Summary
The chemical structure and clinical characteristics of vildagliptin, a dipeptidil peptidase IV inhibitor, were described. Vildagliptin decreases the postprandial and the fasting glucose as well. This drug is effective in monotherapy of type 2 diabetes and in comparison with metformin exhibits less gastrointestinal side effects with nearly the same hypoglycaemic activity. There are many trials documenting the clinical effectiveness of vildagliptin in combination therapy of type 2 diabetes. Very interesting are the possibilities of application of vildagliptin in prediabetes. The safety of vildagliptin in group of older type 2 diabetes patients is well documented. All this parameters locate vildagliptin as important therapeutic tool in first choise therapy as well as in combination therapy of type 2 diabetes.
Keywords: dipeptidil peptidase IV inhibitor, monotherapy of type 2 diabetes, combination therapy, therapy of older patients with type 2 diabetes.
Słowa kluczowe: Inhibitor dipeptydylpeptydazy 4, monoterapia cukrzycy typu 2, leczenie skojarzone, leczenie osób starszych z cukrzycą typu 2.
Prof. dr hab. n. med. Jacek Sieradzki
Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych
UJ CM w Krakowie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Maciej Małecki
Cukrzyca typu 2 jest jedną z najczęstszych chorób świata współczesnego, a nie kontrolowana właściwie prowadzi do powikłań zagrażających życiu i powoduje skrócenie czasu przeżycia. Częstość cukrzycy typu 2 wzrasta i jest ona uważana za jedną z najpoważniejszych współcześnie epidemii chorób niezakaźnych. Częstość cukrzycy typu 2 wzrasta także do pewnego momentu z wiekiem, osiągając w wieku ok. 70 lat pewne plateau wynoszące ok. 20% w tej grupie wiekowej (1). Etiopatogeneza cukrzycy typu 2 jest złożona i funkcjonuje w niejako dwóch „osiach” (2). Z jednej strony jest to relacja czynnika genetycznego i środowiskowego. W wieku młodszym dominuje czynnik genetyczny, natomiast w miarę starzenia się populacji zagrożonej – istotniejszą rolę odgrywa w coraz większym stopniu czynnik środowiskowy, a więc mała aktywność fizyczna i błędy w żywieniu prowadzące do otyłości (3). Z drugiej strony, w etiopatogenezie cukrzycy typu 2 ważne znaczenie w rozwoju zaburzeń gospodarki węglowodanowej ma relacja insulinooporności, niewątpliwie w dużej mierze związanej z otyłością, do upośledzenia wydzielania insuliny przez komórkę beta trzustki. Przy istniejącej oporności na insulinę postępuje defekt komórki beta, który w momencie wykrycia cukrzycy typu 2 obejmuje już bardzo znacznie ograniczoną zdolność sekrecyjną tej komórki (4). Ta sytuacja etiopatogenetyczna cukrzycy typu 2 determinuje zasady jej leczenia, sprowadzające się z jednej strony do poprawy wrażliwości na insulinę dzięki modyfikacji stylu życia i stosowaniu metforminy, z drugiej strony do zwiększenia sekrecji insuliny poprzez stosowanie leków pobudzających funkcję wydzielniczą komórki beta jak sulfonylomoczniki i leki inkretynowe. Wszystkie te opcje, jak i konieczność wprowadzenia insuliny przy wyczerpaniu się możliwości dotychczasowego leczenia, są zawarte w międzynarodowych konsensusach terapeutycznych (5,6) oraz w schemacie leczenia cukrzycy typu 2 rekomendowanym przez Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (7).
Oś inkretynowa i leki z nią związane
Efekt inkretynowy wynika z działania dwóch hormonów przewodu pokarmowego: GLP-1 (glucagon-like peptide-1) i GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide), wydzielanych odpowiednio przez komórki L i K przewodu pokarmowego pod wpływem substratów pokarmowych. Wydzielanie insuliny dzięki tym hormonom jest większe o 50–60% przy spożywaniu posiłków aniżeli przy dożylnej podaży glukozy. O ile GIP reguluje raczej glikemię, reagując – zależnie od poziomu cukru – zwiększeniem wydzielania insuliny lub glukagonu (8), o tyle GLP-1 jest silnym stymulatorem sekrecji insuliny i hamuje wydzielanie glukagonu poprzez receptory na wewnątrzwydzielniczych komórkach trzustki (9). W cukrzycy typu 2 wydzielanie insuliny jako jeden z czynników patogenetycznych tej choroby jest upośledzone, m.in. wskutek defektu działania GLP-1 (10). Stymulacja wydzielania insuliny przez GLP-1 została wykorzystana w terapii cukrzycy typu 2. Problemem przy wprowadzeniu leków inkretynowych był bardzo krótki czas rozpadu tego peptydu, uwarunkowany m.in. działaniem dipeptydylpeptydazy 4 (DPP-4), enzymu rozkładającego peptydy inkretynowe. DPP-4 należy do grupy enzymów (należą do niej też DPP-8 i DPP-9) odcinających w tych peptydach, przez przyłączenie się do proliny i alaniny, niewielki dipeptyd, powodując jednak inaktywację całego peptydu, co ma także miejsce w odniesieniu do GLP-1. Terapeutyczne wykorzystanie osi inkretynowej zmierza w dwóch kierunkach: uzyskania preparatów zbliżonych strukturą do GLP-1, ale odpornych na działanie DPP-4, jak np. eksenatyd, liraglutyd, taspoglutyd i in., lub wprowadzenia leków blokujących DPP-4, dzięki czemu uzyskuje się przedłużenie działania natywnego GLP-1. Ta druga grupa to tzw. gliptyny. Do tej grupy należą: wildagliptyna, sitagliptyna, saxagliptyna, linagliptyna i alogliptyna. Wśród tych preparatów obecnie szerokie wskazania w różnych sytuacjach klinicznych znalazła wildagliptyna, dzięki możliwości podawania w monoterapii, terapii skojarzonej, zastosowania u osób w wieku starszym, u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek oraz dzięki potencjalnym możliwościom stosowania w prewencji jawnej cukrzycy.
Budowa i charakterystyka wildagliptyny
Na rycinie 1 przedstawiono budowę chemiczną wildagliptyny. Lek należy do glicyno-2-cjanopirydyn, które mają wspólną strukturę z L-aminokwasem zbliżonym do N-terminalnego dipeptydu w GLP-1. Chemicznie wildagliptyna to 1[[(3-hydroksy-1-adamantylo)amino-]acetyl]-2-cjano-(s)-pyrolidyna. Ma ona wielokrotnie wyższe powinowactwo do DPP-4, aniżeli do DPP-8 i 9, co ma znaczenie w ochronie przed ewentualną toksycznością (11). Wildagliptyna jest metabolizowana w wątrobie, a 20% niezmienionego preparatu jest wydalane przez nerki. Skuteczność hamowania DPP-4 prawie w 100% jest uzyskiwana na czas ok. 4 godzin już przy małej dawce zaledwie 10 mg. Przy stosowanych klinicznie dawkach 100 i 50 mg zahamowanie aktywności DPP-4 uzyskuje się na okres 12–16 godzin.
Hipoglikemizujący efekt wildagliptyny ujawnia się dzięki podwyższeniu wydzielania insuliny przez komórki beta wysp Langerhansa wskutek przedłużonego działania podwyższonego 2–3 krotnie poziomu GLP-1. Podwyższony poziom insuliny występuje przy wildagliptynie zarówno na czczo, jak i szczególnie po posiłkach. Zwyżce poziomu GLP-1, oprócz wzrostu insulinemii, towarzyszy spadek stężenia glukagonu. Należy też dodać, że przy stosowaniu tego leku zmniejsza się udział proinsuliny w sekrecji komórki beta, co może świadczyć o poprawie funkcji komórek beta (12–14).
Wildagliptyna wywiera efekt obniżający glikemię poposiłkową, ale także obniża glikemię na czczo. Tłumaczone to jest obniżeniem stężenia glukagonu i zmniejszeniem wątrobowej produkcji glukozy (15).
Wyniki badań prospektywnych
W badaniach oceniających skuteczność wildagliptyny w monoterapii przeprowadzono porównanie jej z roziglitazonem, obecnie wycofanym w Europie z leczenia. Wykazano, że wildagliptyna jest podobnie skuteczna w obniżaniu odsetka HbA1c, jednak nie wykazując wzrostu masy ciała, wynikającego przy stosowaniu roziglitazonu z jego wpływu na układ krążenia (16). Porównywano również wildagliptynę w monoterapii z akarbozą, wykazując też podobną skuteczność, ale bez efektów ubocznych ze strony przewodu pokarmowego, charakterystycznych dla akarbozy (17). Szczególnie ważne w monoterapii są porównawcze badania z metforminą. W 2-letnim badaniu wykazano znamiennie mniejszą liczbę działań ubocznych wildagliptyny, które kompensowały nieznacznie większe obniżenie HbA1c przy metforminie (18). Taką samą skuteczność w obniżeniu HbA1c wykazało inne badanie porównawcze z metforminą, przy znamiennym (p < 0,001) zmniejszeniu efektów ubocznych ze strony przewodu pokarmowego po wildagliptynie – odpowiednio 43,7% po metforminie i tylko 21,8% po wildagliptynie (19). Warte podkreślenia, szczególnie w świetle rozszerzonych wskazań do stosowania wildagliptyny (patrz niżej), są wyniki stosowania jej w monoterapii u nie leczonych dotychczas farmakologicznie osób starszych z cukrzycą typu 2. Wykazano, że w tej grupie pacjentów w wieku średnio 70 lat w porównaniu z osobami w wieku średnio 50 lat, efekt hipoglikemizujący był podobny przy znamiennej redukcji wagi u osób starszych, przy rzadkim występowaniu działań ubocznych (20). W kolejnym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2, dotychczas nie leczonych farmakologicznie, porównano skuteczność wildagliptyny z gliklazydem stosowanymi w monoterapii przez 2 lata. Wykazano non inferiority wildagliptyny w zakresie efektu hipoglikemizującego, przy znamiennych korzyściach w postaci mniejszego przyrostu masy ciała i rzadszych niedocukrzeń (21). Rzadsze niedocukrzenia po stosowaniu wildagliptyny w porównaniu z sulfonylomocznikiem (SM) wynikają z odmienności mechanizmu stymulacji wydzielania insuliny z komórki beta. Działanie SM poprzez receptor SM sprzężony z kanałem potasowym stymuluje insulinemię w stopniu znacznie niezależnym od poziomu glikemii, podczas gdy GLP-1 jest hormonem działającym poprzez własny receptor i zależy od poziomu glikemii. Stąd wildagliptyna, stymulując GLP-1, działa w sposób adekwatny do glikemii, nie powodując ryzyka niedocukrzeń. Tym samym mechanizmem tłumaczyć można przyrost masy ciała po sulfonylomocznikach, wynikający z generowanej hiperinsulinemii sprzyjającej otyłości.
U pacjentów, u których wyczerpała się skuteczność monoterapii metforminą, dodanie wildagliptyny wyraźnie poprawiało parametry wyrównania glikemii na czczo, obniżając ją znamiennie zależnie od dawki wildagliptyny (50 lub 100 mg) o odpowiednio 0,8 i 1,7 mmol/l. Podobnie w odniesieniu do HbA1c uzyskano odpowiednio obniżenie po dodaniu 50 lub 100 mg wildagliptyny o 0,7 lub 1,1% – rycina 2 (22). 52-tygodniowe badanie, porównujące skuteczność dołączenia wildagliptyny przy nieskuteczności metforminy z dołączeniem glimepirydu, wykazało porównywalną skuteczność hipoglikemizującą przy mniejszej częstości działań ubocznych, zwłaszcza hipoglikemii oraz braku przyrostu masy ciała po stosowaniu wildagliptyny (23). Mniejsza częstość hipoglikemii po dodaniu wildagliptyny do metforminy, w porównaniu ze stosowaniem gliklazydu, może mieć znaczenie przy leczeniu chorych stosujących długotrwałe głodowanie, np. w ramadanie, co można przenieść na inne sytuacje kliniczne związane z nieregularnością żywienia (24). Warto także przytoczyć publikację o dodaniu wildagliptyny do leczenia chorych dużymi nieskutecznymi dawkami insuliny. W tym 24-tygodniowym badaniu wykazano, że dodanie wildagliptyny do leczenia osób z cukrzycą typu 2, otrzymujących ponad 80 jednostek insuliny, powodowało poprawę kontroli glikemii oraz redukcję częstości hipoglikemii (25).
Potencjalne możliwości w prewencji cukrzycy
W stanach przedcukrzycowych, w których poszukuje się możliwości zastosowania farmakoterapii do zapobiegania przejścia tego stanu do jawnej cukrzycy (26), wildagliptyna może okazać się metodą przydatną klinicznie. W badaniu osób z nieprawidłową tolerancją glukozy wykazano, że wildagliptyna w 32% redukowała nieprawidłową glikemię poposiłkową bez ryzyka hipoglikemii i wzrostu masy ciała (27). Podobnie w przypadkach z nieprawidłową glikemią na czczo, wildagliptyna poprawiała wskaźnik wrażliwości na insulinę, a także prowadziła do poprawy glikemii poposiłkowej po zastosowaniu posiłku testowego (28). Dane te wskazują na potencjalne możliwości zastosowania wildagliptyny do poprawy gospodarki węglowodanowej i hamowania przejścia chorych ze stanu przedcukrzycowego do jawnej cukrzycy.
Pozycjonowanie i wskazania do stosowania wildagliptyny
W najnowszych rekomendacjach Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego i Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą, inhibitory DPP-4, w tym wildagliptyna, lokowane są zarówno w monoterapii, jak i terapii dwoma i trzema preparatami (6). Wildagliptyna może być stosowana w monoterapii u chorych z cukrzycą typu 2, niezadowalająco kontrolowanych dietą i modyfikacją aktywności fizycznej, zwłaszcza gdy przeciwwskazane lub źle tolerowane jest stosowanie metforminy. W leczeniu skojarzonym wildagliptynę zaleca się w jednym z pięciu równorzędnych modeli leczenia w połączeniu z metforminą. Wybór wildagliptyny opiera się wyłącznie na wskazaniach wynikających z indywidualizacji terapii uwzględniającej nastawione na pacjenta (patient-centered) postępowanie terapeutyczne. Bardzo pomocne w tym leczeniu skojarzonym z metforminą jest zastosowanie gotowego leku złożonego zawierającego w tabletce 50 mg wildagliptyny i 850 mg metforminy. Takie łączone podawanie w terapii dwulekowej wildagliptyny z metforminą odpowiada także etapowi drugiemu według zaleceń wydanych wcześniej przez Polskie Towarzystwo Diabetologiczne – rycina 3 (7).
Dobrze udokumentowane jest bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny u osób starszych; w tych opracowaniach wykazano bezpieczeństwo pod kątem ryzyka hipoglikemii, ale także brak ryzyka zmian narządowych, nawet przy pewnych cechach upośledzenia ich funkcji, w tym funkcji wątroby i nerek (18,29,30). Wszystkie te dane wskazują, że wildagliptyna, nie eksponując pacjentów starszych na ryzyko działań niepożądanych, stanowi dobry wybór przy doborze leczenia tej ważnej i dużej grupy pacjentów (31). Nie potwierdzono w odniesieniu do tego leku ryzyka niekorzystnego wpływu na stan trzustki egzokrynnej, który to problem jest podnoszony w odniesieniu do niektórych leków inkretynowych (32), a nawet przypisuje się wildagliptynie efekt ochronny przed zapaleniem trzustki (33).
Ważny problem w leczeniu chorych z typem 2 cukrzycy stanowi zagadnienie niewydolności nerek. W odniesieniu do wildagliptyny u chorych z łagodnym upośledzeniem funkcji nerek, wyrażającym się klirensem kreatyniny nie niższym niż 50 ml/min, nie istnieje konieczność korygowania dawki leku; w bardziej zaawansowanych sytuacjach nie powinno się przekraczać dawki 50 mg wildagliptyny na dobę.
Istotnym aspektem z punktu widzenia bezpieczeństwa leku są dane dotyczące wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Metaanaliza 25 badań dotyczących monoterapii, jak i leczenia skojarzonego cukrzycy typu 2 wykazała brak związku leku z ewentualnymi epizodami naczyniowymi i podkreśliła bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe wildagliptyny (34).
Wszystkie te dane sprawiają, że wildagliptyna posiada mocne umocowanie w nowoczesnych schematach terapii cukrzycy typu 2. Pozwala to także rozumieć szeroką refundację leku w wielu krajach europejskich (nie w Polsce).
Niewątpliwie, mimo wykluczenia w odniesieniu do wildagliptyny ryzyka sercowo-naczyniowego, nadal celowa może być długofalowa i wieloletnia obserwacja, tak jak i w odniesieniu do pozostałych leków inkretynowych, pod kątem wpływu na funkcje układu krążenia i ewentualne ryzyko, ale też spodziewane korzyści w przypadku chorób sercowo-naczyniowych. Nie wymaga już raczej, jak to ma miejsce w odniesieniu do innych inkretyn, obserwacji problem zapaleń trzustki.
Dzięki przedstawionym danym można stwierdzić mocną pozycję wildagliptyny w schematach terapeutycznych cukrzycy typu 2.
Podsumowanie
Wildagliptyna należy do najnowocześniejszej grupy leków wprowadzonych stosunkowo niedawno do terapii cukrzycy typu 2. Na znaczenie tej grupy leków wskazuje szybkie wprowadzenie refundacji w wielu krajach europejskich. Wzrasta też pozycja wildagliptyny w schematach terapeutycznych, czego przykładem jest możliwość szerokiego jej podawania stosownie do najnowszego konsensusu ADA/EASD (6). Ważny jest także korzystny profil leku oraz możliwość stosowania go w jednym preparacie z szeroko używaną metforminą. Możliwość podania wildagliptyny w monoterapii, przy niemożności stosowania metforminy, stwarza warunki do inicjacji leczenia tym preparatem, a więc zastosowania go jako leku pierwszego rzutu. Takie pozycjonowanie wildagliptyny daje możliwość jej szerokiego i coraz częstszego stosowania.
Adres do korespondencji:
prof. Jacek Sieradzki
Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych
UJ CM w Krakowie
ul. Kopernika 15, 31–501 Kraków
Piśmiennictwo:
