Prof. dr hab. n. med. Jacek Spławiński
Leki działają na komórki (i narządy) organizmu poprzez różne struktury zlokalizowane na powierzchni błony komórkowej, ale znane są już tak swoiste leki (np. przeciwciała), które reagują tylko z jednym receptorem. Bez względu na mechanizm działania, efekt zależy od obecności cząsteczek leku w krążeniu ogólnym (jeśli nie jest to lek stosowany zewnętrznie lub lokalnie) i najczęściej jest proporcjonalny do stężenia leku we krwi. Niezależnie od tego, czy ten związek (między stężeniem a efektem) jest prosty, czy skomplikowany, dane stężenie tej samej substancji aktywnej będzie teoretycznie wywoływać tę samą odpowiedź, z uwzględnieniem naturalnej, biologicznej zmienności.
Teoretycznie, takie samo stężenie leku we krwi uzyskane przy różnych okazjach powinno dać taką samą odpowiedź ustroju, ponieważ biodostępność (bioavailability, BA) leku (tj. jego dostępność w krążeniu ogólnym dla organizmu) jest taka sama. Po dożylnym podaniu leku biodostępność (BA) wynosi 100% (wszystkie cząsteczki leku są w krwiobiegu); z kolei po podaniu doustnym (tabletka lub kapsułka) BA może być mniejsza ze względu na straty wynikające z przejścia przez: (a) barierę jelitową do krwi, a następnie (b) przez hepatocyty, gdzie enzymy systemu CYP mogą metabolizować lek przechodzący przez wątrobę do krążenia ogólnego. Obydwa te procesy są dynamiczne i mogą się zmieniać u tej samej osoby w czasie: BA danego leku może być inna rano, inna wieczorem albo innego dnia. Zmienność tę u tej samej osoby określa się jako zmienność wewnątrzosobniczą, a zmienność między różnymi osobami – jako zmienność zewnątrzosobniczą lub międzyosobniczą. Jeśli tę samą substancję aktywną, w tej samej postaci, dawce i w tych samych warunkach poda się 10 osobom dwukrotnie w odstępie tygodnia, to jej stężenie we krwi, a tym samym BA, będzie nieco inne u każdego z 10 badanych w wyniku zmienności zewnątrz- lub międzyosobniczej, ale będzie też różne u tych samych osób (każda otrzyma lek testowany i referencyjny) ze względu na zmienność wewnątrzosobniczą. Taka jest natura biologii, jesteśmy różni (tylko przy klonowaniu można otrzymać takie same osobniki), ponadto każdy z nas zmienia się w czasie. Stąd BA tego samego leku jest różna u różnych osobników, a także u tego samego osobnika, gdy lek podano po raz wtóry. Dodatkowo, zmienność w biodostępności leku skutkuje różną reakcją na lek, ponieważ stężenie leku w miejscu działania będzie różne.
Opisana powyżej sytuacja dotyczy tego samego leku. Generyk zawiera, w porównaniu z lekiem oryginalnym, tę samą substancję aktywną, w tej samej dawce, ale nie jest takim samym lekiem – może bowiem zawierać rożne substancje pomocnicze (zwykle zawiera te same) i w innych proporcjach (te są tajemnicą producenta leku oryginalnego). Istnieje więc ryzyko, że inna proporcja czy inny składnik substancji pomocniczych w leku generycznym będą różnie oddziaływały na procesy (a) i (b) i w ten sposób zmieniały BA substancji czynnej w stosunku do leku oryginalnego. By to sprawdzić wykonuje się badanie biorównoważności (bioequivalence, BE), które polega na porównaniu BA tej samej substancji aktywnej pochodzącej z leków: generycznego (testowanego, T) i oryginalnego (referencyjnego, R) podanych w jednorazowej, tej samej dawce na czczo ochotnikom (zwykle ok. 40) w sposób naprzemienny (krzyżowy) w tygodniowym odstępie. Po podaniu leków bada się stężenie substancji czynnej w różnych punktach czasowych i na tej podstawie wykreśla się u każdego ochotnika krzywą zmian stężenia od czasu (rycina 1). Powierzchnia pod tą krzywą (area under the curve, AUC) określa precyzyjnie liczbę cząsteczek leku, które przedostały się do krążenia ogólnego.
Substancje pomocnicze, które mogą wpływać na procesy (a) i (b), nie oddziałują na cząsteczki leku znajdujące się we krwi w formie „wolnej”, zjonizowane, lub przyłączone do różnych elementów krwi. Dlatego substancje pomocnicze nie mają wpływu na dalsze losy leku (dystrybucję do narządów, metabolizm, eliminację). Nawet jeśli lek działa za pośrednictwem metabolitu, a poziom substancji macierzystej we krwi jest mierzalny – określenie BA substancji macierzystej tak w leku generycznym, jak i oryginalnym wystarcza do oceny biorównoważności (BE).
Podstawą oceny BE jest określenie stosunku AUCT/AUCR (T, testowany, generyczny; R, referencyjny; AUC określa wielkość BA, a Cmax i Tmax charakteryzują szybkość). W idealnej sytuacji stosunek ten wynosi 1, gdy wielkość AUC leku testowanego jest taka sama jak wielkość AUC referencyjnego. Jednak prawie zawsze stosunek średnich geometrycznych (bo wyniki otrzymane od każdego ochotnika są logarytmowane) różni się od 1; dlatego umówiono się, że BE stwierdza się wtedy, gdy średnia z 90% przedziałem ufności (confidence interval, CI) mieści się w granicach 0,8–1,25 (przedział ufności jest miarą zmienności – im mniejsza zmienność i im większa liczba badanych, tym mniejszy CI). Te granice wybrano umownie i nie oznaczają one, że lek generyczny różni się od referencyjnego o 20%, ale że w 20% „mieszczą” się wszystkie zmienności: zewnątrz- i wewnątrzosobnicza, zmienność pomiarów i wreszcie prawdziwa różnica (o ile w ogóle istnieje) między lekiem generycznym i referencyjnym. Warto zwrócić uwagę, że gdyby w badaniu BE użyto wyłącznie leku referencyjnego, to ze względu na wspomnianą zmienność stosunek AUCT do AUCR także nie byłby równy 1.
Dla porównania maksymalnego stężenia i czasu (Cmax i Tmax) leku generycznego (testowanego) i referencyjnego postępuje się tak samo, tj. po wykreśleniu krzywej zmian stężenia od czasu (tę, która określa AUC) znajduje się maksymalne stężenie substancji czynnej we krwi (Cmax) oraz czas, w którym Cmax występuje, czyli Tmax. Umówiono się, że BE stwierdza się wtedy, gdy średnia geometryczna Cmax z 90% przedziałem ufności mieści się w granicach 0,8–1,25. Wartości Tmax dla leku testowanego i referencyjnego porównuje się za pomocą testów nieparametrycznych.
Biorównoważność zapewnia wymienność terapeutyczną. Jeśli lek generyczny jest biorównoważny z oryginalnym, z dużym prawdopodobieństwem – potwierdzonym wieloma badaniami klinicznymi – można przyjąć, że odpowiedź ustroju na lek generyczny będzie taka sama, jak na lek oryginalny (oczywiście, z zachowaniem zmienności biologicznej). To stwierdzenie nie obejmuje leków NTI (narrow therapeutic index, wąski indeks terapeutyczny; np. cyklosporyna, takrolimus, karbamazepina i in.), które wolno wymieniać wyłącznie wtedy, kiedy lekarz dysponuje możliwością monitorowania stężenia leku we krwi (by je oznaczyć przed zamianą leku i po zamianie). Dotyczy to każdej wymiany: zarówno z leku oryginalnego na generyczny, jak też z generycznego na oryginalny!
