Summary
Atrial fibrillation is one of the most common arrhythmias. Anticoagulation is an important part of therapy in atrial fibrillation. This therapy is much simple in non-valvular AF because of new anticoagulants, which include dabigatran, rivaroxaban and apixaban. These drugs have many advantages. In contrast to vitamin K antagonists, using new anticoagulants there is no need to control the INR and other coagulation parameters. In spite of the many advantages they have some limitations. One of them is the lack of a specific antidote. Another is the short half-time, i.e. omitting more than one dose could cause significant thrombotic risk. Thus, the importance of regularity in receiving these drugs should be emphasized. Moreover, in patients with severe renal dysfunction, these drugs are contraindicated. In conclusion, based on clinical trials the new anticoagulants are considered safe and efficient.
Keywords: atrial fibrillation, anticoagulation, new oral anticoagulant drugs, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, vitamin K antagonists, warfarin.
Słowa kluczowe: migotanie przedsionków, leczenie przeciwzakrzepowe, nowe leki przeciwzakrzepowe, dabigatran, riwaroksaban, apiksaban, antagoniści witaminy K, warfaryna.
Lek. Dariusz Rodkiewicz
I Katedra i Klinika Kardiologii WUM
Kierownik Kliniki:
prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski
Migotanie przedsionków (AF) jest jedną z najczęściej występujących arytmii, która obejmuje 1–2% populacji ogólnej (1). Stanowi niewątpliwie jeden z głównych czynników ryzyka wystąpienia udaru mózgu, który często kończy się zgonem lub niepełnosprawnością (2). AF, oprócz incydentów zakrzepowo-zatorowych, prowadzi również do niewydolności serca, częstszych hospitalizacji i obniżenia jakości życia. Istotne jest więc podejmowanie działań ukierunkowanych na zwalczanie negatywnych skutków tej arytmii. Dzięki leczeniu przeciwzakrzepowemu istnieje realna możliwość zmniejszenia ryzyka zakrzepowo-zatorowego oraz ryzyka zgonu związanego z AF (3). Głównym celem w zapobieganiu ważnym zdarzeniom niepożądanym związanym z tą arytmią jest stratyfikacja ryzyka wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych, przede wszystkim udaru mózgu i szybkie włączenie leczenia przeciwzakrzepowego na podstawie skali CHA2DS2-VASC (4,5). Warto podkreślić, że skala ta w odróżnieniu od skali CHADS2 uwzględnia niezależny czynnik ryzyka udaru w AF jakim jest choroba naczyń. Dodatkowo wyróżnia 2 przedziały wiekowe: pierwszy od 65. do 74. roku życia, związany z podwyższonym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, za który przyznaje się jeden punkt, oraz drugi – od 75. roku życia, z którym wiąże się jeszcze wyższe ryzyko udaru, oceniane na dwa punkty w skali CHA2DS2-VASC.
Obok skali oceniającej ryzyko zakrzepowo-zatorowe, obowiązuje nas ocena ryzyka krwawień. Zgodnie z zaleceniami EHRA i grupy roboczej ESC powszechnie stosuje się skalę HAS-BLED (6). Należy pamiętać, iż skala ta nie powinna służyć do wykluczania chorych z terapii przeciwzakrzepowej, lecz winna stanowić dodatkowe, pomocne narzędzie pozwalające uniknąć powikłań krwotocznych, a wśród nich najgroźniejszego – krwawienia śródczaszkowego. Dlatego tak istotne jest, by u pacjentów z AF z wynikiem ≥ 3 w skali HAS-BLED zachować szczególną ostrożność i dokonać powtórnej oceny po wykluczeniu odwracalnych czynników ryzyka krwawienia.
Dodatkowo na podstawie skali CHA2DS2-VASC można wyodrębnić chorych tzw. naprawdę niskiego ryzyka (7,8). Ryzyko udaru u pacjentów z zerową punktacją w skali CHA2DS2-VASC wynosi tylko 0,84%, z jednym punktem – 1,75%, z dwoma – 2,69%, a trzema – 3,2% (9). Jest ona też przydatna u pacjentów w ocenie ryzyka udaru u osób „niskiego ryzyka” po zabiegach przezskórnej ablacji (10).
Leki przeciwzakrzepowe i ich znaczenie w migotaniu przedsionków
Mając na względzie w ostatnich latach wyraźny wzrost zachorowań na migotanie przedsionków, należy zwrócić szczególną uwagę na dostępne metody radzenia sobie z powikłaniami związanymi z obecnością tej arytmii. Do najgroźniejszych należą powikłania zakrzepowo-zatorowe. W zapobieganiu tym zdarzeniom stosuje się leki przeciwzakrzepowe (rycina 1). Nowa generacja tych leków – NOAC (new oral anticoagulant drugs) – zyskuje coraz lepsze, obiecujące wyniki. Stanowią one alternatywę dla starszych leków przeciwzakrzepowych, do których należą antagoniści witaminy K (VKA). NOAC są to leki z grupy doustnych bezpośrednich inhibitorów trombiny takie jak dabigatran i AZD0837 oraz doustne inhibitory czynnika Xa: riwaroksaban, apiksaban, edoksaban, betriksaban, YM150. Wymienione leki można bezpiecznie i skutecznie stosować w prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym AF z minimum jednym czynnikiem ryzyka w skali CHA2DS2-VASC. Z uwagi na fakt, iż w praktyce klinicznej w Polsce coraz częściej stosuje się dabigatran, riwaroksaban i apiksaban, należy szczególnie zwrócić na nie uwagę.
Eteksylan dabigatranu
Eteksylan dabigatranu jest prolekiem, który nie posiada działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym szybko wchłania się z przewodu pokarmowego i ulega przemianie do dabigatranu, który jest substancją czynną. W przemianie tej bierze udział esteraza, dzięki której w osoczu i wątrobie uzyskuje się aktywny metabolit – dabigatran, silnie działający, kompetycyjny, odwracalny, bezpośredni inhibitor trombiny. W związku z tym, że trombina umożliwia przemianę fibrynogenu w fibrynę i wytworzenie zakrzepu, dabigatran zapobiega temu procesowi poprzez hamowanie wolnej trombiny, trombiny związanej z fibryną oraz hamowanie agregacji płytek indukowanej trombiną.
Dabigatran swoje maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po doustnym podaniu, z wyjątkiem szczególnych sytuacji. Należy wskazać, iż w okresie pooperacyjnym często dochodzi do upośledzenia wchłaniania w przewodzie pokarmowym. Jest to związane z porażeniem mięśni przewodu pokarmowego oraz wpływem znieczulenia ogólnego. Co istotne, spożywanie pokarmów nie wpływa na dostępność biologiczną tego leku, jedynie wydłuża czas do uzyskania maksymalnego jego stężenia w osoczu o średnio 2 godziny. Dabigatran w niewielkim stopniu wiąże się z ludzkimi białkami osocza, dlatego też posiada umiarkowaną dystrybucję tkankową.
W 85% jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej, stąd istotna jest ocena funkcji nerek przed zastosowaniem tego leku oraz w czasie długotrwałej terapii. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek z klirensem kreatyniny 10–30 ml/min działanie dabigatranu jest ok. 6 razy silniejsze niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, zaś okres półtrwania leku 2 razy dłuższy. U wszystkich pacjentów powinno się więc przed rozpoczęciem leczenia ocenić czynność nerek z wyliczeniem klirensu kreatyniny. Jeżeli jest on poniżej 30 ml/min, nie powinno się stosować dabigatranu.
| Tabela 1. Zastosowanie NOAC przed zabiegami operacyjnymi | ||||
| Ryzyko krwawienia | Klirens kreatyniny* | Dabigatran | Riwaroksaban | Apiksaban |
| Małe | ≥ 80 ml/min | ≥ 24 godz. | ≥ 24 godz. | ≥ 24 godz. |
| 50–80 ml/min | ≥ 36 godz. | ≥ 24 godz. | ≥ 24 godz. | |
| 30–50 ml/min | ≥ 48 godz. | ≥ 24 godz. | ≥ 24 godz. | |
| 15–30 ml/min | Nie stosować | ≥ 36 godz. | ≥ 36 godz. | |
| Duże | ≥ 80 ml/min | ≥ 48 godz. | ≥ 48 godz. | ≥ 48 godz. |
| 50–80 ml/min | ≥ 72 godz. | ≥ 48 godz. | ≥ 48 godz. | |
| 30–50 ml/min | ≥ 96 godz. | ≥ 48 godz. | ≥ 48 godz. | |
| 15–30 ml/min | Nie stosować | ≥ 48 godz. | ≥ 48 godz. | |
| *niewydolność nerek z klirensem kreatyniny < 15 – przeciwwskazanie do stosowania NOAC | ||||
Dawkowanie
Najczęściej stosowaną dawką dabigatranu u pacjentów z migotaniem przedsionków jest dawka dobowa 300 mg, w postaci jednej kapsułki 150 mg podawanej 2 razy na dobę. Również u chorych z upośledzoną funkcją nerek z klirensem kreatyniny 30–50 ml/min zalecana dobowa dawka wynosi 300 mg (2 x kaps. 150 mg). Jeśli jednak w przedstawionej powyżej populacji pacjentów istnieje wysokie ryzyko krwawień, to powinno się zmniejszyć dawkę dobową leku do 220 mg (kapsułka 110 mg podawana 2 razy na dobę). Ponadto niższą dobową dawkę (220 mg) należy zastosować u osób powyżej 80. roku życia oraz w grupie starszych pacjentów przyjmujących jednocześnie werapamil.
Dawkę dobową leku należy też dostosować do pacjenta w oparciu o ocenę ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych i ryzyka krwawień. Przykładowo u osób z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyć zastosowanie dobowej dawki 220 mg ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego.
W przypadku pominięcia dawki leku, z uwagi na krótki okres półtrwania, pominiętą dawkę dabigatranu powinno się przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć już wcześniej pominiętą dawkę.
Okres okołozabiegowy
Dość częstym praktycznym problem jest stosowanie leku w okresie okołooperacyjnym. Przerwanie stosowania dabigatranu przed planowym zabiegiem chirurgicznym jest uzależnione od ryzyka krwawienia w czasie operacji i od funkcji nerek. Przy niskim ryzyku krwawienia i prawidłowej funkcji nerek z klirensem kreatyniny równym lub wyższym niż 80 ml/min, dabigatran powinno się odstawić na co najmniej 24 godziny przed zabiegiem. Pacjenci z klirensem kreatyniny ≥ 50 do < 80 ml/min powinni odstawić leczenie na jeden do dwóch dni przed zabiegiem, zaś w przedziale ≥ 30 do < 50 od dwóch do trzech dni. Z kolei przed dużym zabiegiem operacyjnym, kiedy to istnieje ryzyko dużego krwawienia, dabigatran należy odstawić minimum dwa dni przed zabiegiem u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 80 ml/min, od dwóch do trzech dni, gdy klirens kreatyniny wynosi ≥ 50 do < 80 ml/min i cztery dni przy klirensie kreatyniny w zakresie ≥ 30 do < 50 ml/min.
Zabieg chirurgiczny w trybie pilnym
W przypadku pilnej operacji chirurgicznej zaleca się natychmiastowe przerwanie stosowania dabigatranu i jeżeli jest to możliwe – odroczenie zabiegu o co najmniej 12 godzin. W codziennej praktyce monitorowanie leczenia dabigatranem nie jest rutynowo stosowane, jednak w przypadku pilnego zabiegu przydatna jest ocena czasu kaolinowo-kefalinowego (APTT), ponieważ w większości przypadków już po kilku godzinach od doustnego podania dabigatranu można stwierdzić wydłużenie tego czasu powyżej normy. Uznaje się, iż czas APTT dłuższy niż 40 sekund świadczy o terapeutycznym działaniu dabigatranu, stąd warto go oznaczyć przed pilnym zabiegiem chirurgicznym. Jest to jeden z najprostszych sposobów oceny działania dabigatranu. Poza tym istnieją jeszcze swoiste oznaczenia działania tego leku takie jak ocena czasu ekarynowego czy zmodyfikowanego czasu trombinowego – z uwagi na niską dostępność tych testów nie są one powszechnie stosowane. Przed pilną operacją pomocna może być również ocena czasu trombinowego, jednak po podaniu dabigatranu wydłuża się on często do wartości nieoznaczalnych. Jedynie prawidłowa jego wartość wskazuje na minimalne stężenie dabigatranu w osoczu oraz brak działania leku.
Interakcje lekowe
Dabigatran wchodzi w interakcje za pośrednictwem białek transportowych. Jest on substratem transportera błonowego P-glikoproteiny. Dlatego podawanie inhibitorów glikoproteiny P (amiodaron, werapamil, chinidyna, ketokonazol, dronedaron, klarytromycyna, tikagrelor) może przyczyniać się do zwiększonego stężenia osoczowego dabigatranu. Stąd w czasie terapii tym lekiem przeciwwskazane jest stosowanie silnych inhibitorów P-glikoproteiny takich jak ketokonazol, cyklosporyna, itrakonazol i dronedaron. Dodatkowo w praktyce możemy spotkać się z jednoczesnym stosowaniem dabigatranu i werapamilu. W trakcie takiej terapii powinno się zmniejszyć dobową dawkę dabigatranu do 220 mg.
Przeciwwskazania
Dabigatran jest przeciwwskazany u pacjentów z klinicznie istotnym czynnym krwawieniem, z klirensem kreatyniny < 30 ml/min oraz u kobiet w ciąży z uwagi na brak odpowiednich badań. Również nie jest zalecany w okresie karmienia piersią, istnieje bowiem ryzyko penetracji leku do mleka matki.
Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego
Przy przejściu na pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, po ostatniej dawce dabigatranu zaleca się odczekać 12 godzin przed zastosowaniem nowego leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo (np. heparyny drobnocząsteczkowej). Z kolei zmiana pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego na dabigatran powinna nastąpić w planowanym czasie przyjęcia pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego lub do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego. Jeżeli natomiast stosowany jest wlew ciągły, należy zastosować dabigatran bezpośrednio po przerwaniu wlewu ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny).
Niekiedy istnieje też potrzeba zmiany terapii dabigatranem na VKA. Wówczas należy wziąć pod uwagę funkcję nerek i kierować się klirensem kreatyniny według odpowiedniego schematu. Jeżeli wynosi on ≥ 50 ml/min, powinno się zastosować VKA trzy dni przed przerwaniem stosowania dabigatranu, zaś przy klirensie kreatyniny ≥ 30 do < 50 ml/min zaleca się zacząć stosować VKA dwa dni przed zakończeniem podawania dabigatranu. Zmiana leczenia z VKA na dabigatran jest nieco prostsza, gdyż wiąże się ze wskaźnikiem INR. Terapię dabigatranem powinno się rozpocząć, kiedy tylko INR wyniesie 2,0. Co istotne, istnieją już dane przedstawiające bezpieczeństwo wykonania kardiowersji elektrycznej podczas leczenia dabigatranem (11).
Riwaroksaban
Riwaroksanban to doustny inhibitor czynnika Xa, nie wymaga monitorowania parametrów układu krzepnięcia. Wskazaniem do stosowania tego leku, podobnie jak innych nowych leków przeciwzakrzepowych, jest profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków, niezwiązanym z wadą zastawkową, z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka.
Dawkowanie
Dawka dobowa u osób z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min wynosi 20 mg i jest podawana jeden raz dziennie. Z kolei chorzy z klirensem kreatyniny w zakresie 15–49 ml/min powinni mieć zmniejszoną dobową dawkę leku do 15 mg.
Riwaroksaban wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 2–4 godzin po doustnym podaniu, a jego okres półtrwania wynosi 5 do 13 godzin. W przypadku przyjmowania riwaroksabanu po posiłku zwiększa się średnie pole pod krzywą stężenia leku zależne od czasu o 39% w porównaniu z podażą na czczo. Dlatego lek należy przyjmować z posiłkiem (dotyczy to dawki 15 mg, jak i 20 mg). Następnie ok. 2/3 podanej dawki leku ulega przemianom; po połowie riwaroksaban jest wydalany przez nerki i przewód pokarmowy. Pozostała 1/3 podanej dawki riwaroksabanu, która nie ulega przemianom metabolicznym, jest wydalana w pierwotnej formie przez nerki z moczem.
Interakcje lekowe
W związku z tym, iż riwaroksaban w znacznym stopniu jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4, CYP2J2, a także w niezależnych od CYP przemianach, istotne są interakcje riwaroksabanu z innymi lekami. Ponadto riwaroksaban okazał się w badaniach in vivo substratem białek transportowych takich jak P-glikoproteina. Dlatego nie jest on zalecany u pacjentów stosujących leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (ketokonazol, itrakonazol), u osób leczonych inhibitorami proteazy HIV, w tym głównie rytonawirem. Przeciwwskazania te są związane z tym, że powyższe leki są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, stąd mogą znacznie zwiększać stężenie riwaroksabanu w osoczu i powodować zwiększone ryzyko krwawienia. Z kolei induktory CYP3A4, do których należy m.in. ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca, karbamazepina czy fenobarbital, mogą prowadzić do obniżonej skuteczności leczenia riwaroksabanem.
Przeciwwskazania
Lek ten podobnie jak pozostałe NOAC jest przeciwwskazany u pacjentów z klinicznie istotnym czynnym krwawieniem. Z uwagi na metabolizm wątrobowy stosowanie riwaroksabanu jest przeciwwskazane u osób z chorobą wątroby związaną z koagulopatią i klinicznym ryzykiem krwawienia oraz u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child-Pugh.
Dodatkowo lek ten jest przeciwwskazany u chorych z klirensem kreatyniny < 15 ml/min, natomiast niższą dawkę wynoszącą 15 mg należy stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie 15–29 ml/min.
W odróżnieniu od dabigatranu, nie ma konieczności modyfikacji dawki riwaroksabanu u osób w podeszłym wieku. Nie ma też konieczności zmiany dawki w zależności od masy ciała oraz płci.
Riwaroksaban przenika przez łożysko, dlatego jest przeciwwskazany w ciąży. Najpewniej przenika również do mleka (badania prowadzone jedynie na zwierzętach), stąd jego podawanie jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią.
Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego
Zgodnie z charakterystyką produktu, u pacjentów z AF stosujących ten preparat w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej, by dokonać zmiany leczenia na doustny antykoagulant, należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie riwaroksabanem, kiedy INR wynosi ≤ 3,0.
Przy zmianie leczenia riwaroksabanem na VKA należy jednocześnie podawać riwaroksaban i VKA, aż osiągnięty zostanie wskaźnik INR ≥ 2,0. Przez pierwsze dwa dni należy stosować standardowo zalecane dawkowanie dla odpowiedniego doustnego antykoagulantu, a następnie dawkowanie według wskaźnika INR. Zmiana leczenia pozajelitowymi lekami przeciwzakrzepowymi na riwaroksaban jest analogiczna jak dla dabigatranu. Co istotne, riwaroksaban należy zastosować w zaplanowanym czasie podania pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego (np. heparyny drobnocząsteczkowej). Zmiana leczenia wlewem ciągłym pozajelitowym lekiem przeciwzakrzepowym (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej) na riwaroksaban winna nastąpić bezpośrednio po zatrzymaniu wlewu ciągłego.
Decydując się na zmianę leczenia riwaroksabanem na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe, należy pamiętać, iż pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego powinno się zastosować w zaplanowanym czasie przyjęcia kolejnej dawki riwaroksabanu.
Okres okołozabiegowy
Przed zabiegiem chirurgicznym należy odstawić riwaroksaban na co najmniej 24 godziny. W przypadku operacji chirurgicznych z wysokim ryzykiem krwawienia zalecana przerwa w stosowaniu leku wynosi minimum 48 godzin przed zabiegiem u pacjentów klirensem kreatyniny powyżej 15 ml/min. W przypadku operacji niskiego ryzyka krwawienia zaleca się odstawienie riwaroksabanu na co najmniej 24 godziny. Wyjątkową grupą są chorzy z klirensem kreatyniny 15–30 ml/min – wówczas lek należy odstawić co najmniej 36 godzin przed zabiegiem.
Zabieg chirurgiczny w trybie pilnym
W przypadku pilnej operacji chirurgicznej zaleca się natychmiastowe przerwanie stosowania riwaroksabanu, a jeżeli jest to możliwe – odroczenie zabiegu o co najmniej 24 godziny. W odróżnieniu od dabigatranu, w trakcie leczenia riwaroksabanem i apiksabanem czas trombinowy jest prawidłowy. Natomiast wydłużeniu ulega czas APTT, najczęściej do wartości ok. 50 sekund. Wydłuża się też czas protrombinowy, co przekłada się na podwyższenie wskaźnika INR, niekiedy nawet do wartości powyżej 2,0. Dlatego też przed pilną operacją zaleca się oznaczenie czasu protrombinowego, który optymalnie winien mieścić się w granicach normy. Uznaje się, iż czas protrombinowy wynoszący poniżej 15 sekund świadczy o ustąpieniu działania przeciwzakrzepowego riwaroksabanu. Wzorcowym sposobem monitorowania działania riwaroksabanu i apiksabanu jest pomiar aktywności anty-Xa metodą chromogenną, lecz testy te są na etapie standaryzacji i walidacji. Ponadto możliwe jest wyznaczenie krzywej czasu protrombinowego na podstawie wzorcowego stężenia riwaroksabanu do oceny stężenia leku. Jednak takie postępowanie nie należy do standardu.
| Tabela 2. Charakterystyka nowych leków przeciwzakrzepowych | |||
| Parametr | Dabigatran | Riwaroksaban | Apiksaban |
| Forma | Prolek | Substancja aktywna | Substancja aktywna |
| Biodostępność | 3–7% | > 80% | 50% |
| Wpływ spożycia pokarmu na wchłanianie | Nieistotny | Ważny | Nieistotny |
| Przyjmowanie leku wraz z pokarmem | Nie | Tak, zalecane | Nie |
| Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu | 2 godz. | 2–4 godz. | 1–3 godz. |
| Procent substancji związanej z białkami osocza | 35% | 92% | 90% |
| Sposób eliminacji leku | Hemodializa | Brak | Brak |
| Metabolizm wątrobowy | Nie | Tak | Tak |
| Okres połowicznego rozpadu | 12–17 godz. | 8–11 godz. | 8–15 godz. |
| Stosowanie u pacjentów z GFR | ≥ 30 | ≥ 15 | ≥ 15 |
| INR | Może być podwyższony | Może być podwyższony | Może być podwyższony |
| APTT | Istotny (> 40 s utrzymujące się działanie terapeutyczne leku) | Bez istotnego znaczenia | Bez istotnego znaczenia |
| Anty-Xa | Bez znaczenia | Istotny | Istotny |
| Test metodą chromogenną | Bez znaczenia | Istotny | Istotny |
| Czas trombinowy | Wydłużony | Prawidłowy | Prawidłowy |
| Czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu | Istotny | Bez znaczenia | Bez znaczenia |
| Ekarynowy czas krzepnięcia | Istotny | Bez znaczenia | Bez znaczenia |
Apiksaban
Podobnie jak riwaroksaban, apiksaban także należy do grupy bezpośredniego, odwracalnego, wysoce wybiórczego inhibitora czynnika Xa (kod ATC: B01AF02).
Hamując wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. W związku z inhibicją czynnika Xa lek ten wydłuża czas protrombinowy, INR i APTT. Wyniki tych badań wykazują jednak dużą zmienność podczas leczenia apiksabanem, zatem nie są zalecane do oceny terapii tym lekiem.
Dawkowanie
Zalecaną dawką apiksabanu w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, bez istotnych zaburzeń czynności nerek, jest dawka 5 mg, przyjmowana doustnie, 2 razy na dobę. Natomiast chorzy z klirensem kreatyniny w zakresie 15–49 ml/min oraz w wieku ≥ 80 lat bądź z masą ciała ≤ 60 kilogramów, lub pozostałymi czynnikami ryzyka powinni mieć zmniejszoną dawkę do 2,5 mg przyjmowaną 2 razy na dzień.
Po podaniu doustnym apiksaban wchłania się w ciągu 3–4 godzin. W przeciwieństwie do riwaroksabanu posiłki nie mają istotnego znaczenia w procesie wchłaniania apiksabanu, stąd można go przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wydala się przez nerki, z żółcią oraz bezpośrednio drogą jelitową. Okres półtrwania wynosi ok. 12 godzin. Zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na zależność między jego stężeniem w osoczu a działaniem anty Xa, dlatego jest on stosunkowo bezpieczny u osób z niewydolnością nerek.
Interakcje lekowe
Interakcje lekowe podobne jak w przypadku stosowania riwaroksabanu.
Przeciwwskazania
Przeciwwskazania podobne jak w przypadku stosowania riwaroksabanu.
Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego
Konwersja leczenia przeciwzakrzepowego analogiczna jak w przypadku riwaroksabanu.
Okres okołozabiegowy i zabiegi chirurgiczne w trybie pilnym
Stosowanie tego leku w okresie okołozabiegowym i w przypadku zabiegów chirurgicznych w trybie pilnym jest analogiczne jak dla riwaroksabanu.
Perspektywa stosowania leków przeciwzakrzepowych
NOAC okazały się równie bezpieczne i skuteczne jak VKA u osób z niezastawkowym AF. Mimo iż nie ma dotychczas badań porównujących bezpośrednio poszczególne NOAC, istnieją informacje promujące dany NOAC z uwagi na profil pacjenta i choroby współistniejące. Na podstawie badania RELY i Petro dabigatran okazał się równie skuteczny jak warfaryna w zapobieganiu udarom mózgu, dodatkowo zaobserwowano niższą częstość występowania udaru niedokrwiennego i wylewu wewnątrzczaszkowego niż w przypadku warfaryny. Jednakże ryzyko poważnych krwawień z przewodu pokarmowego w przypadku dabigatranu wydaje się być wyższe niż w przypadku warfaryny (12). Wydaje się, że bezpieczniejszy pod kątem występowania dużych krwawień jest dabigatran i apiksaban niż warfaryna i riwaroksaban (13). U chorych z niewydolnością nerek preferuje się riwaroksaban i apiksaban (14).
Pomimo braku swoistego antidotum, NOAC są stosunkowo bezpiecznymi lekami z uwagi na krótki okres półtrwania (5–17 godzin), co jest szczególnie ważne u pacjentów w okresie okołooperacyjnym. Dzięki temu można pominąć okres pomostowego leczenia heparyną (15–17). Po zabiegu natomiast ponowne stosowanie NOAC zależy już tylko od osiągnięcia hemostazy. W sytuacjach, kiedy szybko należy odwrócić działanie NOAC lub zminimalizować efekt terapeutyczny, można zastosować w wypadku riwaroksabanu i apiksabanu koncentrat czynników kompleksu protrombiny w dawce 25 IU/kg m.c. lub aktywowany koncentrat czynników kompleksu protrombiny w dawce 50 IU/kg m.c., nie przekraczając dawki 200 IU/kg. Dodatkowo trwają prace nad substancją PRT064445, która odwraca działanie leków anty-Xa. W przypadku dabigatranu jest możliwość zastosowania hemodializy lub hemoperfuzji z uwagi na to, iż tylko 35% tego leku jest związane z białkami. W sytuacjach nagłych można zastosować aktywne czynniki protrombiny w dawce 75–80 IU/kg dożylnie. W przypadku nieskuteczności powyższych działań stosuje się rekombinowany czynnik VIIa w dawce 20–90 µg/kg.
Ogólnie nie ma konieczności monitorowania leczenia NOAC, jednak w szczególnych sytuacjach takich jak krwawienie czy pilne operacje można użyć jakościowej oceny i tak np. dla dabigatranu można posłużyć się oceną czasu APTT. Nie powinien ten test służyć jednak do oceny skuteczności leczenia dabigatranem, gdyż zależność pomiędzy stężeniem tego leku a czasem APTT nie jest liniowa. Lepszym narzędziem jest ocena aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny przy użyciu oznaczenia ekarynowego czasu krzepnięcia. Dodatkowo do ilościowej analizy działania dabigatranu może służyć czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu. W przypadku riwaroksanbanu i apiksabanu znaczenie mają testy chromogenne anty-Xa, oceniające stężenie czynnika Xa w osoczu. Brakuje jednak jeszcze właściwych norm do takiej oceny. Dla riwaroksanbanu natomiast czas protrombinowy może dostarczyć pewnych informacji i głównie służy jakościowej ocenie działania tego leku.
Należy też pamiętać, iż niektóre NOAC są przeciwwskazanie u osób z dysfunkcją nerek. Dabigatran jest przeciwwskazany u chorych z klirensem kreatyniny < 30 ml/min, zaś riwaroksaban i apiksaban < 15 ml/min.
Kłopotliwe może stać się wykonywanie kardiowersji elektrycznej podczas leczenia NOAC. Dotychczasowe dane dotyczące kardiowersji elektrycznej u pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych nowymi lekami przeciwzakrzepowymi pochodzą jedynie z retrospektywnych analiz wielkich badań klinicznych (RE-LY, ROCKET AF i ARISTOTLE), które nie były projektowane do takiej oceny. Jednakże na podstawie tych danych nie obserwowano istotnych różnic między grupą leczoną nowymi lekami przeciwzakrzepowymi i warfaryną w kierunku udaru, zatorowości obwodowej, ostrego zawału mięśnia sercowego, krwawień oraz 30-dniowej i długoterminowej śmiertelności. Zgodnie z wytycznymi, leczenie przeciwzakrzepowe powinno być skutecznie kontynuowane minimum 4 tygodnie przed kardiowersją i 3 tygodnie po niej.
Na podstawie badań retrospektywnych wydaje się, że dabigatran i apiksaban mogą stanowić dobrą alternatywę dla warfaryny w terapii przeciwzakrzepowej u pacjentów z AF poddawanych kardiowersji. Wkrótce powinny się też pojawić wyniki 2 badań z riwaroksabanem.
Nie należy zapominać, iż NOAC mają stosunkowo krótki okres półtrwania, stąd bardzo ważne jest stosowanie się pacjenta do zaleceń regularnego przyjmowania leku. W przypadku opuszczenia co najmniej jednej dawki leku, pacjent ryzykuje powstanie zatorów lub zakrzepów. Ponadto brakuje jeszcze wielu danych, m.in. oceny ryzyka i korzyści ze stosowania nieprzerwanej terapii NOAC u chorych poddawanych przezskórnej ablacji. Istnieje obawa, że brak antidotum może być szczególnie niebezpieczny w przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych w okresie okołozabiegowym ablacji u osób leczonych NOAC. Kolejną trudną sytuacją może być OZW u przyjmujących NOAC z koniecznością pilnej interwencji wewnątrznaczyniowej. Wówczas stosowanie leków przeciwpłytkowych i NOAC istotnie zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych.
Zgodnie z zaleceniami ESC z 2010 r. i ich aktualizacją z 2012 u pacjentów z OZW i towarzyszącym AF początkowo konieczna jest potrójna terapia lekami przeciwpłytkowymi (kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem) oraz doustnym antykoagulantem.
Podsumowanie
W nowych lekach przeciwzakrzepowych pokłada się duże nadzieje. Dotychczasowe badania potwierdzają ich bezpieczeństwo i skuteczność działania. Dodatkowo są one wygodne dla pacjentów z uwagi na brak konieczności kontroli układu krzepnięcia. Dlatego też są one coraz częściej stosowane w praktyce klinicznej.
Adres do korespondencji:
lek. Dariusz Rodkiewicz
I Katedra i Klinika Kardiologii WUM
SPCSK, ul. Banacha 1a, 02–097 Warszawa, tel.: 22 599 29 17
Piśmiennictwo:
