Summary
The severity of COPD was characterized for many years by its effect on lung function, however the severity of airflow limitation alone has been shown to be a poor predictor of breathlessness, health status and exacerbations. Current guidelines recommend a combined approach to COPD assessment using new stratification based on airflow limitation in combination with symptoms and history of exacerbation. Thus, it is time to change our algorithm.
It is known that exacerbations of COPD are associated with progression of the disease, so prevention of exacerbations is the most important management strategy in COPD. Both long-acting inhaled bronchodilators, i.e. long-acting b2-agonist (LABA) and long-acting antimuscarinic agent (LAMA), have shown efficacy in preventing exacerbation of COPD.
Since parasympathetic activity is the dominant reversible component of airway obstruction in COPD, anticholinergics play a central role in the management of COPD. Clinical trials have confirmed that anticholinergics alone or in combination prevent COPD exacerbations in patients with moderate to very severe COPD with a history of exacerbations.
The dual bronchodilator therapy LAMA/LABA is superior compared with monotherapy in preventing moderate to severe exacerbations and in improving lung function and health status.
The safety data review does not indicate an increased risk for death or cardiovascular morbidity during anticholinergic treatment in patients with COPD. Tiotropium was associated with a reduction in the risk of all-cause mortality.
Keywords: COPD, anticholinergics.
Słowa kluczowe: POChP, cholinolityki.
Prof. dr hab. n. med. Ryszarda Chazan
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych,
Pneumonologii i Alergologii WUM
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Ryszarda Chazan
POChP jest chorobą zapalną, przewlekle postępującą, która dotyczy kilku do kilkunastu procent osób powyżej 40. roku życia i stanowi według WHO czwartą przyczynę zgonów na świecie, w USA w roku 2009 była już przyczyną trzecią (1).
Przewlekły proces zapalny toczący się w drogach oddechowych, stres oksydacyjny oraz zaburzenia równowagi pomiędzy proteazami i antyproteazami doprowadzają do powstania przewlekłego zapalenia oskrzeli i rozedmy. Konsekwencją tych zmian jest nieodwracalne zmniejszenie światła dróg oddechowych, statyczna i dynamiczna hiperinflacja, w wyniku których powstają zaburzenia wentylacji i wtórne zmiany w naczyniach płucnych.
W prawidłowych płucach po zakończeniu wydechu pęcherzyki płucne są puste, u chorych na POChP dochodzi do utraty elastyczności ścian pęcherzyków, a drogi oddechowe są częściowo zapadnięte i zamknięte. Zwiększona objętość płuc przy końcu spontanicznego wydechu (end-expiratory lung volume, EELV) ponad wartości należne powoduje w spoczynku statyczne rozdęcie płuc (static hyperinflation). Podczas wysiłku fizycznego dochodzi do przejściowego wzrostu objętości wdechowej. U chorych na POChP wzrost objetości wdechowej prowadzi do dynamicznego rozdęcia płuc odpowiedzialnego za duszność i zmniejszoną tolerancję wysiłku.
Ograniczenie przepływu powietrza przez drogi oddechowe u chorych na POChP nie pozwala na wykonanie pełnego wydechu, kiedy liczba oddechów rośnie, a czas wydechu się skraca – powstają tzw. pułapki powietrzne (air traping), które są przyczyną braku możliwości dostosowania objętości życiowej do poziomu wysiłku fizycznego (2).
Proces zapalny w POChP ma charakter postępujący, jest przyczyną narastającej duszności, obniżenia tolerancji wysiłku i jakości życia, a u części chorych w wyniku kolejnych zaostrzeń prowadzi do niewydolności oddechowej i trwałego inwalidztwa.
Na podstawie stopnia obturacji (wartości FEV1) wyodrębniono kilkanaście lat temu 4 stadia ciężkości POChP: łagodne, umiarkowane, ciężkie i bardzo ciężkie. Jednak, jak wykazała praktyka kliniczna, stopień obturacji nie zawsze koreluje z nasileniem duszności, stanem ogólnym oraz liczbą zaostrzeń, które decydują o postępie choroby. Wiadomo, że wraz z liczbą zaostrzeń rośnie też umieralność chorych na POChP. Wyniki 5-letniego badania prospektywnego wykazały, że ryzyko zgonu u osoby z liczbą ≥ 3 zaostrzeń/rok było 4,3 x wyższe (3).
Wyniki badania ECLIPSE potwierdziły, że zaostrzenia występują nie tylko w ciężkiej postaci POChP, a najważniejszym czynnikiem ryzyka nawracających zaostrzeń są poprzednie zaostrzenia (4).
Nieodwracalność zmian w drogach oddechowych jest przyczyną słabych efektów terapeutycznych, ciągłego poszukiwania nowych leków oraz prób stratyfikacji chorych, co umożliwi terapię bardziej spersonalizowaną.
W roku 2012 światowa inicjatywa dla zwalczania POChP GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) przyjęła nową stratyfikację chorych na POChP, która poza stopniem obturacji, uwzględnia też nasilenie objawów według MRC lub CAT oraz liczbę zaostrzeń w roku poprzednim. Wyróżniono 4 grupy chorych: ABCD (5).
Celem terapii jest usunięcie objawów, poprawa tolerancji wysiłku i jakości życia oraz zapobieganie zaostrzeniom choroby. Niestety, nie ma leków, które w sposób przyczynowy zapobiegałyby naturalnemu spadkowi FEV1. Podstawowym postępowaniem w POChP jest leczenie objawowe: leki rozszerzające drogi oddechowe.
Rola układu cholinergicznego w obturacji dróg oddechowych
Napięcie dróg oddechowych jest utrzymywane przez unerwienie adrenergiczne i cholinergiczne. Układ sympatyczny jest regulowany przy udziale receptorów β-adrenergicznych pobudzanych przez noradrenalinę, a układ parasympatyczny – przy udziale receptorów muskarynowych pobudzanych przez acetylocholinę. Wzrost aktywności układu cholinergicznego (6) i spadek aktywności układu adrenergicznego (7) przyczyniają się do obturacji dróg oddechowych; dlatego leki pobudzające układ adrenergiczny – β-mimetyki oraz hamujące układ cholinergiczny – cholinolityki to podstawowe leki stosowane u chorych na POChP.
Na podstawie badań autograficznych zlokalizowano u ludzi receptory M1, M2 i M3 oraz receptory β1, β2 i β3. Lokalizację receptorów muskarynowych potwierdzono przy użyciu znakowanej [3H]NMS ([3H]N-methyl scopolamine), a receptorów β – przy użyciu [3H]GCP.
Wykazano, że liczba receptorów β2 rośnie w kierunku obwodowych oskrzeli, a najwięcej jest ich w tkance płucnej. Ich gęstość w oskrzelach subsegmentalnych i miąższu płuc jest dwa razy większa niż receptorów muskarynowych. W tkance płuc znajdują się też receptory b1, których nie ma w oskrzelach. Receptory muskarynowe M3 znajdują się głównie w oskrzelach, ale ich gęstość spada na obwodzie, od oskrzeli segmentalnych w kierunku subsegmentalnych, nie ma ich w ogóle w miąższu płuc. Receptory muskarynowe M1 znajdują się natomiast tylko w płucach, a receptory M2 są zlokalizowane we wszystkich odcinkach oskrzeli i w płucach (8).
Receptory M1 ułatwiają neurotransmisję w zwojach parasympatycznych dróg oddechowych i w ten sposób nasilają odruchowy skurcz. Receptory M2, tzw. autoreceptory, zlokalizowane na zakończeniach nerwowych, działając na zasadzie sprzężenia zwrotnego, hamują uwalnianie acetylocholiny. Z kolei receptory M3 zlokalizowane bezpośrednio na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych powodują ich skurcz w odpowiedzi na acetylocholinę. Tak więc, receptory M2 i M3 działają przeciwstawnie. Blokada receptora M2 może zaburzyć hamowanie zwrotne uwalniania acetylocholiny i prowadzić do paradoksalnego skurczu oskrzeli, podczas gdy blokada M3 zapobiega skurczowi indukowanemu przez acetylocholinę (9).
Tiotropium (T) w POChP – wyniki badań klinicznych
20 lat minęło od zarejestrowania w terapii POChP pierwszego długo działającego cholinolityku (long-acting antimuscarinic agent, LAMA) – bromku tiotropium. Tiotropium jest podawany w inhalatorze proszkowym (DPI) HandiHaler, a ostatnio także dopuszczony został na rynek europejski w wielodawkowym inhalatorze Respimat Soft Mist.
Tiotropium wykazuje większą kinetyczną selektywność w stosunku do receptorów M1 i M3, niż do receptorów M2.
Badania eksperymentalne wykazały, że bromek tiotropium (T) działa 10 x silniej niż bromek ipratropium (BI), znacznie dłużej utrzymuje się też jego wiązanie z receptorami M1 i M3, szybciej natomiast dysocjuje od receptora M2, co powoduje, że T działa silniej i dłużej niż BI. Działanie rozkurczowe tiotropium podanego w jednorazowej dawce 9–72 µg utrzymuje się u chorych na POChP nawet do 72 godzin (10).
Siła działania zależna od dawki dotyczy tylko pierwszego podania tiotropium. W czasie stosowania przewlekłego wzrost wartości FEV1 i FVC nie zależy już od wielkości przyjmowanych dawek. Po podaniu tiotropium szybciej, choć w mniejszym stopniu, zwiększa się wartość FEV1, natomiast bardziej, ale nieco później rośnie wartość VC (11).
Wyniki prowadzonych badań doświadczalnych wykazały, że tiotropium zmniejsza opór dróg oddechowych, zwiększa objętość wdechową, zmniejsza statyczną i dynamiczną hiperinflację oraz zwiększa całkowity przepływ wdechowy i wydechowy (12).
Podczas rocznej obserwacji u osób leczonych tiotropium rzadziej występowały zaostrzenia, a pierwsze zaostrzenie wystąpiło później, odnotowano również zmniejszenie odczucia duszności, które utrzymywało się w trakcie całego czasu trwania obserwacji (13).
Wyniki badania EXACTT wykazały, że osoby otrzymujące tiotropium miały mniejszą duszność wysiłkową i lepszą tolerancję wysiłku w porównaniu z grupą kontrolną placebo (14).
Potwierdzeniem korzyści wynikających z przewlekłego stosowania tiotropium były wyniki trwającego cztery lata badania UPLIFT (Understanding Potential Long-Term Improvements in Function with Tiotropium) (15). Badanie randomizowane, podwójnie zaślepione, prowadzono u 5993 chorych w 487 ośrodkach badawczych w 37 krajach. Jego punktem końcowym była ocena ubytku FEV1 przed lekiem rozkurczowym i po jego podaniu, pomiar FVC, zmiany w kwestionariuszu według św. Jerzego (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) oraz częstość występowania zaostrzeń choroby i ogólna śmiertelność. Leczenie tiotropium wprawdzie nie zahamowało naturalnego spadku FEV1, ale w sposób statystycznie istotny poprawiła się wartość FEV1 przed lekiem rozkurczowym i po nim w stosunku do osób, które otrzymywały placebo. Po 48 miesiącach wartość FEV1 przed lekiem wzrastała o 125 ml w grupie palaczy, o 55 ml wśród palących w sposób przerywany i o 97 ml u eks-palaczy. Wykazano też poprawę jakości życia u leczonych tiotropium w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo. Stosowanie tiotropium wiązało się też z 14% redukcją ryzyka zaostrzeń, ze zmniejszeniem ich liczby, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (p < 0,001), w tym też liczby przypadków niewydolności oddechowej. Istotnie dłuższy był okres do wystąpienia pierwszego zaostrzenia (średnio 16,7 miesiąca vs 12,5 miesiąca). Nie było jednak różnic w zakresie liczby zaostrzeń wymagających hospitalizacji oraz czasu trwania pobytu w szpitalu.
Ponowna analiza wyników badania UPLIFT w wybranej grupie 2739 chorych w umiarkowanym stadium POChP (ze średnią wartością FEV1 = 59% wn) wykazała, że w tej grupie stosowanie tiotropium zmniejszyło roczny spadek FEV1 po leku rozkurczowym w stosunku do grupy placebo. Spadek FEV1 w grupie tiotropium wyniósł 43 ml/rok vs 49 ml/rok w grupie placebo (p = 0,024). Wartości FEV1 przed lekiem rozkurczowym nie różniły się istotnie statystycznie w obu analizowanych grupach i wynosiły odpowiednio 35 ml/rok vs 37 ml/rok (p = 0,38).
W grupie chorych w umiarkowanym stadium POChP, którzy otrzymywali tiotropium, lepsza była jakość życia we wszystkich ocenianych według SGRQ punktach czasowych (p = 0,006), dłuższy był czas do pierwszego zaostrzenia i czas do zaostrzenia wymagającego hospitalizacji (HR odpowiednio 0,82 i 0,74).
Fakt, że podczas leczenia tiotropium chorych w umiarkowanym stadium POChP zmniejszał się naturalny roczny spadek FEV1 wskazuje, że leczenie powinno rozpoczynać się we wcześniejszym okresie choroby (16).
Poprawę wyników badań spirometrycznych i poprawę jakości życia stwierdzono w wyodrębnionej z badania UPLIFT młodszej grupie 356 osób poniżej 50. roku życia ze znacznie obniżonymi: wartością FEV1 (średnio 39% wn) i jakością życia według SGRQ (17). Średni roczny ubytek FEV1 po leku rozkurczowym wyniósł 38 ml w grupie leczonej tiotropium vs 58 ml w grupie placebo (p = 0,01). Ubytek FEV1 przed lekiem rozkurczowym w grupie tiotropium vs grupa placebo nie był istotny statystycznie (p = 0,34) i wynosił odpowiednio 34 ml/rok i 41 ml/rok. Ryzyko zaostrzeń było niższe (HR = 0,87) w całej grupie chorych na POChP poniżej 50. roku życia. Stosowanie tiotropium dodatkowo zmniejszało to ryzyko (RR = 0,73).
Przewlekle utrzymujący się rozkurcz dróg oddechowych, poprawa jakości życia i zmniejszenie liczby zaostrzeń w grupie młodszych chorych na POChP leczonych tiotropium sugeruje możliwość zmiany przebiegu choroby w wyniku wcześnie rozpoczętego leczenia.
Wyniki wcześniejszych badań potwierdzały korzystny wpływ tiotropium również na tolerancję wysiłku. Dzisiaj wiemy, że ograniczenie aktywności fizycznej pojawia się wcześniej niż objawy kliniczne, a obniżenie tolerancji wysiłku jest czynnikiem predykcyjnym zwiększonej liczby hospitalizacji i zgonów w POChP (18).
Wpływ wczesnego stosowania tiotropium na wyniki badań czynnościowych i aktywność fizyczną u chorych w umiarkowanym stadium POChP, którzy nie otrzymywali dotychczas leczenia rozkurczającego oskrzela, jest przedmiotem toczącego się wieloośrodkowego badania (19).
Liczne wyniki badań i obserwacje kliniczne potwierdziły bezpieczeństwo stosowania tiotropium. W badaniu UPLIFT, w którym uczestniczyło blisko 6 tys. chorych w umiarkowanym i ciężkim stadium POChP, w ciągu 4 lat zmarło 941 osób. W analizie śmiertelności osób uczestniczących w badaniu stwierdzono, że ryzyko zgonu, niezależnie od przyczyny, było podobne w grupie tiotropium (14,9%) i grupie placebo (16,5%).
W grupie leczonej tiotropium stwierdzono istotnie niższe ryzyko zdarzeń niepożądanych: zaostrzeń, zawału serca, niewydolności oddechowej.
Obserwacje badania UPLIFT potwierdziła metaanaliza wyników 37 badań klinicznych (w tym 36 badań kontrolowanych placebo), w których uczestniczyło ponad 17 tys. chorych na POChP. Całkowity czas leczenia wyniósł w grupie osób leczonych tiotropium 11 958 osobolat, a w grupie placebo 10 578. Średni wiek leczonych chorych to 65 lat, 75% stanowili mężczyźni, średnia wartość FEV1 41% wn. Ryzyko powikłań wyrażano jako RR na 100 osobolat w przedziale ufności 95% CI. Wyniki pokazały, że leczeni tiotropium mieli zmniejszone ogólne ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych: –17,5, ciężkich zdarzeń niepożądanych: –1,41, ryzyka zgonu: –0,63, w stosunku do grupy placebo. Zmniejszone ryzyko dotyczyło powikłań sercowych: –0,79, w tym ciężkich sercowo-naczyniowych: –0,45, oraz chorób dolnych dróg oddechowych: –14,2.
Ta analiza wyników wielu badań potwierdziła, że tiotropium stosowane w dawce 18 µg przy użyciu HandiHalera nie tylko nie zwiększa ryzyka zgonu ani ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych w analizowanej grupie, ale także odsetek obserwowanych incydentów (RR) dla ogólnej liczby zgonów, zdarzeń sercowo-naczyniowych i powikłań oddechowych wynosił poniżej zera (20).
Podobne wyniki uzyskano, dokonując metaanalizy działań niepożądanych u 19 545 uczestników 30 randomizowanych badań. Analizowane badania były podwójnie zaślepione, trwały co najmniej 4 tygodnie, prowadzone były w grupach równoległych u osób powyżej 40. roku życia z wywiadem palenia (10 paczkolat), z POChP potwierdzonym spirometrycznie. Analiza dotyczyła działań niepożądanych w oparciu o dane z raportów. Analizowano wyniki 10 846 osób leczonych tiotropium i 8699 osób otrzymujących placebo, co w przeliczeniu na dawkę kumulacyjną na rok stanowiło 13 146 osobolat w grupie tiotropium i 11 095 osobolat w grupie placebo. Odsetek wszystkich zdarzeń niepożądanych w przeliczeniu na 100 osobolat w grupie tiotropium wynosił 3,44, w grupie placebo 4,10 (RR = 0,8), dla zgonów sercowo-naczyniowych po wyłączeniu zawału i udaru 0,91 w grupie tiotropium i 1,24 w grupie placebo (RR = 0,77). Natomiast RR dla zawału mięśnia serca, niewydolności serca i udaru wynosił odpowiednio 0,78; 0,82; 1,03 (21).
Na wybór tiotropium jako leku I rzutu w stabilnym okresie POChP wskazują wyniki badania POET (Prevention of Exacerbations with Tiotropium in COPD) (22). POET to trzyletnie, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie u 7376 chorych na POChP w stadium umiarkowanym i ciężkim, w wieku ≥ 40 lat, z wywiadem palenia papierosów ≥ 10 paczkolat, z występującymi zaostrzeniami choroby w roku poprzedzającym badanie. Najważniejszym punktem końcowym była ocena częstości zaostrzeń w grupach leczonych tiotropium vs salmeterol. Badanie przeprowadzono w 725 ośrodkach na terenie 25 krajów w dwóch grupach równoległych. Jedna otrzymywała LAMA (tiotropium [T] 18 µg 1 x dziennie), a druga LABA – salmeterol (SALM) 2 x 50 µg.
Wyniki badania wykazały, że stosowanie tiotropium przez rok istotnie opóźniło wystąpienie pierwszego zaostrzenia POChP i zmniejszyło całkowitą liczbę zaostrzeń bez względu na wiek, płeć, palenie papierosów, BMI, stadium POChP oraz wyjściowe stosowanie wGKS. Korzyści związane ze stosowaniem T obserwowano już po miesiącu stosowania leku. W grupie T okres do wystąpienia zaostrzenia był dłuższy (wynosił średnio 187 dni), niż u osób leczonych SALM (średnio 145 dni) (p < 0,005). Obserwowano też ogólne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zaostrzeń o 17% (p < 0,001) w grupie T w porównaniu z grupą SALM. W grupie T obserwowano mniejsze ryzyko i częstość wystąpienia zaostrzenia o ciężkim przebiegu (p < 0,001) i o przebiegu ciężkim lub umiarkowanym (p < 0,002). Ryzyko ciężkiego zaostrzenia, które wymagało hospitalizacji, zmniejszyło się o 28% (p < 0,001). Ryzyko wystąpienia umiarkowanego zaostrzenia w grupie T było o 14% mniejsze w porównaniu z grupą SALM (p < 0,001). W grupie T rzadziej występowała konieczność zastosowania GKS systemowych (p < 0,001), antybiotyków (p < 0,001) lub łącznego podania tych leków (p < 0,001) podczas zaostrzeń.
W obu grupach obserwowano podobną częstość występowania: ciężkich zdarzeń niepożądanych, zdarzeń zmuszających do odstawienia leczenia i liczby zgonów.
Bromek aclidinium
W kwietniu 2012 r. zarejestrowano nowy cholinolityk, bromek aclidinium, w postaci wielodawkowego inhalatora DPI. Aclidinium na dłużej wiąże się z receptorem M3 niż M2 (okres półtrwania na receptorach [t1/2] wynosi odpowiednio 29,2 godziny vs 4,7 godziny), co powoduje, że selektywność do receptora M3 jest 6 x większa niż do receptora M2 (23).
Receptory muskarynowe (M) zlokalizowane są nie tylko w obrębie dróg oddechowych. Receptory M2 są również obecne w mięśniu serca i tam też hamują zwrotnie uwalnianie acetylocholiny. Zbyt silne blokowanie receptorów M2 może być przyczyną działania kardiotoksycznego leków antymuskarynowych (24).
Wyniki wielu badań przedklinicznych i klinicznych potwierdziły bezpieczeństwo stosowania aclidinium u chorych na POChP.
Aclidinium ma znacznie krótszy okres półtrwania niż ipratropium i tiotropium, odpowiednio 2,4 minuty, > 360 minut, 96 minut (25). Całkowita biodostępność aclidinium jest niska zarówno po inhalacji, jaki i po podaniu dożylnym. Po podaniu wziewnie 200 µg biodostępność systemowa była poniżej 5% (26). Badania farmakokinetyczne potwierdziły niską systemową ekspozycję niezależnie od wieku pacjenta (27). Lek jest też bardzo szybko hydrolizowany we krwi przez cholinesterazę butyrylową bez angażowania cytochromu P450 i białek surowicy. Niewiele ponad 0,1% leku wydalana jest w formie niezmienionej przez nerki, stąd podanie aclidinium nie wymaga modyfikacji u chorych z niewydolnością nerek.
Do podawania leku w badaniach klinicznych używany był nowy aktywowany wdechem wielodawkowy inhalator DPI (Genuair/Pressair). Depozycja płucna aclidinium podawanego z inhalatora Genuair jest wysoka (ok. 30%). Inhalator zawiera też licznik dawek i zabezpieczenie przed dublowaniem dawki (28).
W badaniu, w którym pacjenci oceniali łatwość użycia inhalatorów: Diskus, HandiHaler, Respimat, Genuair/Pressair, ten ostatni został uznany za najłatwiejszy w obsłudze (29). W roku 2011 opublikowano wyniki dwóch badań III fazy prowadzonych w Europie (ACCLAIM/COPD I) i Ameryce Północnej (ACCLAIM/COPD II), które oceniały skuteczność i bezpieczeństwo aclidinium u chorych w umiarkowanym i ciężkim stadium POChP (wartość FEV1 < 80% wn) (30). Były to badania kliniczne randomizowane, podwójnie zaślepione, w których chorzy otrzymywali aclidinium 200 µg vs placebo raz na dobę przez 52 tygodnie. Chociaż poprawa wartości FEV1 23 godziny 45 minut po podaniu ostatniej dawki w grupie leczonej vs placebo utrzymywała się po 52 tygodniach badania, to jednak była ona nieznaczna: 37 ml do 67 ml w badaniu ACCLAIM I i 51 ml do 78 ml w badaniu ACCLAIM II. Poprawa uzyskana w badaniu była niższa, niż poprawa po tiotropium w badaniu UPLIFT.
W związku z tym, w kolejnych badaniach klinicznych zastosowano bromek aclidinium 2 razy dziennie. Dwa randomizowane badaniach III fazy u chorych z umiarkowanym do ciężkiego stadium POChP przeprowadzono: w USA i Kanadzie – ACCORD (31), badanie trwało 12 tygodni, oraz w Europie i Afryce Południowej – ATTAIN (32), badanie trwało 24 tygodnie. W obu chorzy otrzymywali 2 x dziennie 200 µg lub 2 x dziennie 400 µg aclidinium (ponad 500 osób), albo placebo. Wartość FEV1 na 5 minut przed podaniem kolejnej dawki była wyższa u leczonych aclidinium. Wzrost wartości FEV1 w stosunku do placebo obserwowano już po tygodniu leczenia i utrzymywał się on przez cały czas obserwacji. W obu badaniach już po 12 tygodniach po zastosowaniu obu dawek aclidinium obserwowano statystycznie istotną poprawę jakości życia ocenianą za pomocą kwestionariusza SGRQ. Jednak poprawę istotną klinicznie (tzn. > 4 pkt w SGRQ) obserwowano tylko w grupie otrzymującej dawki 400 µg po 24 tygodniach leczenia – badanie ATTAIN.
Podobnie w ocenie skali duszności, wskaźniki wartość BDI (Baseline Dyspnea Index) i TDI (Transitional Dyspnea Index) uległy statystycznie istotnej poprawie w obu badaniach dla obu dawek na koniec badania. Jednak klinicznie istotne zmniejszenie duszności (TDI > 1 pkt) obserwowano tylko w grupie, która otrzymywała aclidinium 2 x dziennie 400 µg.
Osoby, które otrzymywały aclidinium w obu dawkach, stosowały mniej beta-mimetyków doraźnie, niż osoby z grupy placebo. W obu badaniach w trakcie terapii niższa była liczba zaostrzeń. Leczenie było bezpieczne. Podsumowując wyniki tych badań, należy stwierdzić, że aclidinium w dawce 400 µg przynosi więcej korzyści niż w dawce 200 µg.
Leczenie skojarzone LABA/LAMA w umiarkowanym i ciężkim stadium POChP
Pierwsze wyniki, które wskazywały na korzyści z leczenia skojarzonego LABA i LAMA przedstawili Van Noord i wsp. na kongresie ATS w Seattle w 2003 r. (33). Wykazano, iż leczenie skojarzone formoterol w dawce 2 x 12 µg + tiotropium 1 x dziennie 18 µg stosowane przez 6 tygodni powodowało znamiennie większy efekt rozkurczowy tak w ciągu dnia, jaki i nocy, niż kiedy leki te zastosowano w monoterapii. Mniejsze było też zużycie leków rozszerzających oskrzela na żądanie.
Ci sami badacze wykazali także większy wpływ leczenia skojarzonego na obturację dróg oddechowych i spoczynkową hiperinflację (34).
Inni badacze potwierdzili, że leczenie skojarzone, tzn. dodanie formoterolu do tiotropium, poprawia czynność płuc (35). W grupie osób leczonych kombinacją tiotropium + formoterol stwierdzono po 4 tygodniach wzrost pola pod krzywą FEV1 AUC(0–3) o 150 ml i po 8 tygodniach o 162 ml.
Taskhin i wsp. potwierdzili, że skojarzenie tiotropium z formoterolem może przynieść dodatkowe korzyści terapeutyczne. W grupie leczonej oboma lekami lepsza była statystyczna i kliniczna poprawa wyników badań czynnościowych i jakości życia. Po 6 tygodniach leczenia pole pod krzywą FEV1 AUC(0–3) dla osób leczonych dwoma lekami wynosiło 1,52 l, a dla osób, którym do tiotropium dodano placebo 1,34 l (p < 0,0001). Wskaźnik TDI wynosił odpowiednio 2,3 i 0,16 (p = 0,0002). Jakość życia oceniana według SGRQ nie różniła się z wyjątkiem zmniejszenia nasilenia objawów (p = 0,04). W grupie otrzymującej leczenie skojarzone odnotowano więcej działań niepożądanych 39,7% vs 22,9%, w tym ciężkich 3,2% vs 1,5% (36).
Zgodnie z nową stratyfikacją chorych na POChP, rekomendowaną alternatywną opcją terapeutyczną do monoterapii jest leczenie skojarzone dwoma lekami rozszerzającymi oskrzela, LAMA/LABA 1 x dziennie, najlepiej w jednym inhalatorze. Leczenie to jest rekomendowane dla chorych w grupie B, tzn. chorych objawowych, ale z małym ryzykiem, w grupie C – skąpo objawowych z dużym ryzykiem, a także w grupie D – u chorych objawowych z dużym ryzykiem. Jednak do chwili obecnej nie mamy za dużo badań oceniających taką opcję terapeutyczną.
W badaniu SPARK przeprowadzonym w grupie 2224 osób > 40. roku życia w III i IV stadium choroby według GOLD z co najmniej 1 zaostrzeniem w ostatnim roku, chorych randomizowano w stosunku 1:1:1 do trzech grup: indakaterol 110 µg + glikopironium 50 µg w kombinacji (QVA149) vs glikopironium 50 µg vs tiotropium 18 µg. Chorzy otrzymywali leki 1 x dziennie przez 64 tygodnie. Grupy QVA149 i glikopironium były podwójnie zaślepione, a grupa tiotropium – open label (37). Celem badania było wykazanie przewagi działania kombinacji w redukcji umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń. Wykazano 12% redukcję w stosunku do glikopironium (RR = 0,88) i 10% w stosunku do tiotropium (RR = 0,9). Wartość FEV1 po 23 godzinach 45 minutach w grupie QVA149 była istotnie wyższa w porównaniu z grupą glikopironium (różnica wynosiła 70–80 ml), p < 0,0001, oraz w porównaniu z grupą tiotropium (różnica 60–80 ml), p < 0,0001. Zmniejszenie objawów według kwestionariusza SGRQ wynosiło 8–9 pkt dla QVA149, 6 pkt dla glikopironium i 5–6 pkt dla tiotropium. Częstość występowanie objawów niepożądanych była podobna w 3 grupach i dotyczyła odpowiednio 92%, 93% i 92% chorych. Ciężkie objawy niepożądane występowały w podobnym odsetku badanych, obserwowano je odpowiednio u 23%, 24% i 22% chorych. Pogorszenie POChP było najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym i dotyczyło odpowiednio15%, 16% i 12% pacjentów.
Te badania potwierdziły większą poprawę funkcji płuc, lepszą kontrolę objawów oraz większą redukcję zaostrzeń w wyniku terapii skojarzonej LABA/LAMA vs LAMA w monoterapii u chorych z ciężkim i bardzo ciężkim POChP. Trzeba jednak podkreślić, że w tej grupie 75% osób otrzymywało również wGKS. Prawdopodobnie w grupie C i D przy dużej liczbie zaostrzeń leczeniem z wyboru powinna być terapia trójlekowa LAMA/LABA/wGKS.
Terapia trójlekowa LAMA/LABA/wGKS
Welte i wsp. (38) zbadali, jak na parametry oceniające poprawę POChP, wpłynie dodanie kombinacji budezonid/formoterol do leczenia tiotropium. Badanie było randomizowane, podwójnie zaślepione, w grupach równoległych, wieloośrodkowe (102 ośrodki w 9 krajach) i trwało 12 tygodni. Włączonych zostało 660 chorych z FEV1 38% wn, w wieku średnio 62 lata. Przed włączeniem do badania chorzy zaprzestawali stosowania LABA i wGKS, a w zamian podczas 2-tygodniowego okresu run-in przyjmowali 1 x dziennie tiotropium (18 µg) + doraźnie terbutalinę. Następnie chorzy byli randomizowani do grupy otrzymującej dodatkowo budezonid/formoterol (Turbuhaler; 320/9 µg 2 x dziennie) lub placebo 2 x dziennie. Badano czynność płuc (FEV1), jakość życia za pomocą SGRQ-COPD. Poranne FEV1 i PEF badano w domu przed lekiem i w 5 oraz 15 minut po leku, tuż po wstaniu z łóżka. Poranne objawy oceniano za pomocą Global Chest Symptoms Questionnaire, a proste czynności poranne według Capacity of Daily Living during Morning Questionnaire. Po 12 tygodniach leczenia wartość FEV1 wzrosła przed podaniem leków o 6%, a po ich podaniu o 11% (w 5. i 60. minucie) w porównaniu z samym tiotropium (p < 0,001). Dodanie budezonidu/formoterolu do tiotropium o 62% zmniejszyło liczbę zaostrzeń, o 65% liczbę hospitalizacji/wizyt pogotowia, a także znacznie zmniejszyło stosowanie leków doraźnie. Zaobserwowano znamienną poprawę objawów oraz w wykonywaniu porannych czynności życiowych w porównaniu ze stosowaniem samego tiotropium. Poprawa całkowitego wskaźnika czynności porannych była wyraźna już po pierwszym tygodniu leczenia budezonidem/formoterolem dodanymi do tiotropium w porównaniu z leczeniem samym tiotropium i utrzymywała się przez cały pozostały okres badania.
GKS w umiarkowanej postaci POChP
Przedmiotem dyskusji pozostaje stale, czy w umiarkowanej postaci POChP stosować wGKS, czy raczej zintensyfikować leczenie bronchodilatatorami, łącząc podawanie 2 leków z różnych grup. Wyniki badania Rabe i wsp. przemawiają raczej za tym drugim rozwiązaniem (39). W 6-tygodniowym randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu, w którym uczestniczyło 605 osób z umiarkowaną POChP, stosowano w dwóch równoległych grupach tiotropium (1 x dziennie) + formoterol (2 x dziennie) lub salmeterol/flutikazon (50/500 µg 2 x dziennie). Po 6 tygodniach 12-godzinny profil FEV1 wykazywał znamienną przewagę leczenia tiotropium/formoterol nad salmeterolem/flutikazonem. Również maksymalne odpowiedzi FEV1 i FVC wypadały znamiennie lepiej dla grupy tiotropium + formoterol.
Biorąc pod uwagę oporność na leczenie GKS chorych na POChP, wydaje się, że dodanie wGKS w stabilnej postaci POChP powinno być leczeniem II rzutu przy braku poprawy po skojarzonym leczeniu LABA/LAMA.
Jak wykazują wyniki metaanaliz, każdy schemat terapeutyczny z dotychczas zalecanych znajduje zastosowanie w różnych grupach chorych.
Analizie poddano wyniki leczenia 36 312 osób chorych na POChP, uczestników 26 badań klinicznych, którzy byli leczeni 10 różnymi kombinacjami leków LABA, LAMA, wGKS, roflumilast. Oceniano liczbę zaostrzeń i wskaźnik zaostrzeń na rok. Wykazano, że każdy z zastosowanych reżimów terapeutycznych był skuteczny. Najlepszą terapią I rzutu dla chorych z ciężką postacią POChP okazało się leczenie skojarzone LAMA + roflumilast (40).
Adres do korespondencji:
prof. Ryszarda Chazan
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii
i Alergologii WUM
ul. Banacha 1a, 02–097 Warszawa, tel./fax 22 599 25 62
e-mail:kchwpa@amwaw.edu.pl
Piśmiennictwo:
