Summary
The relationship between hypertension and cognitive impairment of various etiologies, especially their most common form, Alzheimer’s disease, remains unclear. In recent years many studies have been conducted, including large randomized, prospective studies that evaluated the impact of cardiovascular diseases, including hypertension, on the occurrence of dementia. Today there are many data on the impact of hypertension on the development of dementia, as well as possible mechanisms of this association. What also seems to be very interesting is the possible protective role of antihypertensive treatment on the development of cognitive impairment.
Keywords: hypertension, Alzheimer’s disease, antihypertensive treatment.
Słowa kluczowe: nadciśnienie, choroba Alzheimera, leczenie hipotensyjne.
Lek. Ewa Warchoł, lek. Katarzyna Przybyłowska,
dr n. med. Aleksander Prejbisz,
prof. dr hab. n. med. Andrzej Januszewicz,
Klinika Nadciśnienia Tętniczego
Instytut Kardiologii w Warszawie
Kierownik Kliniki:
prof. dr hab. n. med. Andrzej Januszewicz
Badania przeprowadzone na przestrzeni ostatnich lat nie dostarczają jednoznacznych dowodów wpływu nadciśnienia tętniczego oraz innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego na występowanie zaburzeń poznawczych o różnej etiologii. Nadciśnienie tętnicze jest uznanym czynnikiem prowadzącym do rozwoju otępienia naczyniopochodnego (vascular dementia, VaD) (1), natomiast rola podwyższonego ciśnienia tętniczego krwi w patogenezie choroby Alzheimera (Alzheimer’s disease, AD) nadal pozostaje niejasna (2). Coraz więcej jest jednak danych, które dowodzą, że nadciśnienie tętnicze odgrywa też znaczącą rolę w rozwoju otępienia o podłożu neurodegeneracyjnym (2–5).
W niniejszej pracy w zarysie przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat roli nadciśnienia tętniczego w rozwoju zaburzeń poznawczych, ze szczególnym uwzględnieniem najczęstszej postaci otępienia – choroby Alzheimera. Przedstawiono również dane dotyczące roli leków hipotensyjnych w prewencji zaburzeń poznawczych.
Definicje i podział zespołów otępiennych
Otępienie jest zespołem objawów spowodowanych przewlekłą lub postępującą chorobą mózgu, w którym zaburzone są funkcje korowe, przede wszystkim funkcje poznawcze. Dotyczy zwykle osób w podeszłym wieku, a częstość otępienia u osób powyżej 65. roku życia jest szacowana na 4–10% (6,7). Podstawowym czynnikiem ryzyka rozwoju otępienia jest wiek. Szacuje się, że w populacji > 80. roku życia odsetek osób z otępieniem wynosi ok. 40% (7). Do pozostałych niemodyfikowalnych czynników ryzyka zalicza się czynniki genetyczne, które pełnią znaczącą rolę przede wszystkim w rozwoju otępienia na tle neurodegeneracyjnym (7). Także palenie tytoniu, niski poziom wykształcenia, urazy głowy wydają się odgrywać rolę w rozwoju zaburzeń poznawczych, nie ma jednak wystarczająco dużo jednoznacznych dowodów w literaturze, które potwierdzałyby te obserwacje.
Za modyfikowalne czynniki ryzyka otępienia, szczególnie na tle naczyniowym, uznaje się: nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, poziom homocysteiny, zaburzenia gospodarki lipidowej oraz otyłość. Rola tych znanych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego w rozwoju otępienia na tle neurodegeneracyjnym pozostaje niejasna, jednak najprawdopodobniej one również przyspieszają rozwój choroby Alzheimera (7).
Najczęstszą przyczyną otępienia są choroby zwyrodnieniowe mózgu, do których należy najczęstsza postać otępienia – choroba Alzheimera. Drugą co do częstości postacią jest otępienie naczyniopochodne. Ponadto wyróżnia się otępienie o etiologii mieszanej oraz spowodowane innymi, rzadszymi przyczynami pierwotnymi i wtórnymi (7).
Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą, obejmującą ok. 50–75% przypadków przyczyną demencji (7). Prognozy epidemiologiczne przewidują stały wzrost zachorowań na AD spowodowany stopniowym starzeniem się społeczeństw. Szacuje się, że schorzenie to dotyka 5–10% osób > 65. roku życia i nawet połowę populacji > 85. roku życia. Liczbę osób z chorobą Alzheimera na świecie ocenia się na ok. 20 mln. W naszym kraju na otępienie spowodowane AD cierpi ok. 250 tys. osób (8). Etiopatogeneza schorzenia jest nieznana. W obrębie mózgu osób cierpiących na AD stwierdza się gromadzenie się płytek z β-amyloidu (Aβ), które prowadzą do zaburzenia funkcji neuronów, ich obumierania, a w konsekwencji do uogólnionego zaniku mózgu (9). Gromadzenie się β-amyloidu rozpoczyna się w węchomózgowiu, stopniowo obejmując pozostałe obszary kory mózgowej (2). Drugą histopatologiczną cechą mózgu osób dotkniętych AD są wewnątrzkomórkowe zwyrodnienia neurofibrylarne zbudowane z białka tau (9) – w wyniku patologicznego gromadzenia się białka tau wewnątrz neuronów dochodzi do ich stopniowej degeneracji i obumierania. Kliniczne objawy choroby Alzheimera wynikają z ubytku neuronów spowodowanego opisanymi powyżej procesami degeneracyjnymi. Większość przypadków zachorowań występuje sporadycznie, jednak znane są też postacie rodzinne tego schorzenia. W chorobie Alzheimera o podłożu genetycznym znana jest postać rodzinna o wczesnym (< 65. r.ż.) oraz o początku po 65. roku życia. W postaciach sporadycznych i rodzinnych > 65. roku życia stwierdza się polimorfizm allelu e4 w genie dla apoproteiny E (chromosom 19), który w sposób znaczący zwiększa ryzyko zachorowania. Postać rodzinna o wczesnym początku (< 65. r.ż.) to postać autosomalna dominująca, stanowi mniej niż 5% wszystkich przypadków AD. Powstaje w wyniku mutacji m.in. genu białka prekursora amyloidu (chromosom 21) (7).
Otępienie naczyniopochodne (VaD) to druga co do częstości przyczyna demencji, stanowi ok. 10–15% wszystkich przypadków. Może być spowodowane makro- i mikroangiopatiami, zmianami zapalnymi naczyń oraz zaburzeniami perfuzji mózgowej m.in. w wyniku hipotonii systemowej i zaburzeń rytmu serca. Zdecydowanie najczęściej otępienie naczyniopochodne rozwija się po udarze mózgu. Ryzyko wystąpienia VaD wzrasta 2,8 do 5,8 razy po incydencie niedokrwiennym (7,10). W literaturze coraz częściej jest wyróżniana mieszana postać otępienia, charakteryzująca się współwystępowaniem patologii naczyniowych i zmian zwyrodnieniowych. Warto zaznaczyć, że na podstawie przeprowadzonych badań neuroobrazowych i autopsyjnych szacuje się, że u ok. 1/3 osób z chorobą Alzheimera występują patologie naczyniowe w mózgu. Ponadto, u podobnego odsetka pacjentów z otępieniem naczyniopochodnym, obecne są zmiany degeneracyjne charakterystyczne dla AD. Niektórzy badacze szacują, że odsetek ten może być o wiele wyższy i sięgać nawet 77% (7,11,12).
Nadciśnienie tętnicze jako czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego a zaburzenia poznawcze
Nadciśnienie tętnicze jest jednym z podstawowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, stanowiącym jednocześnie podstawowy czynnik otępienia naczyniopochodnego (2,13,14). Jak przedstawiono powyżej VaD w dużej liczbie przypadków rozwija się na podłożu udaru obejmującego obszary kory mózgowej odpowiedzialne za procesy pamięciowe. Długotrwałe nadciśnienie tętnicze prowadzi do zmian degeneracyjnych, przebudowy małych naczyń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), czego konsekwencją jest ich zwężenie i zmniejszenie perfuzji (7). Uważa się, że niedokrwienie i zaburzenie perfuzji mózgowej to główne przyczyny zaburzeń czynności poznawczych u osób z nadciśnieniem tętniczym. Hipoperfuzja tkanki mózgowej może bowiem prowadzić do udarów lakunarnych i uszkodzenia istoty białej (leukoarajoza). U wszystkich chorych z otępieniem występują zmiany w istocie białej, szczególnie nasilone u chorych z otępieniem naczyniopochodnym (7).
Jak zaznaczono wcześniej coraz częściej podkreśla się znaczenie postaci mieszanej otępienia związanej ze współwystępowaniem choroby Alzheimera i otępienia naczyniopochodnego. Uważa się, że nadciśnienie tętnicze może powodować podobne patologie naczyniowe u osób z AD (2). Warto w tym miejscu szerzej omówić mechanizmy odpowiadające za związek nadciśnienia tętniczego ze zmianami degeneracyjnymi w mózgu chorych z AD. Badania autopsyjne osób objętych badaniem Honolulu Aging Study wykazały, że u pacjentów z chorobą Alzheimera i nadciśnieniem tętniczym obserwuje się większą liczbę zwyrodnieniowych blaszek amyloidowych, mniejszą masę ogólną mózgu oraz mogące występować w tej postaci otępienia zmiany degeneracyjne w obrębie hipokampa. Po przeprowadzeniu badań neuroobrazowych stwierdzono, że nieleczone nadciśnienie tętnicze może prowadzić do atrofii hipokampa, która – jak już zaznaczono – jest charakterystyczna dla osób z chorobą Alzheimera (15). W 2012 r. na łamach pisma Hypertension opublikowano kontynuację Honolulu Aging Study, która wyjaśniała związek nadciśnienia tętniczego ze zwiększoną ilością blaszek amyloidowych w mózgu osób z AD. W pracy tej dowiedziono, ze podwyższone rozkurczowe nadciśnienie tętnicze ma związek z tendencją do niższych stężeń β-amyloidu w surowicy, co z kolei jest markerem wzmożonego odkładania się tej substancji w tkance mózgowej (16). Na łamach tego samego czasopisma, w lipcu bieżącego roku ukazała się publikacja będąca kolejną próbą wyjaśnienia patomechanizmów odpowiedzialnych za związek podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego i wzmożonego gromadzenia się β-amyloidu (17). Na modelu zwierzęcym pokazano, że u myszy z doświadczalnie wywołanym nadciśnieniem tętniczym dochodziło do nadmiernej aktywacji receptora RAGE (receptor for advanced glycation and products). RAGE jest głównym regulatorem transportu b-amyloidu poprzez barierę krew-mózg, a jego nadmierna aktywacja prowadzi do nadmiernego gromadzenia się tej substancji w tkance mózgowej (17). Badania nad β-amyloidem (białkiem odpowiedzialnym za tworzenie się zmian neurodegeneracyjnych) pokazały, że jest to substancja mająca właściwości wazoaktywne. β-amyloid prowadzi do obkurczania naczyń mózgowych (18). Mechanizmem odpowiedzialnym jest hamowanie zależnego od śródbłonka rozkurczu naczyń mózgowych poprzez produkcję wolnych rodników tlenowych oraz hamowanie wzrostu przepływu mózgowego w odpowiedzi na aktywację somatosensoryczną (19). Te właściwości β-amyloidu prowadzą do redukcji przepływu mózgowego i zaburzonej autoregulacji krążenia mózgowego, co zostało pokazane w badaniach doświadczalnych (18,19).
Przedstawione powyżej badania dowodzą, że mimo iż rola nadciśnienia tętniczego w patogenezie choroby Alzheimera nadal pozostaje niejasna, istnieją istotne przesłanki nad związkiem podwyższonego ciśnienia tętniczego krwi z rozwojem zmian neurodegeneracyjnych.
W ostatnich dwóch dekadach przeprowadzono wiele badań prospektywnych, które wykazały, że występowanie chorób sercowo-naczyniowych (włączając nadciśnienie tętnicze [20–22], miażdżycę, migotanie przedsionków, cukrzycę oraz udar [2]) może stanowić istotny czynnik ryzyka rozwoju AD. Wykazano także, że wysokie skurczowe ciśnienie tętnicze, migotanie przedsionków, choroba wieńcowa mogą wpływać na szybszą progresję schorzenia u chorych z postawionym rozpoznaniem choroby Alzheimera (23). Warto zauważyć, że w badaniu OPTIMA (24) wykazano, że związek rozkurczowego ciśnienia tętniczego z progresją zaburzeń poznawczych w AD ma kształt krzywej U, z czego wynika, że zarówno niskie (< 60 mm Hg), jak i wysokie rozkurczowe ciśnienie tętnicze (> 110 mm Hg) ma związek z szybszym rozwojem choroby. Z kolei Razay i wsp. (25) pokazali, że elementy składające się na zespół metaboliczny występują istotnie statystycznie częściej u chorych z AD w porównaniu z grupą kontrolną. Wiele kontrowersji wokół związku nadciśnienia z chorobą Alzheimera wywodzi się z faktu, iż duża część badań związanych z tym tematem wykazała brak jakichkolwiek zależności między AD a nadciśnieniem tętniczym (14,26,27). Podobnie w japońskim badaniu opublikowanym w maju 2011 r. na łamach Hypertension nie wykazano związku nadciśnienia tętniczego z rozwojem ani z progresją choroby Alzheimera (13).
W przeprowadzonych badaniach poddano również analizie dane z całodobowej rejestracji ciśnienia tętniczego krwi (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM). Pokazały one, że dobowy profil ciśnienia tętniczego może mieć istotne znaczenie w rozwoju zaburzeń poznawczych. Wysokie wartości skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w nocy, brak spadku nocnego, duża zmienność ciśnienia tętniczego wydają się być silnymi determinantami zaburzeń poznawczych (2). Część badań neuroobrazowych wykazała, że osoby z podwyższonym ciśnieniem tętniczym w okresie nocy charakteryzuje mniejsza masa ogólna mózgu i obecność zmian w istocie białej (leukoarajoza) (2).
Leczenie hipotensyjne a zaburzenia poznawcze
Jak przedstawiono powyżej istnieje wiele dowodów na związek nadciśnienia tętniczego i zwiększonego ryzyka rozwoju zaburzeń poznawczych. Uzasadnione wydaje się więc omówienie roli terapii hipotensyjnej w prewencji występowania zaburzeń poznawczych. Duże badania obserwacyjne bez randomizacji, takie jak Rotterdam Study (1), Cache Country Study (CCS) (28), Indianapolis Study (2), Kundholmen Study (2), pokazały, że leczenie hipotensyjne ma istotną protekcyjną rolę w pogarszaniu się funkcji poznawczych i wystąpieniu otępienia. Kolejno zostanie prześledzony wpływ poszczególnych grup leków hipotensyjnych na rozwój zaburzeń poznawczych, stwierdzony w dużych badaniach z randomizacją.
Leki moczopędne
W trzech badaniach z randomizacją oceniono wpływ diuretyków na ryzyko upośledzenia funkcji poznawczych. W badaniu znanym pod akronimem SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) u chorych z izolowanym ciśnieniem skurczowym oceniono wpływ terapii chlortalidonem (w dawce 12,5–25 mg/dobę) z opcją dodania atenololu (w dawce 25–50 mg/dobę) na prewencję rozwoju zmian otępiennych. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupą leczoną a otrzymującą placebo pod względem wyników testów oceniających funkcje poznawcze (29). W badaniu Medical Research Council’s (MRC) u ponad 2,5 tys. osób w wieku 65–74 lat z podwyższonym skurczowym i rozkurczowym ciśnieniem tętniczym oceniono wpływ leczenia diuretykiem (hydrochlorotiazyd 25 mg i amiloryd 2,5 mg) lub atenololem (w dawce 50 mg/dobę) na funkcje poznawcze. W żadnej z badanych grup nie stwierdzono poprawy funkcji poznawczych (30). W badaniu HYVET-COG w grupie osób w podeszłym wieku (> 80 lat) z nadciśnieniem tętniczym zbadano wpływ terapii indapamidem w dawce 2,5 mg/dobę na funkcje poznawcze oceniane skalą MMSE (Mini-Mental State Examination). Po stosunkowo krótkim (2,2 roku) okresie obserwacji nie stwierdzono różnic w poziomie funkcjonowania poznawczego między grupą badaną a kontrolną (31).
Mimo braku potwierdzenia wpływu leków moczopędnych na prewencję wystąpienia zmian otępiennych, warto jednak zaznaczyć, że w badaniu obserwacyjnym Cache Country Study (CCS) przyjmowanie diuretyków, a szczególnie diuretyków oszczędzających potas wiązało się z mniejszą częstością występowania choroby Alzheimera (28).
Antagoniści kanałów wapniowych
W badaniu Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur), w którym oceniono wpływ nitrendypiny w dawce 10–40 mg/dobę na wystąpienie zmian otępiennych u chorych z izolowanym skurczowym nadciśnieniem tętniczym, otrzymano jedne z najbardziej obiecujących wyników dotyczących leczenia przeciwnadciśnieniowego w prewencji otępienia. Wykazano bowiem, że przewlekła terapia hipotensyjna (nitrendypiną 10–40 mg/dobę, w razie potrzeby dołączano enalapryl 5–20 mg/dobę i/lub hydrochlorotiazyd 12,5–25 mg/dobę) o 55% zmniejszała ryzyko demencji (32). Co więcej, liczba osób z otępieniem malała nie tylko w grupie z otępieniem naczyniopochodnym, ale także u osób z chorobą Alzheimera (7). W styczniu 2012 w Journal of Alzheimer’s Disease ukazała się praca, która szeroko opisuje podłoże molekularne związku antagonistów kanałów wapniowych i zmniejszenia ryzyka choroby Alzheimera. Autorzy przedstawiają rolę potencjałozależnych kanałów wapniowych znajdujących się w neuronach, gdzie gospodarka wapniowa jest bardzo istotna w regulacji procesów uczenia się i pamięci. β-amyloid, poprzez działanie na potencjałozależne na kanały wapniowe, wpływa na przedostawanie się jonów Ca2+ do wnętrza neuronów, co z kolei znowu pobudza wytwarzanie β-amyloidu. Działanie antagonistyczne w stosunku do kanałów wapniowych mogłoby więc przyczynić się do zatrzymania niektórych procesów odpowiedzialnych za rozwój zmian degeneracyjnych w mózgu osób z AD (33).
Inhibitory konwertazy angiotensyny (IKA)
W dwóch badaniach z randomizacją: PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) i HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) (2), pokazano istotne różnice w poziome obniżenia funkcji poznawczych między grupą aktywnie leczoną a otrzymującą placebo w populacjach osób po incydencie niedokrwiennym (udarze lub TIA) – badanie PROGRESS oraz w grupie osób z chorobą sercowo-naczyniową i licznymi czynnikami ryzyka – badanie HOPE (2). Warto jednak podkreślić, że w badaniu PROGRESS zmniejszenie częstości wystąpienia zmian otępiennych w stosunku do grupy placebo obserwowano w grupie leczonych perindoprylem i indapamidem, czego nie można było stwierdzić w grupie leczonej (w monoterapii) perindoprylem (2).
Sartany
W badaniu SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) (2,7) u blisko 5 tys. osób ze skurczowym i rozkurczowym nadciśnieniem tętniczym nie stwierdzono protekcyjnego wpływu kandesartanu w dawce 8–16 mg/dobę na występowanie zmian otępiennych. Jednak krytycy tego badania podkreślają, że jego uczestnicy stosowali stosunkowe małe dawki kandesartanu (maksymalna dawka 32 mg/dobę, średnia dawka w badaniu to 11,6 mg/dobę), jak również przyjmowali różne dodatkowe leki hipotensyjne, co utrudniało interpretację wyników (7). Podobnie w wieloośrodkowym badaniu ProFESS, do którego włączono ponad 20 tys. osób z udarem niedokrwiennym mózgu, nie stwierdzono wpływu przyjmowania telmisartanu na rozwój zmian otępiennych. Krytycy tego badania zwracali uwagę na liczne jego ograniczenia, włączając krótki okres obserwacji (2,4 roku) oraz częste niekontynuowanie schematu leczenia przeciwnadciśnieniowego przez uczestników (2,7). W przeprowadzonym w 28 krajach otwartym badaniu obserwacyjnym OSKAR oceniono wpływ podawania eprosartanu w dawce 600 mg/dobę na zaburzenia funkcji poznawczych – u 46% wynik w teście oceniającym funkcje poznawcze (MMSE) uległ poprawie po 6 miesiącach. Im wyższe było skurczowe ciśnienie tętnicze, tym niższy wynik w skali MMSE (2,7). Fogari i wsp. wykazali, że skojarzona terapia hipotensyjna z wykorzystaniem telmisartanu i hydrochlorotiazydu może istotnie korzystniej wpływać na poziom funkcjonowania poznawczego w porównaniu z terapią lisinoprylem i hydrochlorotiazydem (34).
Badania nad patogenezą związku leków działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron z prewencją wystąpienia zmian otępiennych pokazują m.in., że poprzez poprawę przepływu mózgowego oraz zapobieganie zależnemu od angiotensyny II hamowaniu wydzielania acetylocholiny mogą one wpływać na poprawę funkcji poznawczych (35).
Rola terapii hipotensyjnej w rozwoju zaburzeń poznawczych – metaanalizy
W przeprowadzonej przez McGuinness i wsp. metaanalizie obejmującej badanie SHEP, Syst-Eur i SCOPE nie potwierdzono wpływu leczenia przeciwnadciśnieniowego na rozwój zmian otępiennych (36). Birns i wsp. w metaanalizie obejmującej 16 badań klinicznych z randomizacją pokazali natomiast, że terapia hipotensyjna zmniejszała ryzyko występowania zaburzeń pamięci, nie wpływając na funkcje wykonawcze (37). W przeprowadzonej przez autorów badania HYVET metaanalizie obejmującej wyniki badań SHEP, Syst-Eur, PROGRESS i HYVET również wykazano, że leczenie przeciwnadciśnieniowe zmniejsza ryzyko wystąpienia zaburzeń poznawczych (31).
Podsumowanie
Przytoczone dane z literatury potwierdzają, że nadciśnienie tętnicze może być znaczącym czynnikiem ryzyka rozwoju demencji, w tym jej najczęstszej postaci – choroby Alzheimera. Wydaje się również, że odpowiednia farmakologiczna kontrola ciśnienia tętniczego krwi, jak pokazały badania kliniczne z randomizacją i ich metaanalizy, może stać się jednym z istotnych elementów prewencji rozwoju zaburzeń poznawczych. Warto też zaznaczyć, że przytoczone wyniki badań wskazują na antagonistów kanałów wapniowych i leki działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron jako najbardziej obiecujące grupy wpływające korzystnie na funkcje poznawcze.
Adres do korespondencji:
lek. Ewa Warchoł
Klinika Nadciśnienia Tętniczego
Instytut Kardiologii w Warszawie
ul. Alpejska 42, 04–628 Warszawa
tel.: 22 3434 343, fax: 22 3434 517
Piśmiennictwo:
