Zofia Ulz
Główny Inspektor Farmaceutyczny
Niewiele jest dziedzin życia, w których relacje klienta i wytwórcy są tak bardzo oparte na zaufaniu do jakości produktu jak w farmacji. Pacjent w większości przypadków nie jest w stanie rozpoznać ryzyka związanego z jakością produktów leczniczych. Odpowiedzialność za zarządzanie jakością leków i procesów związanych z ich wytwarzaniem spada na wytwórców, którzy wykorzystują coraz nowsze technologie, by w sposób ciągły poprawiać jakość wytwarzanych leków i bezpieczeństwo chorego.
Dobra Praktyka Wytwarzania (GMP)
Pierwsze regulacje przyszły z USA już w 1938 r. po wycofaniu z obrotu „eliksiru sulfanilamidu” (1), który zawierał w swoim składzie trujący glikol dietylenowy i był testowany przed wprowadzeniem do obrotu m.in. ze względu na odpowiedni zapach, ale nie pod względem bezpieczeństwa. Po spożyciu tego produktu zmarło 107 osób, w większości dzieci. Tragedia ta była bezpośrednią przyczyną wydania w USA pierwszych regulacji GMP (Good Manufacturing Practice) zawierających m.in. wymóg wykazania, że leki wprowadzane na rynek są bezpieczne, dopuszczalne limity dla substancji szkodliwych oraz pierwsze standardy dotyczące tożsamości i jakości leków.
Współczesne wymagania GMP w Polsce są zgodne z obowiązującymi dyrektywami unijnymi i europejskimi wytycznymi. W Polsce wymagania są opisane w Ustawie Prawo Farmaceutyczne (2) i rozporządzeniach Ministra Zdrowia, szczególnie w rozporządzeniu, które dotyczy Dobrej Praktyki Wytwarzania (3).
Zarządzanie jakością w produkcji leków
Główne aspekty dotyczące projektu i funkcjonowania obiektów produkcyjnych, procesów wytwarzania i badania leków, a także ich magazynowania i dystrybucji są szczegółowo opisane w regulacjach Dobrej Praktyki Wytwarzania; mają one na celu zapewnienie, że produkowane leki są bezpieczne i efektywne. Przepisy te odnoszą się szczególnie do zapewnienia powtarzalnej jakości leku oraz prewencji przed błędami trudnymi do wykrycia w ramach rutynowej kontroli jakości opartej na badaniu losowo pobranych próbek produktu. Europejskie przepisy GMP wprowadziły wymóg powołania w firmie farmaceutycznej tzw. Osoby Wykwalifikowanej, czyli osoby zarejestrowanej przez organa nadzoru farmaceutycznego i odpowiedzialnej za kluczowe aktywności dotyczące zapewnienia jakości wytwarzanych leków oraz za ich zwalnianie do obrotu.
Kontrola surowców od dostawców
Surowce używane do produkcji leków są kupowane od skwalifikowanych i zatwierdzonych dostawców, coraz częściej pochodzących z odległych krajów Dalekiego Wschodu. Ten fakt oraz nowe wymagania dotyczące systematycznych audytów jakości dostawców w sposób znaczący wpłynął na podniesienie wymaganych kompetencji pracowników działu zarządzania jakością. Wytwórca substancji aktywnej musi być uwzględniony w dokumentacji rejestracyjnej leku, a zgodność wytwarzania substancji aktywnej z przepisami GMP musi być potwierdzona przez Osobę Wykwalifikowaną wytwórcy leków gotowych. Substancje czynne, przed użyciem ich do produkcji, poddaje się badaniom analitycznym przeprowadzanym przez kontrolę jakości, łącznie z badaniem tożsamości surowca z każdego dostarczonego pojemnika.
Wspieranie jakości przez zaawansowane technologie
Chociaż tradycyjne formy leków od lat pozostają niezmienne, do ich wytwarzania stosuje się coraz bardziej zaawansowane technologie. W instalacjach klimatyzacyjnych obiektów produkcyjnych rutynowo montuje się wysokosprawne filtry HEPA, zapewniając w ten sposób specjalnie przygotowane, oczyszczone powietrze, które okresowo monitoruje się pod kątem zgodności z ustalonymi wymaganiami dotyczącymi ilości cząstek stałych oraz mikroorganizmów. Wchodząc do pomieszczeń produkcyjnych, pracownicy stosują odpowiednie do danej strefy ubiory i zabiegi higieniczne mające na celu ochronę wytwarzanego produktu. Strefy produkcyjne są od siebie oddzielone śluzami oraz kaskadą ciśnień, która często jest nadzorowana przez system komputerowy inicjujący alarmy w przypadku wystąpienia przekroczeń.
Współczesne urządzenia produkcyjne są nie tylko coraz bardziej zautomatyzowane, ale też pozwalają na wprowadzenie zdalnego sterowania oraz zintegrowanie z innymi systemami wspomagającymi produkcję i logistykę, jak np. system MES (Manufacturing Execution System) czy systemy ERP (Enterprise Resource Planning): SAP, Oracle. Linie pakujące są wyposażone w kamery on-line i czytniki kodów paskowych, których zadaniem jest zmniejszanie ryzyka błędów na materiałach zadrukowanych.
Metody analityczne stosowane w rutynowym badaniu leków są coraz bardziej precyzyjne i dokładne, pozwalając nawet na analizę śladów zanieczyszczeń. Do ich wykonywania często wykorzystuje się skomplikowane systemy skomputeryzowane. Nowym trendem w przemyśle staje się instalowanie na liniach produkcyjnych urządzeń typu PAT (Process Analytical Technologies), które zapewniają wykonywanie badań i odczyt w czasie rzeczywistym, już w trakcie prowadzenia procesu produkcyjnego. Takie rozwiązanie w przyszłości może wyeliminować potrzebę badania produktu gotowego.
Cały system zarządzania jakością musi zapewnić możliwość dokumentowania procesu. Tu również wkraczają nowe technologie, zapisy i podpisy elektroniczne, które w wypadku firm posiadających liczne lokalizacje stanowią ważne rozwiązanie systemowe.
Zarządzanie ryzykiem jakości
Zamiast teoretycznego wywodu, warto przytoczyć dwa dobrze udokumentowane zdarzenia (4). W jednej z firm wytwarzającej urządzenia do dializ wprowadzono zmianę w procesie produkcji, bez pełnego uwzględnienia jej wpływu, wskutek czego śmierć poniosło 50 osób korzystających z urządzeń do dializ tej firmy. Drobna zmiana w metodzie usuwania środka czyszczącego spowodowała, że niewielka ilość środka czyszczącego wciąż pozostawała na filtrach i kiedy krew przepływała przez filtry, jej temperatura powodowała odparowanie tego środka, skutkując powstaniem pęcherzyków gazowych, które blokowały arterie u niektórych chorych. Drugie zdarzenie doprowadziło do śmierci dzieci z powodu niewłaściwej oceny ryzyka dotyczącego odchyleń w procesie produkcyjnym. Firma wycofała 59 mln opakowań leku na astmę po zgonach wielu dzieci, które, jak się okazało, używały produktu bez składnika aktywnego. Przyczyna defektu była związana z niewłaściwym połączeniem plastikowego węża łączącego zbiornik zawierający składnik aktywny z urządzeniem napełniającym. Wąż odłączał się co jakiś czas wskutek wibracji urządzenia. Obsługa, która widziała wąż leżący na podłodze, podłączała go ponownie, bez dokumentowania tego odchylenia. Laboratorium kontroli jakości podczas badań próbek produktu nigdy nie stwierdziło niezgodności, które miały miejsce w trakcie procesu.
Niewłaściwe zarządzanie ryzykiem w produkcji leków przynajmniej częściowo było konsekwencją braku wymagań prawnych. W ostatnich latach weszły w życie regulacje dotyczące zarządzania ryzykiem jakości (5). Regulacje te wprowadzają systematyczny proces identyfikacji i kontroli ryzyka dotyczącego jakości produktów.
Projektowanie jakości w badaniach i rozwoju
Zarządzanie jakością obejmuje także pracę laboratoriów badawczych. Zdefiniowano koncepcję Quality by Design (6), która w sposób rewolucyjny wpływa na metodologię rozwoju leków – wprowadza ona zmiany w organizacji metod badawczych, narzędziach analitycznych i komputerowych wspierających produkcję rozwój leków spełniających najwyższe wymagania jakościowe.
Zintegrowane zarządzanie jakością
Zarządzanie jakością we współczesnej firmie farmaceutycznej stanowi część modelu funkcjonowania firmy, a procesy jakościowe są zintegrowane z procesami biznesowymi. To nie tylko teoria. Jeżeli dział zakupów chce zmienić dostawcę, musi zainicjować zmianę, która pozwoli na przeprowadzenie audytu jakości u nowego dostawcy, przygotowanie dokumentacji wymaganej do wprowadzenia zmiany, przeprowadzenie niezbędnych badań i prób dotyczących produktu oraz zgłoszenie do urzędu nowego dostawcy. Tylko materiał od skwalifikowanego dostawcy zostanie następnie zbadany i zwolniony do produkcji przez laboratorium kontroli jakości. Jeśli w procesie wytwarzania wystąpią jakieś odstępstwa, to muszą być one wyjaśnione przed wprowadzeniem danej serii do obrotu.
Proces wprowadzania zmian w procesie wytwarzania produktu jest jednym z najbardziej krytycznych procesów jakościowych i biznesowych. To być albo nie być dla firmy produkującej leki generyczne. Ten proces nie tylko determinuje to, że zmiany zostaną wprowadzone w taki sposób, by miały pozytywny wpływ na produkt, ale również jest krytycznym elementem pozwalającym na sprawne wprowadzanie produktów do dystrybucji. Zintegrowane zarządzanie jakością oraz spójność procesów biznesowych i jakościowych w firmach farmaceutycznych nie stanowią opcji, lecz warunek sprawnego funkcjonowania firmy na rynku.
Agencje leków – parasol ochronny państwa
We wszystkich krajach rozwiniętych istnieje co najmniej jeden urząd odpowiedzialny za kontrolę jakości leków i bezpieczeństwo pacjenta. W Polsce występują dwa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych oraz Główny Inspektorat Farmaceutyczny (GIF). Głównym zadaniem powyższych urzędów jest rejestracja leków przed ich wprowadzeniem na rynek oraz zapewnienie, że firmy farmaceutyczne przestrzegają wymagań prawa farmaceutycznego i Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz nadzór nad jakością leków na rynku. GIF odgrywa kluczową rolę w zapewnieniu bezpieczeństwa chorego oraz leków odpowiedniej jakości na rynku; podstawowe narzędzia jakim się posługuje obejmują: inspekcje w miejscach wytwarzania leków, badania losowych prób produktów z rynku, a także wydawanie zezwoleń na wytwarzanie i podejmowanie decyzji o wycofaniu lub wstrzymaniu serii w obrocie, gdy zachodzi podejrzenie złej jakości leku.
Podsumowanie
System zarządzania jakością w firmie farmaceutycznej ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta oraz rozwoju biznesu firmy. System ten w dużej mierze jest oparty na wymaganiach Dobrej Praktyki Wytwarzania szczegółowo opisanych w rozporządzeniu Ministra Zdrowia. System zarządzania jakością jest silnie wspierany przez wprowadzanie do przemysłu nowych technologii opartych w dużej mierze na systemach automatycznych i systemach komputerowych w sposób ciągły poprawiających jakość wytwarzanych leków i tym samym bezpieczeństwo chorego. Nowe trendy zarządzania jakością efektywnie wprowadziły do przemysłu tematykę zarządzania ryzykiem jakości, projektowanie jakości na etapie rozwoju produktów oraz nowoczesne formy badań analitycznych, coraz częściej już na etapie produkcji. Obecnie firmy farmaceutyczne posiadają zintegrowane systemy zarządzania jakością, których wynikiem jest ścisłe powiązanie procesów jakościowych i biznesowych.
Piśmiennictwo:
