Redaktor numeru: prof. zw. dr hab. n. med. Rafał Pawliczak
Inne artykuly | Inne edycje

Nowe doustne antykoagulanty w leczeniu niezastawkowego migotania przedsionków

Summary
Compared to warfarin, new oral anticoagulants in prospective randomized studies first of all show better safety for patients, mainly in the reduction of bleeding complications such as hemorrhagic strokes, and comparable or higher effectiveness in reducing thromboembolic events. Another advantage is no need to control therapy based on the coagulation parameters using the INR index, which is necessary for warfarin and acenocoumarol. This may be important especially for elderly patients who live far from laboratories or for people with disabilities. Because of their effectiveness in the prevention of ischemic strokes and greater safety, new oral anticoagulants are recommended and preferred by the European Society of Cardiology (ESC) in nonvalvular atrial fibrillation over warfarin.

Keywords: atrial fibrillation, anticoagulant, new oral anticoagulants, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, acenocoumarol, warfarin.

Słowa kluczowe: migotanie przedsionków, leki przeciwkrzepliwe, nowe doustne leki przeciwzakrzepowe, apiksaban, dabigatran, riwaroksaban, acenokumarol, warfaryna.

---

Mgr Daniel Francew^1,2
1Klinika Kardiologii
Katedra Kardiologii i Kardiochirurgii
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik Kliniki: 
prof. dr hab. n. med. Jarosław Drożdż
²Wojewódzka Stacja Ratownictwa Medycznego
w Łodzi
Dyrektor Naczelny: mgr inż. Bogusław Tyka

Przez kilkadziesiąt lat lekami z wyboru do leczenia przeciwzakrzepowego chorych z migotaniem przedsionków byli antagoniści witaminy K, pochodne kumaryny – acenokumarol i warfaryna. Ich rola w zapobieganiu powikłań zakrzepowo-zatorowych jest nieoceniona. Pomimo zalet pochodnych kumaryny, w ostatnim czasie zakończono kilka badań dotyczących nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych (new oral anticoagulants, NOACs), które okazały się równie skuteczne jak warfaryna, przy mniejszej częstości występowania działań niepożądanych.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe migotania przedsionków, w tym udar mózgu, to jedne z najgroźniejszych komplikacji. Po rozpoznaniu tej arytmii należy przeprowadzić stratyfikację ryzyka wystąpienia udaru mózgu i wdrożyć odpowiednie leczenie profilaktyczne. Aktualnie obowiązujące zalecenia rozszerzyły wskazania do profilaktyki przeciwzakrzepowej praktycznie u wszystkich chorych z migotaniem przedsionków. Eksperci jednoznacznie wskazują na nowe doustne leki przeciwzakrzepowe jako alternatywę dla antagonistów witaminy K, głównie w zakresie poprawy bezpieczeństwa terapii.

Apiksaban
Apiksaban należy do grupy silnych, doustnych, odwracalnych, bezpośrednich i wysoce wybiórczych inhibitorów czynnika Xa, zalecanych w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak:

• przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA);
• wiek ≥ 75 lat;
• nadciśnienie tętnicze;
• cukrzyca;
• objawowa niewydolność serca (klasa według NYHA ≥ II) (6).

Apiksaban, wpływając na czynnik Xa, zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Wydłuża czas protrombinowy (PT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (international normalized ratio, INR) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), jednak nie zaleca się korzystania z tych parametrów do oceny jego działania. W sytuacjach szczególnych (np. przedawkowanie, nagła operacja) można ocenić stopień ekspozycji na lek, wykonując test anty–Xa Rotachrom (6).

Skuteczność apiksabanu porównywano w 2 badaniach:

1. AVERROES (Apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment) – u chorych z migotaniem przedsionków i podwyższonym ryzykiem udaru mózgu, którzy nie mogli przyjmować antagonistów witaminy K. Pacjenci przyjmowali apiksaban 2 razy dziennie po 5 mg lub kwas acetylosalicylowy (ASA) w dawce 81–324 mg. Apiksaban w porównaniu z ASA zmniejszał ryzyko udaru lub zatorowości obwodowej, bez zwiększenia częstości poważnych krwawień (3). 
2. ARISTOTLE (Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation) – pacjenci przyjmowali apiksaban 2 razy dziennie po 5 mg (lub 2 razy dziennie po 2,5 mg u chorych z przynajmniej 2 kryteriami: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl [133 µmol/l] [4]). W badaniu tym apiksaban charakteryzował się większą przewagą w zapobieganiu udarowi (krwotocznemu lub niedokrwiennemu) i zatorowości systemowej w porównaniu do warfaryny oraz zmniejszeniem liczby poważnych krwawień i zgonu z dowolnej przyczyny.

Zasady dawkowania

1. Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg przyjmowana doustnie 2 razy na dobę
   lub
2. Dawka 2,5 mg przyjmowana doustnie 2 razy na dobę jest zalecana u pacjentów, którzy spełniają ≥ 2 z następujących kryteriów:
   • wiek ≥ 80 lat;
   • masa ciała ≤ 60 kg;
   • stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5  mg/dl.
   lub
3. Dawka 2,5 mg przyjmowana doustnie 2 razy na dobę jest zalecana też u pacjentów, u których występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny CCr 15–29 ml/min).

Jednocześnie przyjmowane leki

• Amiodaron, atenolol, chinidyna, digoksyna, diltiazem, famotydyna, werapamil – nie wymagają modyfikacji dawki apiksabanu.
• Ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny – zachować ostrożność, ale modyfikacja dawki nie jest konieczna.
• Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp, tj. azolowe leki przeciwgrzybiczne (np. ketokonazol), i induktory proteazy HIV (np. rytonawir) – apiksaban nie jest zalecany.

Tabela 1. Wyniki dotyczące skuteczności nowych doustnych antykoagulantów w porównaniu z warfaryną u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków [%/rok] p > 0,05 – NS – nieistotne statystycznie
	Apiksaban (Eliquis*) (3,4,6)	Dabigatran (Pradaxa*) (2,5)		Riwaroksaban (Xarelto*) (1,7)
Dawka	2 razy dziennie po 5 mg	2 razy dziennie po 110 mg	2 razy dziennie po 150 mg	1 raz dziennie po 20 mg
Udar mózgu lub/i zatorowość systemowa	21%	NS	↓ 35%	NS
Udar mózgu niedokrwienny lub nieokreślony	NS	NS	↓ 25%	NS
Udar krwotoczny	NS	↓ 68%	↓ 74%	↓ 34%
Zatorowość systemowa	NS	NS	NS	NS
Poważne zdarzenia związane z krwawieniem	↓ 31%	↓ 20%	↓ 7%	NS
Śmiertelne zdarzenia związane z krwawieniem	NS	↓ 42%	↓ 30%	↓ 50%
Wewnątrzczaszkowe zdarzenia związane z krwawieniem	NS	↓ 69%	↓ 58%	↓ 34%
Wszystkie zdarzenia związane z krwawieniem	↓ 30%	↓ 20%	↓ 10%	NS
Zgon z dowolnej przyczyny	↓ 11%	NS	NS	NS
Zawał mięśnia sercowego	NS	NS	NS	NS
* - oryginalna nazwa handlowa preparatu - % zmniejszenie ryzyka zdarzenia

Zasady postępowania w przypadku przedawkowania lub krwotoku

• Nie istnieje antidotum dla apiksabanu.
• Podanie węgla aktywowanego może być przydatne, ponieważ zmniejsza ponad 2-krotnie okres półtrwania apiksabanu (z ok. 13 do 5 godzin);  w przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsce krwawienia oraz rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego postępowania leczniczego, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia świeżo mrożonego osocza.
• W przypadku ciężkiego krwawienia należy rozważyć zastosowanie rekombinowanego aktywnego czynnika VIIa (rVIIa).

Dodatkowe wskazówki

• W przypadku zaplanowanej operacji lub zabiegu inwazyjnego o niskim ryzyku krwawienia należy odstawić apiksaban co najmniej 24 godziny przed planowaną operacją lub zabiegiem inwazyjnym.
• Czas odstawienia leku zwiększa się 2-krotnie (co najmniej 48 godzin przed planowaną operacją/zabiegiem inwazyjnym), jeśli występuje umiarkowane lub wysokie ryzyko krwawienia.

Korzyści kliniczne związane ze stosowaniem apiksabanu w porównaniu z warfaryną w odniesieniu do zapobiegania udarowi mózgu, zmniejszania częstości występowania wszystkich rodzajów krwawienia oraz poprawy przeżycia były niezależne od przewidywanej kontroli INR. Dlatego u pacjentów z migotaniem przedsionków i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka udaru mózgu apiksaban wydaje się być skuteczniejszą i bezpieczniejszą opcją terapeutyczną niż warfaryna, niezależnie od szerokiego zakresu jakości leczenia warfaryną (10).

Dabigatran
Dabigatran, aktywny metabolit leku prekursorowego, eteksylanu dabigatranu, swoiście i odwracalnie blokuje trombinę poprzez przyłączanie się do miejsca wiązania jej najważniejszych substratów (8). Zahamowanie trombiny zapobiega powstawaniu zakrzepu. Dabigatran hamuje też wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną oraz agregację płytek indukowaną trombiną (5).

Skuteczność dabigatranu oceniano w badaniu:
1. RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY) (2) – u chorych, u których kryterium kwalifikacji stanowił ≥ 1 czynnik ryzyka: w wywiadzie udar/TIA lub zator obwodowy, niewydolność serca lub frakcja wyrzutowa lewej komory < 40%, wiek ≥ 75 lat lub wiek ≥ 65–74 lat i 1 z następujących czynników ryzyka: cukrzyca, choroba wieńcowa, nadciśnienie tętnicze. Pacjenci przyjmowali dabigatran 2 razy dziennie po 110 mg lub po 150 mg, albo warfarynę z utrzymaniem wartości terapeutycznych INR pomiędzy 2,00–3,00. W badaniu wykazano, że u chorych z migotaniem przedsionków dabigatran stosowany w dawce 2 razy dziennie po 110 mg wykazywał skuteczność podobną do warfaryny, z jednoczesnym istotnym zmniejszeniem częstości krwawień, natomiast dabigatran w dawce 2 razy dziennie po 150 mg wykazywał się większą skutecznością w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości obwodowej przy nieco mniejszej częstości powikłań krwotocznych w porównaniu do warfaryny (2).

Zasady dawkowania

1. Zalecana dawka dabigatranu to 150 mg przyjmowana doustnie 2 razy na dobę (także pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek [CCr 30–50 ml/min]).
   lub
2. Dawka 110 mg przyjmowana doustnie 2 razy na dobę jest zalecana u osób, które spełniają któreś z następujących kryteriów:
   • wiek ≥ 80 lat;
   • pacjenci przyjmujący werapamil;
   • chorzy z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym, ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego;
   • pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CCr 30–50 ml/min) z grupy wysokiego ryzyka krwawień;
   • indywidualne przypadki, zgodnie z decyzją lekarza, jeśli ryzyko zakrzepowo-zatorowe jest niskie, a ryzyko krwawienia wysokie.

Jednocześnie przyjmowane leki

• Amiodaron, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna – nie wymagają modyfikacji dawki.
• Werapamil – dawkowanie dabigatranu należy zmniejszyć do 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę.
• Silne induktory CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina lub dziurawiec zwyczajny) oraz ketokonazol, cyklosporyna, takrolimus, dronedaron – unikać stosowania dabigatranu.

Zasady postępowania w przypadku przedawkowania lub krwotoku

• Znane antidotum dla dabigatranu – Idarucizumab (15).
• Zastosowanie węgla aktywowanego ma znaczenie najpóźniej w ciągu 1–2 godzin od zażycia dabigatranu.
• W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsce krwawienia oraz rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego postępowania leczniczego, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia świeżo mrożonego osocza.
• Rozważyć wykonanie hemodializy.
• W przypadku ciężkiego krwawienia należy rozważyć zastosowanie rekombinowanego aktywnego czynnika VIIa (rVIIa) bądź koncentratu aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) (14).

Dodatkowe wskazówki

• W przypadku stosowania dabigatranu możliwe jest przeprowadzenie kardiowersji elektrycznej. Leczenie jest zalecane co najmniej 3 tygodnie przed kardiowersją oraz co najmniej 4 tygodnie po kardiowersji elektrycznej (8).
• W wypadku zaplanowanej operacji lub zabiegu inwazyjnego o standardowym ryzyku krwawienia należy odstawić dabigatran co najmniej 24 godziny przed planowaną operacją lub zabiegiem inwazyjnym, przy prawidłowej czynności nerek.
• Czas odstawienia leku zwiększa się 2-krotnie (co najmniej 48 godzin przed planowaną operacją/zabiegiem inwazyjnym), jeśli występuje wysokie ryzyko krwawienia lub w przypadku dużego zabiegu chirurgicznego, przy prawidłowej czynności nerek.

Pacjenci zagrożeni powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi wymagają zindywidualizowanej oceny w celu starannego wyważenia między ryzykiem krwawienia a ryzykiem udaru. W badaniach udowodniono, że dabigatran nie jest gorszy od warfaryny pod względem częstości udaru mózgu i zatorowości systemowej. Gdy oceniano częstość występowania krwawienia, dabigatran w dawce 110 mg 2 razy na dobę okazał się korzystniejszy od antagonistów witaminy K, natomiast w przypadku dawki 150 mg 2 razy na dobę większa skuteczność w aspekcie zapobiegania udarom mózgu i zatorowości systemowej szła w parze z ryzykiem porównywalnym z warfaryną. Najnowsze doniesienia sugerują, że w wypadku stosowania dabigatranu u chorych z istotnym upośledzeniem czynności nerek może dochodzić do krwawienia i zgonów. Stąd przed włączeniem takiej terapii u osób z migotaniem przedsionków należy starannie ocenić czynność nerek (11).

Niestety, w badaniu RE-ALIGN wykazano, że dabigatran zastosowany u pacjentów po implantacji mechanicznej protezy zastawkowej nie jest równie skuteczny jak warfaryna w prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych, a ponadto jego stosowanie wiąże się z istotnym statystycznie zwiększonym ryzykiem powikłań krwotocznych (8, 12).

Riwaroksaban
Riwaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu (7).

Riwaroksaban był pierwszym spośród wysoce wybiórczych, bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (ksabanów) zalecanym w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, u których kryterium kwalifikacji stanowił udar lub przemijający napad niedokrwienny mózgu, albo zator obwodowy w wywiadzie lub chory z  ≥ 2 czynnikami ryzyka:

• niewydolność serca lub frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 35%;
• nadciśnienie tętnicze;
• wiek ≥ 75 lat;
• cukrzyca.

Skuteczność riwaroksabanu oceniano w badaniu:
1. ROCKET-AF (Rivaroxaban Once daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) (1) – u chorych, u których kryterium kwalifikacji stanowił udar/TIA lub zator obwodowy w wywiadzie, albo ≥ 2 czynniki ryzyka: niewydolność serca lub frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 35%, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca. Pacjenci przyjmowali riwaroksaban w dawce dobowej 20 mg (lub 15 mg, gdy klirens kreatyniny wynosił 15–49 ml/min) lub warfarynę z wartościami INR 2,00–3,00. W badaniu wykazano nieco większą skuteczność riwaroksabanu w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości obwodowej vs warfaryna. Nie obserwowano natomiast istotnych różnic w częstości występowania poważnych powikłań krwotocznych, jednak krwawienia śródczaszkowe i zakończone zgonem występowały znacznie rzadziej w grupie leczonej riwaroksabanem.

Zasady dawkowania

1. Zalecana dawka riwaroksabanu to 20 mg przyjmowana doustnie 1 raz na dobę.
   lub
2. Dawka 15 mg przyjmowana doustnie 1 raz na dobę jest zalecana u pacjentów z:

• umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CCr 15–49 ml/min);
• indywidualne przypadki, zgodnie z decyzją lekarza, jeśli ryzyko zakrzepowo-zatorowe jest niskie, a ryzyko krwawienia wysokie.

Jednocześnie przyjmowane leki

• Chinidyna, flukonazol, cyklosporyna, klarytromycyna i erytromycyna – nie jest wymagana modyfikacja dawki.
• U chorych przyjmujących jednocześnie silne induktory CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital) – należy zachować ostrożność, ale modyfikacja dawki nie jest konieczna, chyba że chory stosuje 2 lub więcej z wyżej wymienionych leków.
• U otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 i P-gp, takie jak azolowe leki przeciwgrzybiczne (np. ketokonazol), i inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) – riwaroksaban nie jest zalecany (13).

Zasady postępowania w przypadku przedawkowania lub krwotoku

• Znane antidotum dla riwaroksabanu – kompleks czynników zespołu protrombiny (16).
• Należy utrzymać należytą diurezę, ponieważ czas eliminacji przy całkowitej zachowanej czynności nerek wynosi 7–11 godzin.
• Podanie węgla aktywowanego może być przydatne.
• W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsce krwawienia oraz rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego postępowania leczniczego, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia rekombinowanego aktywnego czynnika VIIa (rVIIa), bądź koncentratu czynników zespołu protrombiny (PCC) (14).

Dodatkowe wskazówki

• W przypadku zaplanowanej operacji lub zabiegu inwazyjnego należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie riwaroksabanu co najmniej 24 godziny przed zabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym.

Przede wszystkim dwa elementy zapewniają riwaroksabanowi wysoką pozycję w grupie nowych doustnych antykoagulantów. Po pierwsze riwaroksaban był przebadany w populacji znacznie wyższego ryzyka niż dabigatran i apiksaban, a po drugie stosuje się go raz dziennie, co zwiększa szansę na systematyczne przyjmowanie leku.

Podsumowanie
Nowe leki przeciwzakrzepowe w prospektywnych, randomizowanych badaniach porównujących te leki z klasyczną warfaryną wykazują przede wszystkim lepsze bezpieczeństwo chorych, głównie w zakresie redukcji powikłań krwotocznych, w tym udarów krwotocznych mózgu, oraz porównywalną lub wyższą skuteczność w redukcji powikłań zakrzepowo-zatorowych. 

Kolejną przewagę stanowi brak konieczności kontroli terapii w oparciu o parametry krzepliwości za pomocą wskaźnika INR, jak to jest konieczne przy warfarynie i acenokumarolu. Szczególnie ważne staje się to dla chorych w podeszłym wieku, mieszkających z dala od laboratorium czy niepełnosprawnych. 

Z uwagi na skuteczność w profilaktyce udarów niedokrwiennych oraz korzystniejszy od warfaryny profil bezpieczeństwa Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (European Society of Cardiology, ESC) zaleca w niezastawkowym migotaniu przedsionków preferowanie nowych leków przeciwkrzepliwych w stosunku do warfaryny (9).

Adres do korespondencji:
mgr Daniel Francew
Klinika Kardiologii Katedry Kardiologii i Kardiochirurgii UM w Łodzi
ul. Pomorska 251, 92-213 Łódź, tel. 42 201 43 10
e-mail: d.francew@o2.pl

Piśmiennictwo:

1. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. i wsp.: Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011, 365: 883–891.
2. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. i wsp.: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009, 361: 1139–1151.
3. Conolly S.J., Eikelboom J., Joyner C. i wsp.: Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011, 364: 806–817.
4. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J. i wsp.: Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011, 365: 981–992.
5. Charakterystyka produktu leczniczego – Pradaxa. EMA, 2013. Dostępne: http://www.ema.europa. eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf
6. Charakterystyka produktu leczniczego – Eliquis. EMA, 2013. Dostępne: http://www.ema.europa. eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002148/WC500107728.pdf
7. Charakterystyka produktu leczniczego – Xarelto. EMA, 2013. Dostępne: http://www.ema.europa. eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf
8. Pruszczyk P., Stępińska J., Banasiak W. i wsp.: Zastosowanie nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych w prewencji powikłań zatorowych u chorych z migotaniem przedsionków. Stanowisko grupy ekspertów. Kardiologia Polska 2012, 70, 9: 979–988.
9. Camm A.J., Lip G.Y.H., De Catering R. i wsp.: Wytyczne ESC dotyczące postępowania w migotaniu przedsionków na 2012 rok. Kardiologia Polska 2012, 70 (supl. IV): 197–234.
10. Wallentin L., Lopes R.D., Hanna M. i wsp.: Skuteczność i bezpieczeństwo apiksabanu w porównaniu z warfaryną w zapobieganiu udarowi mózgu w przebiegu migotania przedsionków w zależności od przewidywanej jakości kontroli międzynarodowego współczynnika znormalizowanego. Circulation 2013, 127: 1–15.
11. Ehrlich J.R., Hammwˆhner M., Goethe A.: Dabigatran w profilaktyce zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z migotaniem przedsionków. Research Reports in Clinical Cardiology 2012, 3: 11–21.
12. Eikelboom J.W., Connoly S.J., Brueckmann M. i wsp.: Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 2013, 369 (13): 1206–1214.
13. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M. i wsp.: European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013, 15: 625–651.
14. Eerenberg E.S., Kamphuisen P.W., Sijpkens M.K. i wsp.: Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011, 124: 1573–1579.
15. Costin J., Ansell J., Laulicht B i wsp.: Reversal agents in development for the new oral anticoagulants. Postgrad Med. 2014, 126: 19–24.
16. Eerenberg E.S., Kamphuisen P.W., Sijpkens M.K. i wsp.: Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate. A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Study in Healthy Subjects. Circulation 2011, 124: 1573–9.

Autor: Daniel Francew
Źródło: "TERAPIA" NR 12 z. 2 (315), GRUDZIEŃ 2014, Strona 84-88