Summary
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are analgesic, anti-inflammatory and antipyretic agents commonly used in the treatment of acute and chronic pain. The primary mechanism of action of NSAIDs is the inhibition of prostaglandin synthesis via the cyclooxygenase effect. NSAIDs have effects on many organs, induce various side effects and can interact with multiple drugs. Choosing the right NSAIDs should be done carefully and take into account risk factors and the history of pre-existing side effects.
Keywords: pain, non-steroidal anti-inflammatory drugs, indications, side effects, interactions.
Słowa kluczowe: ból, niesteroidowe leki przeciwzapalne, wskazania, objawy niepożądane, interakcje.
Lek. Agnieszka Sękowska1,2,
dr n. med. Hanna Kucia1,2,
dr n. med. Małgorzata Malec-Milewska1
1Poradnia Leczenia Bólu
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii CMKP w Warszawie
Kierownik Kliniki:
dr n. med. Małgorzata Malec-Milewska
2II Klinika Położnictwa i Ginekologii CMKP
w Warszawie
Kierownik Kliniki:
prof. CMKP dr hab. n. med. Romuald Dębski
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) należą do najczęściej stosowanych leków w farmakoterapii bólu. Są zaliczane do nieopioidowych leków przeciwbólowych (NLPB), obok metamizolu, paracetamolu, nefopamu oraz flupirtyny. NLPB są obecnie zalecane jako składowa tzw. multimodalnego postępowania przeciwbólowego w terapii zarówno ostrych, jak i przewlekłych zespołów bólowych. Zastosowanie NLPZ obok innych nieopioidowych leków przeciwbólowych w terapii opioidami pozwala na zredukowanie dawek opioidu o ok. 30–50%, czego bezpośrednim następstwem jest zmniejszenie częstości występowania objawów niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów: senności, nudności, wymiotów, zaparcia, zawrotów głowy (1,2).
NLPZ to grupa leków bardzo zróżnicowana pod względem budowy chemicznej, wpływu na aktywność cyklooksygenaz, siły i czasu działania, interakcji, a w konsekwencji bezpieczeństwa zastosowania. Wybór właściwego NLPZ winien się opierać na szerokiej wiedzy na temat tej grupy leków, ocenie wyjściowych czynników ryzyka, możliwych powikłań ze strony przewodu pokarmowego, układu krążenia oraz wywiadzie w kierunku wcześniej występujących działań niepożądanych.
Mechanizm działania NLPZ
NLPZ mają działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe. Główny mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych polega na blokowaniu syntezy prostaglandyn poprzez wpływ na cyklooksygenazy. Istnieją dwie izoformy cyklooksygenazy: konstytutywna (COX-1) i indukowana (COX-2). COX-1 występuje w organizmie w warunkach fizjologicznych (płytki krwi, śluzówka żołądka, nerki, endotelium) i bierze udział w przemianie kwasu arachidonowego do prostaglandyny E2, I2 oraz tromboksanu A2. Działa cytoprotekcyjnie na przewód pokarmowy, wpływa korzystnie na przepływ krwi w nerkach oraz reguluje funkcję płytek krwi. Z kolei COX-2 (izoforma indukowana) powstaje przede wszystkim w następstwie działania endotoksyny lub cytokin prozapalnych (IL-1, TNF-a). Jest odpowiedzialna za powstanie prostaglandyn indukujących wzrost przepuszczalności naczyń, obrzęk i ból. Należy jednak zaznaczyć, że COX-2 występuje również w warunkach fizjologicznych (konstytutywna COX-2) w OUN, komórkach kanalików nerkowych, układu rozrodczego, śródbłonka i oskrzeli. COX-2 jest indukowana pod wpływem steroidów płciowych w trakcie owulacji i ciąży. Obecność tej izoformy cyklooksygenazy stwierdzono także w obszarze gojącego się owrzodzenia przewodu pokarmowego oraz w trakcie zapalenia indukowanego infekcją Helicobacter pylori. W 2002 r. odkryto kolejną cyklooksygenazę, którą nazwano COX-3. Jest ona odmianą COX-1 i występuje m.in. w strukturach OUN, a jej aktywność jest hamowana przez niskie stężenia paracetamolu, metamizolu oraz niektórych NLPZ (np. diklofenaku).
Poza wpływem na cyklooksygenazy, NLPZ wykazują także efekt hamowania czynnika jądrowego NF-κB, regulującego proces transkrypcji genowej cytokin prozapalnych. Ponadto efekt przeciwzapalny NLPZ jest związany z aktywacją przez te leki lipoksyn (głównie lipoksyny A), które są endogennymi mediatorami przeciwzapalnymi. NLPZ mają zdolność hamowania ekspresji iNOS (indukowalnej syntazy tlenku azotu), a także mogą hamować syntezę selektyn oraz wpływać na apoptozę komórek uczestniczących w propagacji zapalenia. Niektóre NLPZ mają zdolność do hamowania przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia do miejsca zapalenia w tkankach (nimesulid, diklofenak, indometacyna, ketoprofen, kwas mefenamowy, meloksykam). Nimesulid ponadto zmniejsza przyleganie neutrofilów do śródbłonka, zmniejsza produkcję wolnych rodników, hamuje obumieranie chondrocytów, redukuje też stężenie cytoplazmatycznych metaloproteinaz. Może również modulować aktywność receptorów dla glikokortykosteroidów. Kwas acetylosalicylowy, ketoprofen i naproksen hamują wydzielanie elastazy wydzielanej przez neutrofile w miejscu zapalenia, a lornoksykam hamuje produkcję interleukiny 6 i 1 oraz TNF-α, a także silnie hamuje iNOS. NLPZ mogą zwiększać uwalnianie β-endorfin (zwłaszcza ibuprofen). Mają też zdolność do modulacji ponadrdzeniowych szlaków cholinergicznych, które odgrywają istotną rolę w antynocyceptywnym efekcie działania analgetyków nieopioidowych (3,4). Pozacyklooksygenazowe mechanizmy wpływu NLPZ na powstawanie bólu i proces zapalny przedstawia tabela 1.
| Tabela 1. Inne mechanizmy działania NLPZ | |
| Mechanizm działania | Przykład preparatu |
| Hamowanie syntezy wolnych rodników tlenowych |
Indometacyna, piroksykam |
| Hamowanie agregacji, przylegania oraz uwalniania enzymów przez granulocyty obojętnochłonne |
Kwas acetylosalicylowy |
| Zmniejszenie transformacji limfocytów |
Kwas acetylosalicylowy |
| Zachamowanie syntezy czynnika reumatoidalnego |
Piroksykam |
| Zahamowanie produkcji cytokiny poprzez wpływ na jądrowy czynnik NF-κB |
Kwas acetylosalicylowy |
| Zahamowanie syntezy protoglikanów w chrząstce stawowej |
Kwas acetylosalicylowy |
| Hamowanie czynności produktów działania lipooksygenazy |
Sulindak, diklofenak |
| Hamowanie aktywności enzymów degradujących tkankę łączną |
Kwas acetylosalicylowy, diklofenak, ketoprofen, naproksen |
Wszystkie NLPZ w zakresie porównywalnych dawek charakteryzują się podobnym działaniem przeciwzapalnym i przeciwbólowym. Różnią się natomiast między sobą m.in. wpływem na aktywność COX-1 i COX-2, co może powodować różne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, różnice w profilu efektów ubocznych i w efekcie odmienne przeciwwskazania i ograniczenia w stosowaniu.
Podział niesteroidowych leków przeciwzapalnych
NLPZ uszeregowano na wiele różnych sposobów. Jednym z nich jest podział w zależności od działania na aktywność cyklooksygenaz (tabela 2). Inny uwzględnia różną siłę i czas działania poszczególnych NLPZ (tabela 3). Z kolei ze względu na budowę chemiczną NLPZ można podzielić na: kwasy karboksylowe, kwasy enolowe, pochodne naftyloketonów oraz koksyby (tabela 4) (3,4).
| Tabela 2. Podział NLPZ w zależności od działania na aktywność cyklooksygenaz | |||
| Podział amerykański | Podział europejski | Preparaty | COX-1/COX-2 |
| COX— specyficzne | COX-1 selektywne | Kwas acetylosalicylowy w małych dawkach |
|
| COX-1 niespecyficzne | COX-1 nieselektywne | Acemetacyna, diklofenak, ibuprofen, indometacyna, ketoprofen, kwas mefenamowy, nabumeton, naproksen, piroksykam |
0,5–3,0 |
| COX-2 preferencyjne | COX-2 selektywne | Meloksykam, nimesulid | 20–50 |
| COX-2 specyficzne | COX-2 wysoce selektywne | Celekoksyb, rofekoksyb | 180 |
| Tabela 3. Podział NLPZ ze względu na siłę i czas działania | ||
| NLPZ | Preparaty | Wskazania |
| „Słabe” NLPZ o krótkim okresie półtrwania | Ibuprofen, salicylany, kwas mefenamowy | Ostry ból zapalny o umiarkowanym natężeniu |
| NLPZ o „umiarkowanej” sile działania i umiarkowanym okresie półtrwania | Diflunisal, naproksen | Ból o umiarkowanym lub silnym natężeniu, np. bóle menstruacyjne, migrena |
| „Silne” NLPZ o krótkim okresie półtrwania | Diklofenak, deksketoprofen, flurbiprofen, indometacyna, ketoprofen, fenoprofen, nimesulid | Ból w reumatoidalnym zapaleniu stawów lub w chorobie zwyrodnieniowej stawów |
| „Silne” NLPZ o długim okresie półtrwania | Meloksykam, piroksykam, tenoksykam | Ból zapalny, ból nowotworowy (przerzuty do kości) |
| Tabela 4. Podział NLPZ ze względu na budowę chemiczną | ||||
| KWASY KARBOKSYLOWE | ||||
| Pochodne kwasu salicylowego |
Pochodne kwasu octowego | Pochodnego kwasu propionowego |
Pochodne kwasu antranilowego |
|
| Kwas acetylosalicylowy i jego estry Salicylan choiny Amid kwasu salicylowego Diflunisal |
Pochodne kwasu fenylooctowego |
Pochodne alifatyczne i heterocykliczne |
Ibuprofen Naproksen Flurbiprofen Ketoprofen Kwas tiaprofenowy |
Kwas flufenamowy Kwas niflumowy Kwas mefenamowy Kwas meklofenamowy |
| KWASY ENOLOWE | ||||
| Pochodne pirazolu | Pochodne benzotiazyny | |||
| Oksyfenbutazon Fenylbutazon Azapropazon Aminofenazon Noramidopiryna (metamizol) |
Piroksykam Meloksykam Sudoksykam Izoksykam |
|||
| POCHODNE NAFTYLOKETONÓW | TZW. KOKSYBY | |||
| Nabumeton | Celekoksyb Rofekoksyb |
|||
Działania niepożądane NLPZ
NLPZ mogą być przyczyną powikłań ze strony wielu układów: przewodu pokarmowego, układu krążenia, nerek, wątroby (tabela 5) (4). Niektóre działania niepożądane są notowane sporadycznie (tabela 6) (4). Czynnikami ryzyka powikłań są: podeszły wiek, choroba wrzodowa, równoczesne przyjmowanie leków steroidowych, przeciwzakrzepowych, towarzysząca niewydolność krążenia, nerek, wątroby. Za działania niepożądane związane ze stosowaniem NLPZ odpowiada przede wszystkim zahamowanie COX-1. Ponad 80% wszystkich działań niepożądanych w następstwie stosowania NLPZ występuje w pierwszym miesiącu leczenia, stąd też błędne jest przekonanie, że krótkotrwałe stosowanie NLPZ nie wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Każdego roku u 2–5% pacjentów przyjmujących NLPZ dochodzi do rozwoju powikłań polekowych, a w ich konsekwencji do ponad 20 tys. zgonów rocznie (3,5).
| Tabela 5. Objawy niepożądane stosowania NLPZ | |
| Zajęty narząd/układ | Objaw niepożądany |
| Przewód pokarmowy | Nudności, wymioty, objawy dyspeptyczne Biegunki, zaparcia Podrażnienie błony śluzowej żołądka, owrzodzenie żołądka, niedokrwistość wynikająca z przewlekłego krwawienia Krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenia w jelicie cienkim, zaburzenia wchłaniania |
| Wątroba | Rzadko toksyczne uszkodzenie wątroby, często wzrost aktywności enzymów wątrobowych |
| Nerki | Śródmiąższowe zapalenie nerek, zmniejszenie przesączania kłębuszkowego Zahamowanie uwalniana reniny Zaburzenia czynności cewek nerkowych |
| Ośrodkowy układ nerwowy | Bóle głowy, zaburzenia świadomości, obniżenie nastroju, drżenia mięśni Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zawroty głowy, neuropatia, szum w uszach, zaburzenia osobowości |
| Układ krwiotwórczy | Niedokrwistość, niedokrwistość hemolityczna, zmniejszenie agregacji płytek krwi |
| Reakcje nadwrażliwości | Objawy astmy oskrzelowej, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, obrzęk naczyniowo-ruchowy |
| Inne | Interakcje z lekami przeciwkrzepliwymi, obniżającymi ciśnienie krwi tętniczej i stężenie glukozy |
| Tabela 6. Rzadkie objawy niepożądane stosowania NLPZ | |
| Objaw niepożądany | Preparat |
| Stany gorączkowe | Ibuprofen |
| Toczeń indukowany lekami | Fenylbutazon |
| Zapalenie naczyń krwionośnych | Indometacyna, naproksen |
| Powiększenie węzłów chłonnych śródpiersia | Sulindak |
| Zapalenie osierdzia i mięśnia sercowego | Fenylbutazon |
| Niedokrwistość plastyczna | Większość NLPZ, szczególnie jednak fenylbutazon |
| Aplazja linii czerwonokrwinkowej | Fenylbutazon, indometacyna |
| Zmniejszenie liczby płytek krwi | Większość NLPZ |
| Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych | Większość NLPZ |
| Niedokrwistość hemolityczna | Ibuprofen, naproksen |
| Zapalenie przyzębia | Większość NLPZ |
| Zmiany skórne (uczulenie na słońce, pokrzywka, zespół Lyella) | Większość NLPZ, szczególnie jednak piroksykam |
| Porfiria skórna późna | Naproksen |
| Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (szczególnie u chorych na toczeń rumieniowaty układowy [SLE]) |
Ibuprofen |
| Błoniaste zapalenie jelita cienkiego | Większość NLPZ, szczególnie jednak piroksykam |
| Alergia na sulfonamidy | Celekoksyb |
W celu zmniejszenia działań niepożądanych i zwiększenia skuteczności NLPZ zaleca się stosowanie enancjomerów leków przeciwbólowych. Enancjomery są odmianami, które w zależności od charakteru podstawników przy asymetrycznym atomie węgla mają zdolność skręcania płaszczyzny polaryzacji światła w prawą(+) lub lewą(–) stronę. Równoważna mieszanina enancjomerów, powstała w wyniku syntezy chemicznej, nosi nazwę racematu. Enancjomery mają identyczne parametry fizykochemiczne, jednak różnią się efektem farmakologicznym. Tak w warunkach naturalnych, jak i po rozdzieleniu racematu jeden z enancjomerów wywiera dominujące działanie farmakologiczne. Przykładami takich leków są deksketoprofen i deksibuprofen – prawoskrętne izomery ketoprofenu i ibuprofenu. Wykazują one silniejsze działanie przeciwbólowe (deksketoprofen 2-krotnie silniejsze) w stosunku do mieszaniny racemicznej, co pozwala obniżyć stosowane dawki leków, uzyskując zmniejszenie polekowych działań niepożądanych. Aktywne enancjomery powinny zastąpić stosowane mieszaniny racemiczne (6,7).
NLPZ a układ pokarmowy
NLPZ w różnym stopniu uszkadzają przewód pokarmowy. Mechanizmy powodujące tę dysfunkcję to: bezpośrednia działanie NLPZ (słabych kwasów) na błonę śluzową, ponadto zahamowanie wytwarzania prostaglandyn, zmniejszenie wydzielania śluzu i wodorowęglanów. NLPZ, co prawda, zmniejszają ilość kwasu wydzielanego w żołądku, jednak z uwagi na zmniejszenie objętości, któremu nie towarzyszy zmniejszenie stężenia jonów wodorowych, mają one większą aktywność erozyjną. Dodatkowo NLPZ stymulują przyleganie leukocytów do śródbłonka naczyń, upośledzając przepływ krwi oraz mają zdolność do hamowania angiogenezy i proliferacji komórek, upośledzając naprawę uszkodzenia. Najbardziej niebezpiecznym powikłaniem NLPZ jest krwawienie z przewodu pokarmowego. Mogą także powodować enteropatię, dyspepsję, nudności i biegunki. Statystyki wskazują, że w USA ponad 100 tys. hospitalizacji rocznie jest spowodowanych powikłaniami gastroenterologicznymi w następstwie stosowania NLPZ. Największe ryzyko wystąpienia poważnych powikłań wynika ze stosowania NLPZ silnie hamujących aktywność COX-1 (kwas acetylosalicylowy, ketoprofen, indometacyna, acemetacyna) (3,7,10).
W przypadku chorych, u których stwierdzamy obecność czynników ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego (wiek > 65. roku życia, występowanie objawów dyspeptycznych, przyjmowanie glikokortykosteroidów i/lub leków przeciwzakrzepowych) wskazane jest stosowanie selektywnego inhibitora COX-2 (nimesulid, meloksykam), izomeru NLPZ (deksketoprofen, deksibuprofen) lub nieselektywnego NLPZ wraz z lekiem ochronnym – inhibitorem pompy protonowej (proton pump inhibitor, PPI). U osób obciążonych bardzo wysokim ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego (np. dodatni wywiad w kierunku choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, wcześniejszy incydent ze strony przewodu pokarmowego lub obecność wielu czynników ryzyka) najlepszym wyborem będzie jednak selektywny inhibitor COX-2 czy izomer NLPZ w skojarzeniu z lekiem ochronnym (PPI). W sytuacji istnienia zakażenia Helicobacter pylori, należy przed rozpoczęciem stosowania NLPZ zastosować leczenie eradykacyjne.
Należy pamiętać, że podczas jednoczesnego stosowania NLPZ i PPI co prawda osiągamy ochronę śluzówki przewodu pokarmowego, ale zwiększenie wartości pH może zmniejszyć wchłanianie NLPZ, obniżając ich efekt przeciwbólowy i przeciwzapalny (3,5,7,8).
U przyjmujących NLPZ niewskazane jest stosowanie jako czynnika protekcyjnego antagonistów receptorów H2 (ranitydyna, famotydyna), gdyż nie zapobiegają tworzeniu się owrzodzeń w przewodzie pokarmowym, natomiast maskują objawy jego uszkodzenia poprzez zahamowanie objawów dyspeptycznych (9).
W części Interakcje NLPZ zostały omówione połączenia z innymi lekami, które istotnie zwiększają ryzyko uszkodzenia przewodu pokarmowego.
W tabeli 7 przedstawiono ryzyko wystąpienia poważnego powikłania, jakim jest krwawienie z przewodu pokarmowego, w zależności od zastosowanego NLPZ (11).
| Tabela 7. Ryzyko względne krwawienia z przewodu pokarmowego po NLPZ | |
| NLPZ | Ryzyko względne |
| Ibuprofen | 3,1 |
| Nimesulid | 3,2 |
| Diklofenak | 4,2 |
| Deksketoprofen | 4,9 |
| Meloksykam | 5,7 |
| Naproksen | 10 |
| Indometacyna | 10 |
| Piroksykam | 13,7 |
| Ketoprofen | 24 |
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych, NLPZ należy przyjmować łącznie z pokarmami i popijać dużą ilością płynów, co zmniejsza ich działanie drażniące, ale spowalnia wchłanianie leku i opóźnia wystąpienie działania przeciwbólowego. Z kolei stosowanie NLPZ doodbytniczo lub drogą parenteralną nie poprawia jakości analgezji i nie redukuje częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu z tym samym NLPZ podawanym doustnie (3,7).
NLPZ a układ krążenia
U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym należy unikać stosowania NLPZ, wyjątek stanowi naproksen. Inne NLPZ wymieniane jako stosunkowo bezpieczne w tej grupie chorych to meloksykam i nimesulid. Niekorzystne działanie NLPZ na układ krążenia wynika z hamowania przez te leki syntezy prostacykliny i innych prostanoidów o działaniu wazodylatacyjnym. Zwiększa to ryzyko wystąpienia powikłań zatorowo-zakrzepowych. U przyjmujących naproksen i kwas acetylosalicylowy jest wskazana terapia ochronna (PPI) ze względu na zwiększone ryzyko choroby wrzodowej (3,7,8).
W populacji pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których do leczenia wprowadzono klasyczne NLPZ, wielokrotnie zwiększa się ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. W tej grupie chorych obserwowano również efekt „hipertensyjny”, co zwiększa ryzyko zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu (10,12,13).
Także łączne zastosowanie NLPZ i leków moczopędnych u osób w wieku podeszłym istotnie zwiększa ryzyko zaostrzenia niewydolności serca, szczególnie gdy takie objawy występowały przed rozpoczęciem terapii NLPZ (9).
Udokumentowane, niekorzystne działanie u pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu krążenia ma też diklofenak, który 4-krotnie zwiększa ryzyko wystąpienia ostrych powikłań sercowo-naczyniowych (3).
W części „Interakcje NLPZ” omówiono połączenia z innymi lekami, niekorzystnie wpływające na układ krążenia.
NLPZ a układ krwiotwórczy i hemostaza
NLPZ mają działanie antyagregacyjne na płytki. Działanie kwasu acetylosalicylowego jest nieodwracalne, natomiast inne NLPZ hamują agregację płytek odwracalnie. W czasie ich stosowania zwiększa się ryzyko krwawień i wydłuża czas krwawienia.
Klasyczne NLPZ nie powinny być stosowane u pacjentów z zaburzeniami hemostazy oraz w okresie pooperacyjnym u chorych po zabiegach neurochirurgicznych.
Niepożądanym efektem działania NLPZ może być uszkodzenie układu krwiotwórczego pod postacią anemii plastycznej (indometacyna, diklofenak, fenylbutazon, piroksykam) oraz agranulocytozy (3,7,10).
W części „Interakcje NLPZ” zostały omówione połączenia z innymi lekami, które niekorzystnie wpływają na czynność układu krwiotwórczego.
NLPZ a wątroba
NLPZ mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, jednak znacznie rzadziej niż gastro- czy nefrotoksyczne. Mechanizm, w jakim dochodzi do uszkodzenia komórki wątrobowej nie jest do końca jasny, jednak większość dostępnych badań wskazuje, że jednym z czynników odpowiedzialnych za ten rodzaj toksyczności jest wysokie stężenie NLPZ w wątrobie i drogach żółciowych. W następstwie podawania NLPZ może dojść do zaburzeń metabolicznych hepatocytu, stresu oksydacyjnego i indukcji apoptozy. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów stosujących diklofenak oraz nimesulid. Diklofenak może bezpośrednio uszkadzać hepatocyty. Podobne doniesienia istnieją też na temat nimesulidu. I chociaż ryzyko względne uszkodzenia wątroby jest tu niewielkie i wynosi 1,4 (95%, CI 0,7–2,3), zaleca się jednak, by terapia nimesulidem nie trwała dłużej niż 15 dni. Ważne jest także, aby przed rozpoczęciem leczenia NLPZ wykluczyć czynniki ryzyka wystąpienia hepatotoksyczności. Należy też poinformować chorego o konieczności kontaktu z lekarzem w przypadku pojawienia się niepokojących objawów, jak: bóle brzucha, nudności, wymioty, uogólniony świąd skóry, żółtaczka, brak łaknienia, które mogą sugerować wystąpienie powikłania ze strony układu pokarmowego, np. hepatotoksyczności (3,7,10).
W części „Interakcje NLPZ” omówiono połączenia z innymi lekami, niekorzystnie wpływające na czynność wątroby.
NLPZ a nerki
NLPZ hamując produkcję prostaglandyn (PGI2 i PGE2), wpływają niekorzystnie na przepływ krwi w nerkach. Ryzyko upośledzenia funkcji nerek wzrasta, gdy leki te są podawane w sytuacji już zmniejszonego przepływu (hipowolemia, stres, wiek podeszły, niewydolność nerek). Klasyczne NLPZ, które hamują wytwarzanie PGI2 i PGE2 w nerkach, mogą powodować zmniejszenie perfuzji nerkowej, co może prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Selektywne blokery COX-2 hamują natomiast konstytutywny izoenzym, który odpowiada za prawidłową gospodarkę wodno-elektrolitową oraz aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron. Objawem niepożądanym podczas stosowania COX-2 blokerów są obwodowe obrzęki spowodowane retencją wody i sodu w ustroju.
Największe ryzyko wystąpienia nefrotoksyczności wiąże się jednak ze stosowaniem NLPZ silnie hamujących COX-1: ketoprofenu, indometacyny, acemetacyny, kwasu acetylosalicylowego i piroksykamu (3,7,10).
U pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się stosowania NLPZ o długim okresie półtrwania ani NLPZ w formie o przedłużonym działaniu czy uwalnianiu z uwagi na wzrost ryzyka wystąpienia nefrotoksyczności (8).
W części „Interakcje NLPZ” zostały omówione połączenia z innymi lekami, niekorzystnie wpływające na czynność nerek.
NLPZ a reakcje nadwrażliwości
Zmiany w metabolizmie prostagladyn indukowane przez NLPZ mogą być przyczyną wystąpienia reakcji nadwrażliwości. NLPZ hamując aktywność COX, powodują zwiększenie aktywności szlaku lipooksygenazowego i zwiększają produkcję leukotrienów, które mogą być mediatorami pseudoalergicznej reakcji na kwas acetylosalicylowy i inne NLPZ. W praktyce klinicznej rozróżniamy dwie postacie nadwrażliwości:
1) postać skórną – wiąże się z wystąpieniem rumienia, pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego w czasie 15 minut do 24 godzin od podania NLPZ;
2) astmę aspirynową – objawiającą się występowaniem duszności po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych NLPZ; występuje nawet u 8–20% przyjmujących te leki; w astmie aspirynowej krzyżowa nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy i inne NLPZ występuje w 95–98% przypadków.
Objawy nadwrażliwości występują również po miejscowym podaniu NLPZ.
Po zastosowaniu NLPZ mogą wystąpić również reakcje fototoksyczne, stąd zalecenie, by podczas stosowania tych leków unikać ekspozycji na światło słoneczne (3,7,10).
NLPZ a ośrodkowy układ nerwowy (OUN)
Działania niepożądane związane z OUN mogą występować po podaniu wszystkich NLPZ, a szczególnie po zastosowaniu celekoksybu i indometacyny. Objawy te obejmują: zawroty głowy, halucynacje, zmiany nastroju, depresję, zaburzenia snu i zdolności percepcji. Mechanizm tych powikłań prawdopodobnie wiąże się z modulowaniem przez prostaglandyny przekaźnictwa w OUN i hamującym działaniem NLPZ na ten proces. Objawy obserwuje się zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (3,7,10).
NLPZ a ciąża i karmienie piersią
Wszystkie NLPZ stosowane w I trymestrze ciąży zwiększają ryzyko poronienia. Są one też przeciwwskazane w III trymestrze z uwagi na ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego u płodu. Mogą także hamować indukcję porodu, wydłużać czas jego trwania oraz zwiększać utratę krwi.
W przypadkach bezwzględnej konieczności stosowania NLPZ w II trymestrze można podawać ibuprofen (do 600 mg/dobę) lub diklofenak (do 75 mg/dobę). U kobiet karmiących bezpiecznie można stosować tylko ibuprofen, który w śladowych ilościach przechodzi do mleka matki (< 1%), nie zaleca się natomiast innych NLPZ (3,5).
Interakcje NLPZ
Ze względu na mechanizm działania NLPZ, który polega na hamowaniu syntezy prostaglandyn, mogą one wchodzić w niekorzystne interakcje farmakodynamiczne z lekami wykorzystywanymi w farmakoterapii chorób układu sercowo-naczyniowego (inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora AT1, beta-adrenolityki) oraz z diuretykami pętlowymi, ograniczając ich skuteczność.
Większość NLPZ wykorzystywanych w praktyce klinicznej w wysokim stopniu (> 90%) wiąże się z białkami krwi, co zwiększa ryzyko interakcji. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków charakteryzujących się podobnie jak NLPZ dużym powinowactwem do albumin (pochodne sulfonylomocznika, doustne leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpadaczkowe), gdyż skutkiem klinicznym zachodzących interakcji jest zwiększenie wolnej frakcji wypieranych przez NLPZ leków i wystąpienie działań niepożądanych (9,10).
Często popełnianym błędem w praktyce klinicznej jest jednoczesne stosowanie dwóch, a nawet większej liczby NLPZ. Należy przypomnieć, że postępowanie takie nie powoduje synergizmu efektu przeciwbólowego, znacznie zwiększa natomiast ryzyko uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, wątroby i nerek (6–7-krotne zwiększenie ilorazu szans uszkodzenia wyżej wymienionych narządów) (9).
Interakcje wpływające na przewód pokarmowy
Jednym z głównych działań niepożądanych NLPZ jest gastropatia polekowa. Ryzyko jej wystąpienia rośnie w przypadku równoczesnego podawania innych leków mogących uszkadzać górny odcinek przewodu pokarmowego, a zwłaszcza glikokortykosteroidów, doustnych bisfosfonianów, doustnych antykoagulantów, leków z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI), które nie tylko blokują wychwyt zwrotny serotoniny w strukturach OUN, ale także ograniczają ten wychwyt przez płytki krwi, upośledzając ich funkcję. Kolejnym lekiem jest spironolakton, który hamuje procesy włóknienia towarzyszące gojeniu się uszkodzeń przewodu pokarmowego indukowanych przez NLPZ (ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego rośnie 7-krotnie). Kojarzenie NLPZ ze spironolaktonem może być ponadto przyczyną wystąpienia hiperkaliemii (tabela 8) (9–11).
| Tabela 8. Leki nasilające gastrotoksyczność NLPZ | |
| Lek/grupa leków nasilających gastrotoksyczność NLPZ | Mechanizm interakcji |
| Równoczesne stosowanie 2 lub większej liczby NLPZ | Łączenie NLPZ stosowanych systemowo jest błędem; połączenie takie nie wykazuje synergizmu terapeutycznego, natomiast powoduje występowanie synergizmu działań niepożądanych |
| Glikokortykosteroidy | Synergiczny efekt ulcerogenny |
| Bisfosfoniany stosowane doustnie | Mogą uszkadzać górny odcinek przewodu pokarmowego, potęgując efekt ulcerogenny NLPZ |
| Doustne leki przeciwkrzepliwe | Wzrost ryzyka krwawień ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego |
| Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny | Hamują wychwyt zwrotny serotoniny przez płytki krwi, upośledzając w ten sposób hemostazę miejscową |
| Spironolakton | Hamuje procesy włóknienia, które towarzyszą gojeniu uszkodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego; u osób stosujących jednocześnie NLPZ i spironolakton ryzyko względne uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego wzrasta 7-krotnie |
| Mukolityki oraz leki wykrztuśne | Depolimeryzują śluz oraz mogą działać drażniąco na śluzówkę przewodu pokarmowego, potęgując niekorzystny efekt działania |
Interakcje wpływające na układ krążenia
NLPZ zmniejszają skuteczność wielu leków hipotensyjnych (diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny, beta-adrenolityki), w wyniku tego zmniejsza się skuteczność farmakoterapii nadciśnienia tętniczego (tabela 9) (9,10,12,13).
| Tabela 9. Interakcje NLPZ z lekami kardiologicznymi | |
| Interakcja NLPZ z: | Efekt |
| Leki moczopędne (głównie pętlowe) | Osłabienie działania diuretycznego, wzrost ryzyka wystąpienia neurotoksyczności |
| Beta-adrenolityki | Hamowanie uwalniania reniny = zmniejszenie skuteczności beta-adrenolityków |
| Antagoniści kanałów wapniowych | Brak oddziaływania |
| Agoniści alfa-2-receptorów adrenergicznych (klonidyna) |
Zwiększenie całkowitego oporu naczyń obwodowych = zmniejszenie skuteczności agonistów alfa-2 |
| Antagoniści alfa-1-receptora | Zmniejszenie skuteczności antagonistów alfa-1-receptora |
| Inhibitory ACE | Zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego, zwiększenie ryzyka uszkodzenia nerek |
| Antagoniści receptora AT1 (sartany) | Zmniejszenia działanie przeciwnadciśnieniowego sartanów |
Do niedokrwienia mięśnia sercowego może również dojść w wyniku połączenia NLPZ z pochodnymi sulfonylomocznika, co skutkuje zwiększeniem wolnej frakcji tych ostatnich na skutek wypierania ich przez NLPZ z połączeń z białkami. Pochodne sulfonylomocznika działają poprzez receptory SUR1 i SUR2. Efektem wiązania z SUR1 jest działanie obniżające poziom cukru, a przy zwiększonej frakcji leku – ryzyko hipoglikemii. Z kolei pochodne sulfonylomocznika w wysokich stężeniach działają na drugi podtyp receptorów SUR2, który występuje w mięśniach gładkich naczyń. Wynikiem aktywacji SUR2 jest zmniejszenie napływu krwi do mięśnia sercowego (9).
Interakcje wpływające na układ krwiotwórczy i hemostazę
U osób ze współistniejącymi czynnikami ryzyka uszkodzenia układu krwiotwórczego lub przyjmujących równocześnie inne leki mielotoksyczne nie zaleca się podawania: indometacyny, acemetacyny i kwasu mefenamowego.
Na hemostazę mają także wpływ interakcje NLPZ z innymi lekami.
NLPZ należy ostrożnie kojarzyć z pochodnymi kumaryny. Ze względu na wysokie powinowactwo NLPZ do białek krwi, mają one zdolność do wypierania z tych połączeń antagonistów witaminy K, zwiększając ryzyko krwawienia.
Zastosowanie NLPZ u pacjentów leczonych lekami z grupy SSRI oraz wenlafaksyną zwiększa ryzyko krwawienia. Przyczyną jest zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny przez płytki krwi.
W przypadku konieczności stosowaniu obydwu leków jednoczasowo wskazane jest profilaktyczne podawanie PPI.
NLPZ działają synergistycznie z lekami przeciwpłytkowymi (tiklopidyna, klopidogrel), zwiększając ryzyko wystąpienia krwawienia (8,9).
Interakcje wpływające na czynność wątroby
W przypadku uszkodzenia wątroby należy zachować ostrożność w stosowaniu NLPZ, ponieważ wskutek ich podawania może dojść do indukcji w hepatocytach stresu oksydacyjnego, uszkodzenia mitochondriów oraz kierowania hepatocytów na drogę apoptozy. Diklofenak może bezpośrednio uszkadzać komórki wątroby, co należy uwzględnić w razie konieczności podawania innych leków o potencjalnie hepatotoksycznym działaniu (7–9).
Interakcje wpływające na czynność nerek
Działanie nefrotoksyczne może być potęgowane przez jednoczasowe stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny, sartanów, diuretyków pętlowych, aminoglikozydów i cyklosporyny. NLPZ mogą zmniejszać skuteczność terapii lekami moczopędnymi, szczególnie diuretykami pętlowymi. Interakcje te są związane bezpośrednio z mechanizmem działania diuretyków pętlowych, które poprzez stymulowanie wytwarzania prostaglandyn i rozszerzenie naczyń zwiększają przepływ nerkowy, diurezę oraz działają bezpośrednio przez zahamowanie transportu elektrolitów w części wstępującej pętli nefronu. Wytwarzanie prostaglandyn najsilniej pobudza furosemid, a w mniejszym stopniu bumetamid i torasemid, i dlatego najbardziej zagrożone wystąpieniem interakcji są osoby przyjmujące łącznie NLPZ i furosemid. Należy zachować ostrożność przy kojarzeniu NLPZ z diuretykami oszczędzającymi potas ze względu na ryzyko wystąpienie hiperkaliemii (7–9).
Interakcja ibuprofenu z kwasem acetylosalicylowym (ASA)
W 2006 r. ukazała się informacja, że ibuprofen może ingerować w przeciwpłytkowy efekt małej dawki kwasu salicylowego, zmniejszając jego efekt kardioprotekcyjny oraz w profilaktyce udaru mózgu. Działanie ibuprofenu w tej reakcji polega na kompetycyjnym hamowaniu COX-1. Stosujący standardową postać ASA (szybko uwalniającą), wymagający zastosowania ibuprofenu, powinni go przyjmować co najmniej 30 minut (lub później) po połknięciu ASA lub powyżej 8 godzin przed ASA (6,9).
Interakcje NLPZ z innymi lekami
NLPZ mogą zmniejszać filtrację kłębuszkową antybiotyków aminoglikozydowych, co może być przyczyną zwiększenia ryzyka oto- i nefrotoksyczności. Na powikłanie to szczególnie narażone są małe dzieci i osoby w podeszłym wieku.
NLPZ, w wyniku wypierania z połączeń z białkami, mogą zwiększać stężenie frakcji wolnej następujących leków: soli litu, fenytoiny, metotreksatu i glikozydów nasercowych. Rezultatem tego jest nasilenie działania wszystkich wspomnianych grup leków.
Są także doniesienia, że niektóre NLPZ (głównie meloksykam) mogą zmniejszać skuteczność antykoncepcyjną wkładki wewnątrzmacicznej (9).
Wchłanianie NLPZ z przewodu pokarmowego a inne leki
Większość NLPZ to pochodne kwasów organicznych i dlatego ich wchłanianie odbywa się w kwaśnym środowisku żołądka, gdzie występują w formie niezjonizowanej. Zmniejszenie pH soku żołądkowego w wyniku stosowania leków blokujących receptory H2 i PPI może zmniejszać ich wchłanianie. Podobna sytuacja może dotyczyć chorych przyjmujących żywice jonowymienne i leki z grupy antacid. W niewielkim stopniu wchłanianie NLPZ z przewodu pokarmowego zmniejsza sukralfat (3,9).
| Tabela 10. Leki, które mogą być przyczyną wystąpienia hepatotoksyczności |
|
Wybór NLPZ
Podejmując decyzję o wyborze NLPZ u pacjenta z zespołem bólowym, należy wziąć pod uwagę wyjściowe czynniki ryzyka, ryzyko powikłań ze strony układu krążenia, przewodu pokarmowego, wywiad w kierunku wcześniej występujących reakcji nadwrażliwości na leki i ich nietolerancję. Dokonując wyboru leku, trzeba zwrócić szczególną uwagę na zrównoważenie działania przeciwbólowego i przeciwzapalnego z działaniami niepożądanymi. Ponieważ na rynku znajduje się wiele NLPZ, lekarz musi wybrać taki lek, który będzie najbardziej skuteczny w terapii danego zespołu bólowego. Obecnie uważa się, że dopiero po zastosowaniu danego NLPZ lekarz jest w stanie ocenić efektywność tego leku u pacjenta. W tabeli 11 przedstawiono NLPZ dostępne w Polsce (5,8,10).
| Tabela 11. Niesteroidowe leki przeciwzapalne dostępne w Polsce | |||
| Nazwa międzynarodowa | Czas działania (godz.) | Stosowane dawki | Preparaty |
| Aceklofenak | 8–10 | 200 mg/dobę w dawkach podzielonych 2 x/dobę | Biofenac |
| Acemetacyna | 7 –10 | 60–180 mg, maksymalna dawka dobowa wynosi 600 mg; leku w dawkach > 180 mg/24 godz. nie należy podawać dłużej niż 1 tydzień | Rantudil forte, Rantudil retard |
| Celekoksyb | 11–12 | Maksymalna dawka dobowa to 400 mg podawana w 1–2 dawkach podzielonych | Celebrex |
| Deksibuprofen | 2–4 | 600–1200 mg w 3–4 dawkach podzielonych | Seractil |
| Deksketoprofen | 4–6 | Doustnie do 75 mg/24 godz. w 3–4 dawkach podzielonych 30 minut przed jedzeniem; pozajelitowo do 150 mg w 2–3 dawkach podzielonych | Dexak, Dexak SL |
| Diklofenak | 4–5; postacie o przedłużonym działaniu ok. 20 | 50–200 mg/24 godz. w 2–3 dawkach podzielonych lub 75–150 mg/24 godz. w 1 dawce w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu; domięśniowo 75–150 mg/24 godz. | Cataflam, Diclac, Dicloberl, Dicloberl retard, DicloDuo, Dicloratio, Majamil, Naklofen, Olfen, Voltaren |
| Ibuprofen | Około 4 | 600–2400 mg/24 godz. w dawkach podzielonych podawanych co 6–8 godzin | Ibufen, Ibum, Ibuprom, Nurofen |
| Indometacyna | 4–11 | 50–100 mg/24 godz. w 2–3 dawkach podzielonych | Elmetacin, Metindol |
| Ketoprofen | 6–8 | Doustnie do 300 mg/24 godz. (w krótkotrwałym leczeniu ostrych) objawów w 2 dawkach podzielonych, 100–200 mg/24 godz. w 2 dawkach w leczeniu podtrzymującym lub 200 mg w 1 dawce; dożylnie i domięśniowo do 200 mg/24 godz. | Bi-Profenid, Fastum, Febrofen, Ketonal, Profenid, Refastin |
| Kwas acetylosalicylowy | 3–4 | Maksymalna dawka dobowa wynosi 4 g w 4–6 dawkach podzielonych | Acard, Acesan, Aspirin, Polocard, Polopiryna |
| Kwas mefenamowy | Do 6 | 750–1500 mg w 3–4 dawkach podzielonych; nie stosować dłużej niż 7 dni | Mefacit |
| Lornoksykam | 3–5 | W pierwszej dobie do 24 mg, następnie 8–16 mg/24 godz. w 1–2 dawkach podzielonych | Xefo Rapid |
| Meloksykam | do 20 | 7,5–15 mg/24 godz. w 1–2 dawkach podzielonych | Aglan, Aspicam, Meloksam, Movalis |
| Nabumeton | 12–36 | 1000–1500 mg/24 godz. w 1–2 dawkach podzielonych | Coxalgan, Nabuton, Relifex |
| Naproksen | 15–30 | 500–1000 mg/24 godz. w 2–4 dawkach podzielonych | Apo-Naproxen |
| Nimesulid | Do 10 | 200 mg/24 godz. w 2 dawkach podzielonych; nie stosować dłużej niż 15 dni | Aulin, Coxtral, Minesulin, Nimesil |
| Piroksykam | Do 50 | 10–20 mg/24 godz. w 1 dawce | Flamexin, Piroxicam |
Podsumowanie
NLPZ są dużą grupą leków o bardzo powszechnym zastosowaniu i uznanym miejscu w terapii bólu ostrego i przewlekłego. Wywierają wpływ na wiele narządów, indukują różne działania niepożądane oraz wchodzą w interakcje z wieloma lekami. Wybór właściwego NLPZ powinien być uważny i uwzględniać czynniki ryzyka oraz wywiad w kierunku wcześniej występujących działań niepożądanych.
Adres do korespondencji:
lek. Agnieszka Sękowska
Poradnia Leczenia Bólu
SPSK im. prof. W. Orłowskiego CMKP
ul. Czerniakowska 231, 00–416 Warszawa, tel.: 22 58 41 220
e-mail: kl.anestezjologii@szpital-orlowskiego.pl
Piśmiennictwo:
