna może być podawana razem z benzodiazepinami. Nie nasila ich działania tłumiącego funkcje OUN. Interakcję bilastyny z alkoholem zbadano w badaniach prospektywnych – wykazano, że lek nie wchodzi w klinicznie istotne interakcje z alkoholem. Bilastyna jest także lekiem, który bezpiecznie może być podawany osobom w starszym wieku.
| Tabela 1. Bezpieczeństwo leków przeciwhistaminowych II generacji | ||||||
| Lek | Sedacja | Konieczność medyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby | Konieczność modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością nerek | Istotne klinicznie interakcje z innymi lekami | Istotny wpływ na QTc | Interakcje z alkoholem |
| Bilastyna | Nie | Nie | Nie | Nie | Nie | Nie |
| Cetyryzyna | Możliwa | Nie | Tak | Nie | Nie | Tak |
| Lewocetyryzyna | Możliwa | Nie | Tak | Tak | Nie | Tak |
| Loratadyna | Nie | Możliwa | Nie | Nie | Nie | Nie |
| Desloratadyna | Nie | Nie | Nie | Nie | Nie | Nie |
| Feksofenadyna | Nie | Możliwa | Nie | Tak | Nie | Nie |
| Rupatadyna | Nie | Możliwa | Możliwa | Nie | Nie | Nie |
Podsumowanie
Leki przeciwhistaminowe są często stosowane. Powszechnie uchodzą za bezpieczne, nie wchodzą w istotne klinicznie interakcje. Część z nich, jak loratadyna, cetyryzyna czy (od niedawna) feksofenadyna, jest dostępna także bez recepty. Jak przedstawiono w niniejszym artykule niektóre z nich, mimo iż należą do II generacji, mogą mieć i istotne klinicznie interakcje, i dość nieprzyjemne działania niepożądane. Stąd celowe wydaje się dopasowanie leku przeciwhistaminowego do pacjenta i dokonywanie nieprzypadkowych wyborów, w szczególności u starszych pacjentów przyjmujących wiele leków. Należy też zwrócić szczególną uwagę na chorych z niewydolnością nerek i wątroby. Nie wszystkie leki przeciwhistaminowe są takie same.
Adres do korespondencji:
prof. Rafał Pawliczak
Zakład Immunopatologii
Katedra Alergologii, Immunologii i Dermatologii UM w Łodzi
ul. Żeligowskiego 7/9, bud. II, pok. 122, 90–752 Łódź
Piśmiennictwo:
