Redaktor numeru: prof. dr hab. n. med. Marek Kulus
Inne artykuly | Inne edycje

Marsz alergiczny

Summary
The development of an allergic disease is the result of complex interactions between constitution and environmental factors. The allergic march is the natural history of atopic diseases characterized by a typical sequence of symptoms appearing during early childhood and persisting for a number of years. Food allergy, allergic dermatitis, asthma and allergic rhinitis are typical manifestations of symptoms of this march. During the march the offending allergens and the affected organs change. Some of the clinical conditions become permanent while others diminish or disappear completely. Several studies have offered hypotheses on what drives the allergic march. The underlying mechanisms of why and how antigens and symptoms change have not been fully explained yet.

Keywords: allergic march, children, atopic dermatitis, asthma, allergic rhinitis.

Słowa kluczowe: marsz alergiczny, dzieci, atopowe zapalenie skóry (AZS), astma, alergiczny nieżyt nosa (ANN).

---

Dr n. med. Anna Zawadzka-Krajewska, 
prof. dr hab. n. med. Marek Kulus
Klinika Pneumonologii i Alergologii 
Wieku Dziecięcego WUM
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Marek Kulus

Marsz alergiczny definiowany jest jako naturalna historia przebiegu chorób atopowych, polegająca na przechodzeniu wraz z wiekiem od jednego obrazu klinicznego do drugiego (1). Objawy atopii ujawniają się w określonej kolejności. Zazwyczaj początkowo, w pierwszych dwóch latach życia, są to objawy alergii pokarmowej i atopowego zapalenia skóry (AZS). W tym czasie objawy kliniczne spowodowane są przede wszystkim uczuleniem na alergeny pokarmowe. W miarę upływu czasu objawy alergii ze strony skóry i przewodu pokarmowego ustępują, dziecko „wyrasta z alergii”. Alergia pokarmowa jest rozpoznawana wśród 6–8% dzieci najmłodszych i u 3–4% dzieci starszych (2). Jednocześnie w tym samym czasie zwiększa się odsetek dzieci uczulonych na alergeny powietrznopochodne. Największy stopień alergizacji występuje w wieku 9–14 lat (3). Na rozwój i przebieg marszu alergicznego mają wpływ czynniki genetyczne i środowiskowe (1,3). Według teorii Scaddinga marsz może wynikać z silnej komponenty genetycznej, dochodzi wówczas do wczesnego rozwoju AZS, z możliwością uczulenia przez zmienioną chorobowo skórę, lub może mieć późny początek z alergizacją przez drogi oddechowe (4). W marszu alergicznym udział czynników genetycznych ocenia się na 60%. Wynika z tego, że czynniki środowiskowe odgrywają znaczącą rolę w jego przebiegu. 

Zwrócono uwagę na niejednorodność marszu alergicznego. Nie każdy, tak jak marsz klasyczny prosty pełnoobjawowy, zaczyna się przed 2. rokiem życia alergią pokarmową i/lub atopowym zapaleniem skóry, astmą po 2. roku życia i alergicznym nieżytem nosa (ANN) po 4. roku. Z tego powodu zaproponowano podział na marsz klasyczny (prosty) i marsz odmienny (4–6). Marsz klasyczny (prosty) może przebiegać jako:

• marsz pełnoobjawowy, w którym występują co najmniej trzy choroby alergiczne lub 
• marsz skrócony z dwiema alergicznymi jednostkami chorobowymi. 

Marsz odmienny może przebiegać jako:

• pełnoobjawowy o początku klasycznym – podobnie jak marsz klasyczny rozpoczyna się AZS lub alergią pokarmową, w przeciwieństwie do marszu klasycznego pozostałe choroby alergiczne występują w innym wieku i kolejności;
• pełnoobjawowy o początku nieklasycznym – rozpoczyna się astmą lub ANN;
• skrócony, w którym występują dwie choroby w różnym wieku i kolejności.

W badaniach Duczmal i wsp. marsz alergiczny występował u 74% pacjentów, w tym marsz klasyczny u 38% badanych, a odmienny u 36% (7). Najczęściej obserwowano marsz klasyczny skrócony (27,8%), odmienny pełnoobjawowy o klasycznym początku (17,9%) i odmienny skrócony (12,4%). Z badań wynika, że większość pacjentów prezentuje marsz alergiczny charakteryzujący się ustępowaniem objawów jednej choroby i pojawieniem w to miejsce innej choroby alergicznej (3,4,6–9). Teoria współistnienia chorób atopowych podważa jednak hipotezę marszu alergicznego. Zakłada ona jednoczasowe współistnienie różnych fenotypów chorób alergicznych (10–13). Według tej teorii atopowe zapalenie skóry i astma rozwijają się niezależnie od siebie; żadna z chorób nie poprzedza drugiej. Teoria współistnienia chorób alergicznych jest oparta m.in. na badaniu MAS (Multicenter Allergy Study) (10). Zdaniem Spergela ocena wyników badania MAS jest niepoprawna, prawidłowa interpretacja potwierdza obecność marszu alergicznego, a współistnienie chorób alergicznych występuje jedynie u 11% badanych (8). Pierwszą manifestacją marszu alergicznego jest zwykle AZS. Objawy choroby zaczynają się w okresie wczesnego dzieciństwa, 45% dzieci prezentuje objawy przed 6. miesiącem życia, 60% przed 1. rokiem życia, 85% przed 5. rokiem (8,14). Ustąpienie objawów obserwowane jest u mniej niż 50% chorych przed 7. rokiem życia, a u 60% w wieku dorosłym (8,15,16). Atopowe zapalenie skóry jest czynnikiem ryzyka rozwoju astmy, zwłaszcza u dzieci z wczesnym początkiem wystąpienia objawów, z obecnością swoistych IgE przeciw alergenom powietrznopochodnym i z ciężkim przebiegiem choroby. Około 70% chorych na ciężką postać AZS rozwija astmę w porównaniu z 20–30% pacjentów z łagodnym przebiegiem choroby i 8% populacji ogólnej (17). 

Rozwój alergicznego nieżytu nosa, podobnie jak astmy, zależy od nasilenia objawów atopowego zapalenia skóry i stopnia uczulenia na alergeny powietrznopochodne (18). Z badań Kapoor wynika, że w wieku 3 lat 66% dzieci chorych na AZS prezentuje objawy astmy i/lub ANN (19). Badanie TLHS (Tasmanian Longitudinal Health Study) potwierdza istnienie marszu alergicznego z wpływem atopowego zapalenia skóry na rozwój astmy (20). W astmie dorosłych o początku choroby po okresie pokwitania nie obserwuje się związku między AZS a astmą (17). Część dzieci chorych na AZS nie prezentuje innych objawów chorób atopowych, niejednokrotnie „wyrastając” z choroby podstawowej. Część rozwija objawy marszu alergicznego. Przyczyny, dlaczego tak się dzieje, w dalszym ciągu są niejasne. 

Alergia pokarmowa podobnie jak atopowe zapalenie skóry zwykle jest pierwszym objawem choroby alergicznej. W okresie niemowlęcym alergeny pokarmowe mogą zaostrzać przebieg AZS, w większości przypadków (66%) pokarm nie jest jednak przyczyną nasilenia zmian skórnych (21). Nadal niejasne jest, czy alergia pokarmowa bez współistniejącego atopowego zapalenia skóry może być początkiem marszu alergicznego z końcową manifestacją w postaci astmy. Wydaje się jednak, że alergia pokarmowa IgE-zależna sprzyja rozwojowi astmy i alergicznego nieżytu nosa, nasila bowiem procesy zapalne w układzie oddechowym, zwiększa nadreaktywność oskrzeli na histaminę w wieku 8 lat (22,23). 

Z badań wynika, że przyczyną marszu alergicznego może być zaburzona funkcja skóry. Defekt budowy skóry prowadzi nie tylko do rozwoju zmian typu atopowego zapalenia skóry, ale również do zwiększonego ryzyka rozwoju nadreaktywności oskrzeli i alergicznego nieżytu nosa (24,25). Defekt w obrębie skóry polega na zmniejszonej zawartości lipidów (sfingozyny i ceramidów) i zwiększonej keratynizacji wynikającej z dysfunkcji filagryny w następstwie mutacji genu. Mutacja dwóch genów filagryny skutkuje nie tylko AZS, ale też zwiększa ryzyko rozwoju astmy i ANN. Występuje to jedynie u pacjentów, u których astma i alergiczny nieżyt nosa były poprzedzone atopowym zapaleniem skóry. U chorych bez AZS tego typu wpływu nie obserwowano (26,27). Spostrzeżenie to może potwierdzać hipotezę marszu alergicznego, w którym astma jest następstwem alergizacji dokonującej się przez uszkodzoną barierę skórną. Potwierdzają to badania na zwierzętach. Przezskórna ekspozycja na alergeny powietrznopochodne indukuje ogólnoustrojową odpowiedź typu Th₂ i prowadzi do zmian ze strony błony śluzowej nosa, a uczulenie przezskórne na owoalbuminę powoduje nie tylko miejscowe zmiany skórne typu AZS, ale również skurcz oskrzeli po wziewnej prowokacji z owoalbuminą (28,29). Inhalacja owoalbuminą u przezskórnie uczulonych na nią myszy indukuje IL-17 i nadreaktywność oskrzeli. Proces ten jest odwracalny po zahamowaniu aktywności IL-17 (25). Sugeruje to potencjalny wpływ IL-17 na przebieg marszu alergicznego, jak i związek między AZS a astmą. 

Niemowlęta z objawami atopowego zapalenia skóry rozwijają dużo częściej objawy świszczącego oddechu w porównaniu z dziećmi bez zmian skórnych do 2. roku życia (18). AZS w wieku niemowlęcym zwiększa również prawdopodobieństwo wystąpienia objawów uczulenia na pyłki roślin w późniejszym okresie (30). 

Przypuszcza się, że zrębowa limfopoetyna grasicza (thymic stromal lymphopoetin, TSLP) produkowana przez keratynocyty może przyczyniać się do wystąpienia nadreaktywności oskrzeli i tym samym być ogniwem związku atopowego zapalenia skóry z astmą. Produkcję TSLP przez keratynocyty stymulują m.in. superantygeny uwalniane ze Staphylococcus aureus w 90% kolonizującego skórę pacjentów z AZS. Prowadzi to do aktywacji limfocytów Th₂, co promuje rozwój ogólnoustrojowej odpowiedzi typu Th₂, w tym też odpowiedzi ze strony dróg oddechowych (31). Inne antygeny penetrujące przez zmienioną zapalnie skórę przedostają się przez układ chłonny do okolicznych węzłów chłonnych, w których stymulują tworzenie limfocytów Th₂, prowadząc do ogólnoustrojowej odpowiedzi typu Th₂ (32). Do ogólnoustrojowego uczulenia przez skórę u chorych na AZS przyczyniają się m.in. (24):

• uszkodzenie bariery skórnej;
• wzrost pH skóry spowodowany dysfunkcją filagryny, sprzyjający zakażeniom S. aureus;
• aktywność proteaz antygenów powietrznopochodnych, szczególnie roztoczy kurzu domowego, zwiększających przepuszczalność skóry, opóźniających regenerację naskórka, nasilających produkcję TSLP i odpowiedź immunologiczną zależną od IL-33;
• neurotoksyna uwalniana z eozynofilów; 
• IL-33 aktywująca komórki biorące udział w zapaleniu alergicznym;
• histamina;
• zakażenie bakteryjne, w tym przede wszystkim zakażenie S. aureus;
• cytokiny produkowane przez keratynocyty – przede wszystkim zrębowa limfopoetyna grasicza.

Duży wpływ na przebieg alergizacji mają czynniki środowiskowe. Ekspozycja na alergeny, zanieczyszczenie środowiska, urbanizacja i wyższy standard życia sprzyjają uczuleniom (1). Przypuszcza się, że znaczne ograniczenie liczby infekcji w pierwszym roku życia skutkuje brakiem przełączenia z odpowiedzi typu Th₂ na Th₁, co w konsekwencji prowadzi do rozwoju chorób atopowych w okresie dzieciństwa (33). 

Prawidłowa flora bakteryjna przewodu pokarmowego sprzyja indukcji tolerancji pokarmowej (34,35). Zmiana flory bakteryjnej po stosowaniu antybiotyków w pierwszych latach życia zwiększa ryzyko zachorowania na astmę (36). 

Związek między nasileniem ekspozycji na alergen a rozwojem uczulenia nie jest do końca wyjaśniony. Z badań wynika, że duże stężenie alergenu ma działać ochronnie, natomiast małe stanowi czynnik ryzyka rozwoju chorób alergicznych (37). Wczesna ekspozycja na alergen sprzyja indukcji tolerancji immunologicznej (38), późna prowadzi do rozwoju uczulenia (39). Wczesna ekspozycja na endotoksyny, lipopolisacharydy z wewnętrznej części błony komórkowej bakterii Gram(–), w domach, w których przebywają zwierzęta lub na farmach, redukuje ryzyko rozwoju chorób atopowych przez produkcję IL-12, prowadzi bowiem do dojrzewania limfocytów Th₀ w kierunku limfocytów Th₁ (36). Zanieczyszczone środowisko stanowi źródło adiuwantów sprzyjających alergizacji (40). „Zachodni styl życia”, zmiana środowiska, nawyków żywieniowych, wyższy status socjoekonomiczny to czynniki ryzyka wczesnego uczulenia oraz objawów AZS i astmy (41). Z badań wynika, że szczególnie pierwszy rok życia jest tym okresem, w którym styl życia ma decydujący wpływ na rozwój atopii (42). 

Wnioski
Większość badań wskazuje na istnienie marszu alergicznego, na którego przebieg mają wpływ czynniki genetyczne i środowiskowe. Z badań wynika, że istnieje związek między atopowym zapaleniem skóry w okresie wczesnego dzieciństwa a dalszym rozwojem astmy i alergicznego nieżytu nosa. Podkreśla się, że zmiana warunków środowiskowych, urbanizacja i wyższy status socjoekonomiczny sprzyjają alergizacji, a powrót do zdrowego stylu życia zmniejsza ryzyko chorób alergicznych.

Adres do korespondencji:
dr Anna Zawadzka-Krajewska
Klinika Pneumonologii i Alergologii Wieku Dziecięcego WUM
ul. Działdowska 1, 01–184 Warszawa

Piśmiennictwo:

1. Wahn U.: What drives the allergic march? Allergy 2000, 55: 591–599.
2. Sampson H.A.: Update on food allergy. J Allergy Clin Immunol 2004, 113: 803–805.
3. Wickman M.: When allergies complicate allergies. Allergy 2005, 60 (Suppl 79): 14–18.
4. Scadding G.K.: Further marches allergic and non-allergic. Clin Exp Allergy 2007, 37: 485–487.
5. Ker J., Hertert T.V.: The atopic march: what’s the evidence? Ann Allergy Asthma Immunol 2009, 103: 282–289.
6. Barbiero G., Pajno B., Vita D. i wsp.: Does a reverse atopic march exit? Allergy 2008, 63: 1630–1632.
7. Duczmal E., Bręborowicz A., Duczmal T.: Marsz alergiczny w okresie dzieciństwa. Post Dermatol Alergol 2010, XXVII, 4: 231–237.
8. Spergel J.M.: Atopic march: link to the upper airways. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005, 5: 17–21.
9. Lowe A.J., Abramson M.J., Hosking C.S. i wsp.: The temporal sequence of allergic sensitization and onset of infantile eczema. Clin Exp Allergy 2007, 37: 536–542.
10. Illi S., von Mutius E., Lau S. i wsp.; Multicenter allergy Study Group: The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7 years and the association with asthma. J Allergy Clin Immunol 2004, 113: 925–931.
11. Kurukulaaratchy R.J., Matthews S., Arshad S.H.: Defining childhood atopic phenotypes to investigate the association of atopic sensitization with allergic disease. Allergy 2005, 60: 1280–1286.
12. Wiliams H., Flohr C.: How epidemiology has challenged 3 prevailing concepts about atopic dermatitis. J Allergy Clin Immonol 2006, 118: 209–213.
13. Pinart M., Benet M., Annesi-Maesano J. i wsp.: Comorbidity of eczema, rhinitis and asthma in IgE-sensitised and non IgE-sensitised children in MeDALL: a population-based cohort study. Lancet Respir Med 2014, 2: 131–140.
14. Laughter D., Istvan J.A.,Tofte S.J. i wsp.: The prevalence of atopic dermatitis in Oregon schoolchildren. J Ann Acad Dermatol 2000, 43: 649–655.
15. Spergel J.M.: Epidemiology of atopic dermatitis and atopic march in children. Immunol Allergy Clin North Am 2010, 30: 269–280.
16. Spergel J.M.: From atopic dermatitis to asthma: the atopic march. Ann Allergy Asthma Immunol 2010, 105: 99–106.
17. Wuthrich B., Schmid-Grendelmeier P.: Natural course ad AEDS. Allergy 2002, 57: 267–268.
18. Gustafsson D., Sjöberg O., Foucard T.: Development of allergies and asthma in infants and young children with atopic dermatitis – a prospective follow to 7 years of age. Allergy 2000, 55: 240–245.
19. Kapoor R., Menon C., Hoffstad O. i wsp.: The prevalence of atopic triad in children with physician-confirmed atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2008, 58: 68–73.
20. Burgess J.A., Dharmage S.C., Byrnes G.B. i wsp.: Childhood eczema and asthma incidence and persistence: a cohort study from childhood to middle age. J Allergy Clin Immunol 2008, 122: 280–285.
21. Pelkonen A.S., Kuitunen M., Dunder T. i wsp.: Allergy in children: practical recommendations of the Finnish Allergy Programme 2008–2018 for prevention, diagnosis and treatment. Pediatr Allergy Immunol 2012, 23: 103–116.
22. Brandt E.B., Scribner T.A., Akei H.S. i wsp.: Experimental gastrointestinal allergy enhanges pulmonary responses to specific and unrelated allergens. J Allergy Clin Immunol 2006, 118: 420–427.
23. Malmerg L.P., Saarinen K.M., Pelconen A.S. i wsp.: Cow’s milk allergy as a predictor of bronchial hyperresponsiveness and airway inflammation at school age. Clin Exp Allergy 2010, 40: 1491–1497.
24. Matsumoto K., Saito H.: Epicutaneous immunity and onset of allergic diseases - per-”eczema”tous sensitization drives the allergy march. Allergol Int 2013, 62: 291–296.
25. He R., Kim H.Y., Yoon J i wsp.: Exaggerated IL-17 response to epicutaneus sensitization mediates airway inflammation in the absence of IL-4 and IL-13. J Allergy Clin Immunol 2009, 124: 761–770.
26. Palmer C.N., Irvine A.D., Terron-Kwiatkowski A. i wsp.: Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet 2006, 38: 441–446.
27. Marenholz I., Nickel R., Rüschendorf E. i wsp.: Filaggrin loss-of-function mutations predispose to phenotypes involved in the atopic march. J Allergy Clin Immunol 2006, 118: 866–871.
28. Akei H.S., Brandt E.B., Mishara A. i wsp.: Epicutaneous aeroallergen exposure induces systemic Th2 immunity that predisposes to allergic nasal responses. J Allergy Clin Immunol 2006, 118: 62–69.
29. Spergel J.M., Mizoguchi E., Brewer J.P. i wsp.: Epicutaneous sensitization with protein antigen induced localized allergic dermatitis and hyperresponsiveness to metacholine after single exposure to aerosolized antigen in mice. J Clin Invest 1998, 101: 1614–1622.
30. Hopper J.L., Bui Q.M., Erbas B. i wsp.: Does eczema in infancy cause hay fever, asthma or both in childhood? Insights from the novel regression model of sibling date. J Allergy Clin Immunol 2012, 130: 1117–1122.
31. Allakhverdi Z., Comeau M.R., Jessup H.K. i wsp.: Thymic stromal lymphopoetin is released by human epithelial cells in response to microbes, trauma, or inflammation and potently activates mast cells. J Exp Med 2007, 204: 235–238.
32. Kondo H., Ichikawa Y., Imokawa G.: Percutaneous sensitization with allergens through barrier-disrupted skin elicitis a Th2-dominant cytokine response. Eur J Immunol 1998, 28: 769–779.
33. Cookson W.O.C.M., Moffatt M.F.: Asthma: an epidemic in the absence of infection? Science 1997, 275: 41–42.
34. Sudo N., Sawamura S., Tanaka K. i wsp.: The requirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J Immunol 1997, 159: 1739–1745.
35. Atarashi K.,Tanoue T., Shima T. i wsp.: Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science 2011, 331: 337–341.
36. Wahn U.: The allergic march. 2007.http://www.worldallergy org/professional/allergic_diseases_ center
37. Cullian P., MacNeill S.J., Haaris J.M. i wsp.: Early allergen exposure, skin prick responses and atopic wheeze at age 5 in English children: a cohort study. Thorax 2004, 59: 855–861.
38. De Meer G., Toelle B.K.Ng., Tovey E. i wsp.: Presence and timing of cat ownership by age 18 and the effect an atopy and asthma at age 28 years. J Allergy Clin Immunol 2004, 113: 433–438.
39. Polk S., Sunyer J., Munoz-Ortiz L. i wsp.: A prospective study of Fel d1 and Der p1 exposure in infancy and childhood wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2004, 170: 273–278.
40. Riedel F., Kramer M., Scheibenbogen C. i wsp.: Effects of SO2 exposure on allergic sensitization in the guinea pig. J Allergy Clin Immunol 1988, 82: 527–534.
41. Gruber C., Illi S., Plieth A. i wsp.: Cultural adaptation is associated with atopy and wheezing among children of Turkish ongoing living in Germany. Clin Exp Allergy 2002, 32: 526–531.
42. von Mutius E., Martinez F.D., Fritsh C. i wsp.: Prevalence of asthma and atopy in two areas of West and East Germany. Am J Respir Crit Care Med 1994, 149: 358–364.
     

Autor: Anna Zawadzka-Krajewska, Marek Kulus
Źródło: "TERAPIA" NR 2 (317), LUTY 2015, Strona 4-6