Summary
Headaches are one of the most common disorders, affecting approximately 45 percent of the general population and having a considerable socioeconomic impact. About 200 different types of headache are known and have been described. Most of them have rare occurrence and are not life-threatening. Severe chronic headaches, where patients experience daily or almost-daily headache attacks, are highly disabling and have been estimated to affect approximately 1.4-2.2 percent of the population. Although effective treatments are available for most primary headaches, a proportion of chronic headache sufferers are poor responders or intolerant to pharmacological treatment. Neurostimulation techniques have increased our therapeutic options, providing additional methods for the treatment of patients with drug-resistant headache. Neurostimulation techniques for treating primary headaches range from invasive deep brain stimulation to less invasive peripheral implantation and stimulation, and even less invasive transcranial stimulation methods. Occipital nerve stimulation can be considered in drug-resistant chronic cluster headache and, with more caution, in drug-resistant chronic migraine. Hypothalamic stimulation is a valid option for drug-resistant chronic cluster headache, to be considered when occipital nerve stimulation fails. Several other peripheral stimulation approaches have been introduced in recent years: transcranial magnetic stimulation, transcranial direct current stimulation, transcutaneous supraorbital nerve stimulation, transcutaneous occipital nerves stimulation, sphenopalatine ganglion stimulation and vagal nerve stimulation.
Keywords: headaches, neuromodulation, transcranial neuromodulation technologies, invasive methods of nerve stimulation.
Słowa kluczowe: bóle głowy, neuromodulacja, techniki przezczaszkowej neuromodulacji, metody inwazyjne stymulacji nerwów.
Dr n. med. Anna Przeklasa-Muszyńska,
dr n. med. Magdalena Kocot-Kępska,
prof. dr hab. n. med. Jan Dobrogowski
Zakład Badania i Leczenia Bólu
Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii UJ CM w Krakowie
Kierownik Zakładu:
prof. dr hab. n. med. Jan Dobrogowski
Bóle głowy stanowią jedną z najczęstszych dolegliwości, jakie występują we współczesnym świecie. Najczęściej występujące pierwotne zespoły bólowe w obrębie głowy to: napięciowy ból głowy, migrenowy ból głowy i klasterowy ból głowy (1). Każdy z nich może mieć formę epizodyczną lub przewlekłą. Mogą stanowić poważny problem zdrowotny i mieć istotny wpływ na codzienne funkcjonowanie osób na nie chorujących. W wielu przypadkach leczenie nie spełnia oczekiwań pacjenta ze względu na niedostateczną skuteczność lub występujące objawy niepożądane (2,3). Poszukuje się ciągle nowych możliwości leczenia bólów głowy, mogących w istotny sposób poprawić jakość życia chorych.
Choć neurostymulacja jako metoda terapeutyczna jest znana od wielu lat, to w ostatnim czasie ta forma leczenia znajduje coraz szersze zastosowanie w leczeniu opornych na farmakoterapię bólów głowy (4). Techniki neuromodulacji można sklasyfikować jako inwazyjne (stymulacja nerwów obwodowych, stymulacja nerwu błędnego, stymulacja rdzenia kręgowego, głęboka stymulacja podwzgórza) i nieinwazyjne (przezskórna elektrostymulacja nerwów [TENS] nadoczodołowych i potylicznych, przezczaszkowa stymulacja magnetyczna i przezczaszkowa stymulacja prądowa). Podstawowe założenie tego postępowania to modulacja struktur układu nerwowego zaangażowanych pośrednio lub bezpośrednio w proces nocycepcji od momentu przetwarzania bodźca do jego percepcji na poziomie mózgowia. Metody te obejmują bezpośrednią modulację struktur mózgu zaangażowanych w generowanie napadów bólu (głęboka stymulacja podwzgórza w klasterowych bólach głowy), modulację hamujących układów antynocyceptywnych (stymulacja nerwów potylicznych), modulację pobudliwości korowej (przezczaszkowa magnetyczna stymulacja i przezczaszkowa stymulacja prądowa) (4–11).
Techniki nieinwazyjne neuromodulacji
Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS)
W przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (transcranial magnetic stimulation, TMS) szybko zmieniające się impulsy magnetyczne są aplikowane na powierzchnię czaszki w postaci pojedynczych impulsów lub powtarzających się ciągów impulsów. Aplikacja impulsów magnetycznych przejściowo moduluje pobudliwość mózgu, powodując zahamowanie rozprzestrzeniania się depresji korowej (zjawisko charakterystyczne w migrenie), co wykazano najpierw w badaniach na zwierzętach, a następnie w badaniach u pacjentów z migrenowym bólem głowy (8,9). W badaniach kontrolowano wpływ stymulacji magnetycznej zarówno u pacjentów z migreną z aurą, jak i bez aury. Obserwowano ustąpienie dolegliwości po zastosowaniu TMS w czasie napadu bólu u 39% pacjentów z aurą. Efekt analgetyczny utrzymywał się przez 24–48 godzin po zastosowaniu stymulacji (8).
Zastosowanie stymulacji TMS o wysokiej częstotliwości (20 Hz) w tylno-bocznej korze przedczołowej (DLPFC) powodowało istotne zmniejszenie liczby napadów migrenowego bólu głowy, nasilenia bólu i liczby przyjmowanych tabletek w miesiącu po leczeniu w porównaniu z miesięcznym okresem przed leczeniem. Efekt utrzymywał się przez 2 miesiące (10). Zastosowanie TMS 10 Hz w tylno-bocznej korze przedczołowej było mniej efektywne (9). Badania z zastosowaniem powtarzanych bodźców TMS o niskiej częstotliwości (1 Hz) jako leczenia profilaktycznego w migrenie wykazały niejednoznaczne wyniki (8,9).
Przezskórna elektrostymulacja nerwów (TENS)
W metodzie przezskórnej elektrostymulacji nerwów (transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS) efekt jest uzyskiwany poprzez stymulację elektryczną skóry w obszarze bólu; używa się stymulacji o różnym natężeniu i częstotliwości. Stymulacja włókien nerwowych dotykowych ma modulować przewodzenie dośrodkowe w neuronach nocyceptywnych na poziomie rdzenia kręgowego (12).
Ciekawym, nieinwazyjnym rozwiązaniem dla pacjentów cierpiących z powodu migrenowego bólu głowy może być zastosowanie stymulacji nerwów obwodowych (nadoczodołowych, potylicznych) za pomocą urządzenia Cefaly. Metoda ta opiera się na zasadzie działania przezskórnej elektrostymulacji. Elektroda stymulująca jest umieszczana w okolicy czołowej lub potylicznej. W przypadku stymulacji okolicy czołowej miejscem oddziaływania są nerwy nadoczodołowe, które stanowią odgałęzienie nerwu trójdzielnego. W przypadku stymulacji okolicy potylicznej miejscem oddziaływania są nerwy potyliczne. Możemy zastosować 3 programy. Program 1 przeznaczony do użytku podczas ataków bólu generuje impulsy o bardzo wysokiej częstotliwości (100 Hz), które pobudzają wrażliwość czuciową włókien nerwowych Aβ. Pobudzenie tych włókien blokuje informację bólową w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Program profilaktyczny generuje impulsy o niskiej częstotliwości (6 Hz), które pobudzają włókna nerwowe Aδ, włókna przewodzące ból. Pobudzenie tych włókien z odpowiednią częstotliwością w znacznym stopniu wzmaga produkcję endorfiny. Regulują one także struktury serotoninergiczne w OUN, które są upośledzone u osób cierpiących na migrenę. W programie profilaktycznym stymulację za pomocą urządzenia wykonuje się, kiedy nie ma silnego ataku bólu głowy. Skuteczność tej metody udowodniono w randomizowanym badaniu kontrolowanym przeprowadzonym w 5 belgijskich ośrodkach zajmujących się leczeniem bólów głowy. Z badania tego wynika, że zastosowanie stymulacji nerwów nadoczodołowych spowodowało istotną poprawę u pacjentów, którzy otrzymywali aktywne leczenie w porównaniu z grupą placebo, zmniejszyła się liczba dni, gdy chory odczuwa dolegliwości bólowe, ponadto odnotowano, że konsumpcja leków przeciwmigrenowych zmniejszyła się o 75% w okresie prowadzenia obserwacji, który trwał 3 miesiące (13).
W prowadzonym w naszym ośrodku badaniu zostało zastosowane urządzenie Cefaly u pacjentów z migrenowym bólem głowy – wykorzystano program profilaktyczny. Stymulację wykonywano u pacjentów, u których w dniu stymulacji nie występował atak silnego bólu (średnie natężenie bólu w dniu zabiegu NRS 2,35). W przypadku, gdy dolegliwości były jednostronne lub występowały obustronnie (nie zawsze równoczasowo), wykonywano stymulację nerwów nadoczodołowych, natomiast stymulację nerwów potylicznych wykonywano, gdy dolegliwości dotyczyły okolicy potylicznej. Liczba zabiegów, niezależnie od miejsca stymulacji, w serii objętej badaniem wynosiła 10. Wszyscy pacjenci objęci badaniem ukończyli cykl 10 zabiegów. U żadnego chorego w grupie objętej badaniem nie było konieczności przerwania zabiegu z powodu objawów niepożądanych czy zbyt silnego bólu w czasie trwania stymulacji. W grupie badanych przez nas pacjentów istotnie zmniejszyła się średnia liczba napadów w ciągu miesiąca – przed zastosowaniem stymulacji wynosiła 15,88, a po jej zakończeniu 5,9. Zmniejszyła się także średnia intensywność i czas trwania napadów. W odpowiedzi na pytanie o globalną ulgę w dolegliwościach bólowych, pacjenci ocenili ulgę średnio na 50%, choć byli i tacy, którzy ocenili ulgę w dolegliwościach na 100% w okresie prowadzenia obserwacji. Prowadzone jest dalsze monitorowanie chorych, aby ocenić, jak długo utrzymał się efekt przeprowadzonej stymulacji (14).
Przezczaszkowa stymulacja prądowa (transcranial direct current stimulation, tDCS)
Eksperymenty przeprowadzone w latac 60. XX wieku wykazały, że przepuszczanie przez korę mózgu słabego, jedynie polaryzującego tkanki prądu stałego (1 lub 2 mA) powoduje umiarkowaną zmianę stopnia wzbudzenia kory. Charakter indukowanej zmiany korowej zależy od biegunowości elektrod. Dodatnia stymulacja anodowa zwiększa poziom wzbudzenia znajdującej się pod nią tkanki, zaś stymulacja katodowa powoduje hamowanie wzbudzenia (15,16). W stymulacji przezczaszkowej elektroda aktywna jest umieszczana nad jedna półkulą, a elektroda nieaktywna nad drugą półkulą (umieszczenie elektrody nieaktywnej w innym rejonie ciała ogranicza stymulację do jednej półkuli). Badania Prioriego z 1998 r. wykazały, że przezczaszkowej stymulacji towarzyszą zmiany parametrów funkcji ruchowych, percepcyjnych i poznawczych (15). Okazało się, że wzbudzenie i jego funkcjonalne następstwa ujawniają się nie tylko podczas trwania zabiegu, ale utrzymują się też po jego zakończeniu, w zależności od natężenia prądu i czasu trwania neuromodulacji, nawet do 90 minut. Zastosowanie stymulacji elektrycznej zmienia przepływ krwi, znacznie zwiększając go w okolicy anody i zmniejszając w okolicy katody, a efekt ten utrzymuje się przez 50 minut (10 minut tDCS, 1 mA) (15). Wzrost dostarczania tlenu w okolicy anody wykazano za pomocą spektroskopii. Efekt ten utrzymywał się przez kilkanaście minut po stymulacji. Po zastosowaniu tDCS pobudzenie korowe do 150% obserwowano przez 90 minut po 9-minutowej stymulacji (17,18). Antal i wsp. wykazali, że stymulacja nad korą wzrokową V5 poprawia wzrokowo-motoryczną koordynację, wzmacniając postrzeganie ruchu w obrębie kory. W czasie stymulacji nad V5 przeprowadzonej na zdrowych ochotnikach, którzy wykonywali test rysunkowy, grupa, u której wykonywano stymulację anodową wykonała test lepiej, niż grupa, u której wykonano stymulację katodową (19). Spowodowało to wysunięcie przypuszczeń o istnieniu zależnego od polaryzacji działania tDCS na pobudliwość kory. W badaniach na 16 zdrowych ochotnikach, u których wykonano stymulację nad M1 (w porównaniu z grupą placebo), grupa po stymulacji anodowej demonstrowała wzrost przepływu krwi badany za pomocą PET. Z kolei grupa, u której wykonywano stymulację katodową prezentowała obniżenie przepływu krwi. Zmiany w przepływie krwi świadczą jednoznacznie o zmianie aktywności neuronalnej w stymulowanym obszarze (20).
Poglądy naukowców na temat wpływu zmian wzbudzenia i aktywacji mózgu na aktywność poznawczą skupiają się wokół 2 koncepcji. Z jednej strony uważa się, że neuroplastyczność modulowana przez tDCS ma charakter swoisty, co oznaczałoby, że polaryzacja wybranych części mózgu, dla regulacji określonych funkcji, powinna doprowadzić do selektywnej poprawy tych funkcji (18). Najczęściej podkreśla się możliwość usprawnienia pamięci i zdolności uczenia się, co pozwala na sprawniejsze korzystanie z zasobów własnej wiedzy, nabywanie nowych wiadomości i umiejętności oraz adaptację do życia w zmieniających się warunkach. Z drugiej pojawiają się także informacje, że poprawa funkcji poznawczych po tDCS może, przynajmniej częściowo, wynikać ze wzrostu gotowości reagowania na bodźce lub wsparcia precyzji i dynamiki przetwarzania wielomodalnego zależne od tonicznych i fazowych wzrostów pobudzenia mózgowego wpływających na funkcję uwagi. Za opcją swoistą przemawia wybiórcza poprawa funkcji pamięciowych i powiązanych z nimi zdolności u zdrowych ochotników, u których po a-tDCS kory przedczołowej półkuli dominującej dla języka obserwowano lepsze wykonanie zadań w zakresie: fluencji słownej, aktualizacji nazw, werbalnej pamięci operacyjnej, uczenia się nowych pojęć i rozwiązywania złożonych problemów werbalnych (22,23).
Badania nad działaniem prądu na mózg oraz wiedza o neuronalnych podstawach pamięci i uczenia się dają podstawy, aby przypuszczać, że swoiste efekty obserwowane w pomiarach behawioralnych wynikają z podprogowej modulacji potencjału spoczynkowego błon neuronalnych związanej z depolaryzującym wpływem anody i hiperpolaryzującym działaniem katody. Wyzwolone zmiany pobudliwości są wzmacniane i podtrzymywane w postaci efektu następczego dzięki mechanizmom synaptycznym, wśród których najważniejsza jest aktywacja receptora NMDA i następowy proces długotrwałego wzmacniania synaptycznego (long-term potentiation, LTP). Pobudzenie kompleksu NMDA i LTP są niezbędne dla procesu uczenia się i innych przejawów neuroplastyczności, także z udziałem systemu dopaminergicznego i/lub serotoninergicznego (24).
Badania ostatnich lat wykazały, że tDCS może wpływać na uczenie się ruchów (motor learning), jak też na poprawę percepcji, co może być wykorzystywane przez sportowców (25).
Obiecujące wyniki przynoszą badania poświęcone zastosowaniu tDCS w leczeniu różnych zespołów bólowych. W badaniach na zdrowych ochotnikach z zastosowaniem tDCS kory motorycznej w modelu bólu ostrego (stymulacja laserowa), u których wykorzystano stymulację katodową, anodową i ślepą, wykazano, że zmniejszenie odczuwania bólu ostrego występuje po stymulacji katodowej. Ten efekt nie był obserwowany po stymulacji anodowej i ślepej. Z kolei w badaniu prowadzonym na zdrowych ochotnikach przez Boggio z zastosowaniem różnych rodzajów tDCS anodowej: kory motorycznej (M1), tylno-bocznej kory przedczołowej (DLPFC), kory potylicznej (V1), oraz stymulacji ślepej, oceniano próg bólu i próg tolerancji bólu. Bodźcem wyzwalającym ból była stymulacja elektryczna palca wskazującego. Stymulacja anodowa M1 powodowała podwyższenie zarówno progu bólu, jak i progu tolerancji bólu, zaś stymulacja DLPFC podnosiła tylko próg bólu. Nie obserwowano żadnych zmian po stymulacji V1 i ślepej (26). Tak więc, zarówno stymulacja katodowa, jak i anodowa M1 może wpływać na doznania bólu. Zjawisko to można wyjaśnić różnymi mechanizmami przewodzącymi ból wywołany bodźcem elektrycznym i laserowym (26).
W badaniu pacjentów z bólem ośrodkowym po uszkodzeniu rdzenia, u których zastosowano anodową tDCS (2 mA, 20 minut, przez 5 kolejnych dni), obserwowano znaczną poprawę w zakresie dolegliwości bólowych. Przypuszczalnym mechanizmem powodującym zmniejszenie natężenia bólu po zastosowaniu tDCS u osób z bólem ośrodkowym (uraz rdzenia) są procesy modulacyjne dokonujące się na poziomie jader wzgórza (27).
W badaniach u pacjentów z fibromialgią analizowano jakość snu i ból po zastosowaniu anodalnej tDCS do stymulacji różnych obszarów mózgu: kory motorycznej (M1) i tylno-bocznej kory przedczołowej (DLPFC). Stymulacja kory motorycznej powodowała poprawę jakości snu i zmniejszenie bólu, zaś stymulacja DLPFC powodowała odwrotny skutek (22).
TDCS może być przydatną metodą w leczeniu bólu. Ostatnio pojawiają się doniesienia na temat skuteczności tej metody w leczeniu różnych zespołów bólu neuropatycznego (złożony zespół bólu wielomiejscowego [CRPS], ból fantomowy), gdzie zastosowanie tDCS może przyczynić się do reorganizacji nadpobudliwej w przypadku tych schorzeń kory motorycznej (27,28).
Metoda tDCS może być również skuteczna w przypadku migrenowego bólu głowy. Skuteczność stymulacji kory wzrokowej badał Antal. Zastosował stymulację katodową kory wzrokowej przez 6 tygodni (3 x w tygodniu). U osób leczonych za pomocą katodowej stymulacji tDCS obserwowano istotną redukcję czasu trwania napadu, natężenia bólu, dni, w które pacjent odczuwał ból, w zestawieniu ze stanem przed leczeniem. Nie odnotowano zmniejszenia liczby napadów w porównaniu z okresem przed leczeniem (21).
Skuteczność stymulacji anodowej tDCS w migrenie badał Viganò i wsp. W badaniu na grupie 24 pacjentów z migrenowym bólem głowy przeprowadzono anodową stymulację nad korą wzrokową. Wykonywano 16-krotnie stymulację o parametrach 1 mA, przez 15 minut, 2 razy w tygodniu (8 tygodni). Odnotowano istotną redukcję napadów migrenowego bólu głowy, które zmniejszyły się z 9,6 napadów w ciągu 2 miesięcy przed leczeniem do 6,3 (34%). Istotnie zmniejszyła się też liczba dni z bólem: z 15 do 8 (47%), i liczba przyjmowanych leków – z 18 do 13 tabletek. Czas trwania poszczególnych epizodów bólu także uległ skróceniu, ale nie wykazano istotnej statystycznie różnicy (28). Nie obserwowano objawów niepożądanych w trakcie prowadzenia stymulacji.
Techniki inwazyjne neuromodulacji
Głęboka stymulacja mózgu (deep brain stimulation, DBS)
W metodzie tej elektrody są implantowane chirurgicznie bezpośrednio do struktury docelowej w mózgu. Stymulacja podwzgórza, stosowana w leczeniu ponad 58 pacjentów z bólami klasterowymi, u 3 z SUNCT oraz 1 z przewlekłą napadową hemikranią, była skuteczna u ponad 50% chorych. Jedyne badanie z podwójnie ślepą próbą z placebo nie wykazało znaczącego efektu analgetycznego tej metody, natomiast pozytywny efekt obserwowano w fazie otwartej badania. DBS nie była dotychczas stosowana w migrenie (29).
Stymulacja nerwów potylicznych (occipital nerve stimulation, ONS)
Elektrody są implantowane podskórnie w pobliże nerwów potylicznych większych unerwiających tył głowy. Elektrody są zawsze implantowane obustronnie, by uniknąć przeniesienia się bólu w przypadku jednostronnych bólów głowy. ONS była stosowana u ponad 60 pacjentów z bólami klasterowymi. Ponad 50% badanych zgłaszało poprawę. W przewlekłej migrenie prowadzono dwa badania na grupie 51 chorych i grupie 125 chorych, które wykazały niejednoznaczne wyniki (7).
Stymulacja zwoju skrzydłowo-podniebiennego (sphenopalatine ganglion stimulation, SPGS)
Mikrostymulator jest chirurgicznie umieszczany poniżej kości policzkowej, a koniec elektrody znajduje się w pobliżu zwoju skrzydłow-podniebiennego. W badaniu klinicznym pod kątem skuteczności w przerywaniu napadów bólu w klasterowych bólach głowy u 5 z 7 pacjentów obserwowano ponad 80% poprawę. W przypadku przewlekłej migreny zewnętrzna SPGS dawała ulgę w bólu u 5 na 10 badanych (29).
Inne metody neuromodulacji
Stymulacja nerwu błędnego: pojedyncze doniesienia o skuteczności w klasterowych bólach głowy i migrenie (30).
Stymulacja górnego szyjnego odcinka rdzenia kręgowego (zewnątrzoponowo implantowana elektroda): w badaniu na 7 pacjentach z klasterowym bólem głowy stymulacja rdzenia kręgowego zmniejszała częstość napadów bólu u wszystkich badanych (31).
Inwazyjna stymulacja nerwu nadoczodołowego: pojedyncze doniesienia o skuteczności w klasterowych bólach głowy i migrenie (27).
Podsumowanie
Metody neuromodulacji są obiecujące jako leczenie uzupełniające dotychczasowych metod w opornych na leczenie bólach głowy. Takie rodzaje stymulacji jak TENS nerwów nadoczodołowych czy potylicznych, tDCS i TMS mogą być stosowane zarówno w leczeniu napadu bólu, jak również jako profilaktyka. Metody nieinwazyjne mogą być bezpiecznie stosowane, gdyż u pacjentów, u których były badane, nie obserwowano poważnych objawów niepożądanych, co dodatkowo przyczynia się do atrakcyjności tych metod.
Adres do korespondencji:
dr Anna Przeklasa-Muszyńska
Zakład Badania i Leczenia Bólu
Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii UJ CM
ul. Śniadeckich 10, 31–531 Kraków
e-mail: aprzemusz@wp.pl
Piśmiennictwo:
