Summary
Anticoagulants may enter into unfavorable interactions with concomitantly administered both drugs and dietary supplements. Prescribing anticoagulant the patient must assess the potential risk of drug interactions and make such a choice drug to minimize the likelihood of complications. The study collected information about the most common and most important from a clinical point of view of interactions with oral anticoagulants.
Keywords: anticoagulants, drug interactions, side effects.
Słowa kluczowe: leki przeciwzakrzepowe, interakcje, działania niepożądane.
Leki przeciwzakrzepowe są coraz częściej stosowaną w praktyce klinicznej grupą preparatów. Nie zawsze pamiętamy jednak o niebezpieczeństwach, jakie wynikają z ich niekorzystnych interakcji z innymi równocześnie stosowanymi przez pacjenta lekami oraz suplementami diety. Ze statystyk farmakoepidemiologicznych wynika jednoznacznie, że powikłania po lekach przeciwzakrzepowych są jedną z najczęstszych przyczyn hospitalizacji (1). W pracy zebrano najistotniejsze występujące w praktyce klinicznej interakcje leków przeciwzakrzepowych z innymi lekami oraz suplementami diety.
Acenokumarol jest syntetyczną pochodną hydroksykumaryny, antagonistą witaminy K. Pochodne kumaryny hamują γ-karboksylację cząsteczek kwasu glutaminowego, prekursorów czynników krzepnięcia zespołu protrombiny (II, VII, IX, X), powodując powstanie ich nieaktywnych akarboksylowych postaci (PIVKA). W zależności od dawki początkowej, acenokumarol powoduje przedłużenie czasu protrombinowego (PT/INR) w ciągu 36–72 godzin. Po odstawieniu leku czas tromboplastynowy osiąga prawidłowe wartości po kilku dniach. Acenokumarol jest racemiczną mieszaniną enancjomerów R(+) i S(-). Ulega szybkiemu wchłanianiu po podaniu doustnym, a co najmniej 60% podanej dawki przenika do krążenia ogólnego. Lek w 98,7% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Acenokumarol jest metabolizowany w wątrobie, głównie z udziałem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450, metabolity u ludzi nie są aktywne, a okres półtrwania wynosi 8–11 godzin (1,2). Wydalany jest w 60% z moczem, w 29% z kałem. Efekt działania pojawia się 24–48 godzin po podaniu doustnym, działanie maksymalne występuje po 36–48 godzinach i utrzymuje przez 48–96 godzin po podaniu. Odpowiedź na terapię acenokumarolem może być różna ze względu na zmienność genetyczną izoenzymu CYP2C9, obserwowaną u ok. 14% populacji kaukaskiej (1).
Pochodne kumaryny mogą wchodzić w interakcje z wieloma lekami. Mechanizm powstawania tych interakcji obejmuje zarówno zaburzenia wchłaniania, działanie hamujące lub indukujące układ enzymów (głównie CYP2C9), jak i zmniejszenie dostępności witaminy K1, niezbędnej w procesie γ-karboksylacji składników kompleksu protrombiny. W razie wprowadzania nowego leku podczas stosowania acenokumarolu lub odstawiania leku stosowanego równolegle z acenokumarolem zaleca się zachowanie ostrożności oraz częste przeprowadzanie badań laboratoryjnych krzepnięcia krwi (1,2).
Leki, które nasilają działanie acenokumarolu zebrano w tabeli 1.
| Tabela 1. Leki nasilające działanie acenokumarolu |
| Allopurynol Steroidy anaboliczne Androgeny Amiodaron Antybiotyki (np. erytromycyna, klarytromycyna, tetracykliny, neomycyna, amoksycylina, amoksycylina z klawulanianem, cefalosporyny II i III generacji) Fluorochinolony (ciprofloksacyna, norfloksacyna, ofloksacyna) Fibraty Glukagon Pochodne nitroimidazolu (np. metronidazol, a także miejscowo stosowany mikonazol) Kotrimoksazol Pochodne sulfonylomocznika Hormony tarczycy Statyny (np. simwastatyna, fluwastatyna, atorwastatyna) Tamoksifen 5-fluorouracyl Paracetamol Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (citalopram, sertralina, fluoksetyna, paroksetyna) Tramadol |
Heparyna, leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak kwas acetylosalicylowy, pochodne tienopirydyny, cilostazol, a także niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) zwiększają ryzyko wystąpienia krwawienia (1–3). Glikokortykosteroidy mogą nasilać lub osłabiać działanie przeciwzakrzepowe pochodnych kumaryny. Inhibitory izoenzymu CYP2C9 mogą nasilać działanie acenokumarolu. Najczęściej stosowane w praktyce klinicznej inhibitory CYP2C9 przedstawiono w tabeli 2 (1,2), natomiast w tabeli 3 zebrano leki, które w mechanizmach farmakokinetycznych osłabiają działanie acenokumarolu.
| Tabela 2. Najczęściej stosowane w praktyce klinicznej inhibitory CYP2C9 |
| Amiodaron Kapecytabina Flukonazol Fluorouracyl Fluoksetyna Fluwoksamina Wyciągi z Ginkgo biloba Wyciągi z żeń-szenia Mikonazol Modafinil Omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol Paroksetyna Prometazyna Sertralina Tamoksifen Topiramat Walproiniany |
| Tabela 3. Leki osłabiające działanie acenokumarolu |
| Aminoglutetimid Leki cytostatyczne (np. azatiopryna, 6-merkaptopuryna) Barbiturany Karbamazepina Doustne dwuskładnikowe środki antykoncepcyjne Węgiel aktywowany Leki z grupy antacida Tiazydowe leki moczopędne Ryfampicyna Wyciągi z dziurawca |
Zmniejszenie lub zwiększenie działania przeciwzakrzepowego może wystąpić podczas równoległego stosowania z inhibitorami proteazy (np. indynawirem, sakwinawirem). Acenokumarol nasila działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika. Podczas leczenia nie należy spożywać soku żurawinowego (4).
Warfaryna jest pochodną kumaryny (4-hydroksykumaryna), antagonistą witaminy K. Hamuje zależną od witaminy K syntezę czynników krzepnięcia zespołu protrombiny (II, VII, IX, X). Występuje w postaci 2 izomerów – S-warfaryna wykazuje 5-krotnie silniejsze działanie niż R-warfaryna.
Pełne działanie uzyskuje się w ciągu 2–7 dni stosowania. Dostępność biologiczna warfaryny po podaniu doustnym w zależności od zastosowanego leku wynosi > 90%, natomiast czas, po jakim jest osiągane stężenie maksymalne wynosi 1,2 godziny. Jednoczesne spożycie posiłku spowalnia wchłanianie, lecz nie zmniejsza ilości wchłoniętego leku z uwagi na istnienie recyrkulacji jelitowo-wątrobowej. Warfaryna wiąże się silnie z albuminami osocza, a wolna frakcja leku wynosi 0,5–3%. Eliminowana jest w wątrobie wskutek działania izoenzymu CYP2C9 (S-warfaryna) oraz CYP1A2 i CYP2A (R-warfaryna). Jest wydalana z moczem w postaci nieczynnych metabolitów. Okres półtrwania w fazie eliminacji S-warfaryny wynosi 18–35 godzin, a R-warfaryny – 20–70 godzin (1,2).
Warfaryna wchodzi w istotne klinicznie interakcje z wieloma lekami. W tabeli 4 przedstawiono leki nasilające działanie warfaryny, natomiast w tabeli 5 najczęściej stosowane w praktyce klinicznej leki i suplementy diety, które mogą osłabiać działanie warfaryny (1,2,4,5). Coraz istotniejsze w praktyce klinicznej są interakcje warfaryny z wieloma lekami roślinnymi (tabela 6) (6).
| Tabela 4. Leki i suplementy diety nasilające działanie warfaryny |
| Allopurynol Amiodaron Antybiotyki i chemioterapeutyki przeciwbakteryjne (amoksycylina, azytromycyna, cefaleksyna, cefuroksym, ciprofloksacyna, klarytromycyna, erytromycyna, roksytromycyna, doksycyklina, lewofloksacyna, moksyfloksacyna, norfloksacyna, metronidazol) Kotrimoksazol Leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, w mniejszym stopniu flukonazol oraz mikonazol stosowany miejscowo) Fibraty Statyny (simwastatyna, atorwastatyna) Niesteroidowe leki przeciwzapalne (celekoksyb, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, diklofenak) Paracetamol Leki stosowane w leczeniu nowotworów oraz w immunosupresji (kapecytabina, cyklofosfamid, etopozyd, 5-fluorouracyl, interferon, ifosfamid, metotreksat, tegafur) Kodeina Kwas acetylosalicylowy Kwas walproinowy Digoksyna Flutamid Szczepionka przeciw grypie Izoniazyd Leflunomid Omeprazol Propafenon Propranolol Chinina (np. w napojach typu tonik) Tamoksifen Tramadol |
| Tabela 5. Leki i suplementy diety, które mogą osłabiać działanie warfaryny |
| Azatiopryna Barbiturany Chlordiazepoksyd Chlortalidon Cyklosporyna Karbamazepina Mesalazyna Ryfampicyna Spironolakton Trazodon Witamina C Koenzym Q10 |
| Tabela 6. Interakcje warfaryny z lekami roślinnymi | |
| Nasilenie działania warfaryny | Osłabienie działania warfaryny |
Leki roślinne zawierające w składzie wyciągi z:
|
Leki roślinne zawierające w składzie wyciągi z:
|
Należy pamiętać, że duża ilość witaminy K w diecie osłabia działanie warfaryny, zaś zmniejszenie wchłaniania tej witaminy, które może wystąpić w przypadku szerokospektralnej antybiotykoterapii przy równoczesnej niedostatecznej podaży witaminy z pokarmem lub biegunki, może nasilić działanie warfaryny. Leki przeciwpłytkowe oraz NLPZ wpływające na czynność płytek mogą zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań krwotocznych. Warfaryna nasila działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika (1,2).
Zarówno w przypadku acenokumarolu, jak i warfaryny ich działanie może zostać nasilone przez jednoczasowe podawanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TLPD). U pacjentów, którzy jednoczasowo przyjmują te dwie grupy leków, należy ściśle monitorować takie wskaźniki jak INR i PT.
Ostrożność należy zachować również przy łącznym stosowaniu antywitamin K z lekami tyreostatycznymi. Metylotiouracyl, propylotiouracyl i tiamazol nasilają działanie doustnych antykoagulantów. W szczególności tiamazol, który zmniejsza stężenie albumin i protrombiny, może znacząco zwiększać ryzyko krwawień u pacjentów przyjmujących doustne antykoagulanty.
Także L-tyroksyna może znacząco, zależnie od przyjmowanej dawki, nasilać działanie antykoagulantów. L-tyroksyna hamuje syntezę oraz przyspiesza usuwanie z ustroju czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K.
W praktyce klinicznej należy pamiętać też o potencjalnych interakcjach antywitamin K z żywnością (tabela 7).
| Tabela 7. Najistotniejsze interakcje acenokumarolu i warfaryny z pożywieniem | |
| Nasilenie działania | Osłabienie działania z uwagi na zawartość witaminy K |
| Mango Produkty zawierające w swoim składzie kwasy omega-3, np. ryby Czosnek Sok grejpfrutowy i inne soki cytrusowe, z uwagi na zawartość bioflawonoidów – narynginy, naryngeniny, bergamotyny Alkohol etylowy |
Awokado Truskawki Brzoskwinie Brokuły Kapusta Brukselka Sałata Szpinak Białko jaja Wątróbka Olej i mleko sojowe Pistacje |
W praktyce klinicznej należy także zwrócić uwagę na pacjentów przyjmujących – oprócz warfaryny – moklobemid i kwetiapinę. Obydwa te leki mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe warfaryny (1,2,7).
Rywaroksaban jest wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa. Hamuje wytwarzanie trombiny oraz powstawanie zakrzepu. Lek nie wykazuje wpływu na płytki krwi ani nie hamuje aktywowanego czynnika II (trombiny). Hamowanie aktywności czynnika Xa i wpływ rywaroksabanu na czas PT są zależne od zastosowanej dawki. Lek wydłuża czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Biodostępność rywaroksabanu podawanego doustnie w dawce 10 mg/dobę wynosi 80–100%. Lek ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Rywaroksaban w dawce 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem, ze względu na znacznie wyższą dostępność biologiczną w porównaniu do podania na czczo (1,2,8). Czas osiągnięcia stężenia maksymalnego po podaniu doustnym wynosi 2–4 godziny. Farmakokinetyka leku jest liniowa w zakresie dawek do ok. 15 mg 1x/dobę na czczo. Lek wiąże się z białkami osocza w 92–95%, głównie z albuminami. 2/3 podanej dawki jest metabolizowane i wydalane w równym stopniu przez nerki i wątrobę. Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w stanie niezmienionym przez nerki, głównie na drodze aktywnego wydzielania nerkowego. Lek metabolizowany jest przez CYP3A4 oraz w przemianach niezależnych od cytochromu P450. Rywaroksaban jest substratem dla P-glikoproteiny oraz BCRP (breast cancer resistance protein) (1,2,8,9). U osób w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu niż u osób młodszych, co każe zwrócić szczególną uwagę w tej grupie pacjentów na interakcje leków. U osób z zaburzeniami czynności wątroby umiarkowanego stopnia (klasa B według Childa i Pugha) stwierdzono zwiększenie ekspozycji na lek. W tej grupie pacjentów oraz u chorych z zaburzeniami czynności nerek umiarkowanego stopnia zaobserwowano zmniejszone wydalanie leku przez nerki. U chorych z zaburzeniami czynności nerek łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego stopnia zaobserwowano odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa oraz 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony czas PT. Także w tej grupie pacjentów należy indywidualizować dawkowanie oraz zwracać szczególną uwagę na potencjalne interakcje leków w przypadku stosowania politerapii (1,2,8–10).
Nie zaleca się równoległego stosowania rywaroksabanu z silnymi inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P (azolowymi lekami przeciwgrzybicznymi: itrakonazolem, worykonazolem, pozakonazolem, klarytromycyną, inhibitorami proteazy HIV), ponieważ dochodzi do znacznego zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu i nasilenia jego działania farmakologicznego, co może zwiększać ryzyko krwawienia. Ostrożność podczas stosowania zarówno rywaroksabanu, jak i dabigatranu należy zachować podczas podawania tych leków z umiarkowanymi inhibitorami P-glikoproteiny (1,2,8–10). Do leków tych zaliczamy: karwedilol, koniwaptan i ranolazynę. Flukonazol, umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, w mniejszym stopniu niż inne azole zwiększa ekspozycję na rywaroksaban i dlatego interakcji tej nie uważa się za istotną klinicznie. Biorąc pod uwagę ograniczone dane kliniczne dotyczące równoległego stosowania dronedaronu i rywaroksabanu, należy unikać takiego połączenia. Należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania innych leków wpływających na proces hemostazy (np. NLPZ, leki przeciwpłytkowe i leki przeciwzakrzepowe); leku nie należy stosować równolegle z innymi lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi, fondaparynuksem, a także doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, acenokumarolem, dabigatranem, apiksabanem), z wyjątkiem zmiany leczenia z rywaroksabanu lub na rywaroksaban, albo jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (3,9,10). Podczas zmiany leku z warfaryny na rywaroksaban lub odwrotnie zwiększeniu ulega PT/INR bardziej niż addytywnie, natomiast wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny jest addytywny. NLPZ i leki przeciwpłytkowe zwykle zwiększają ryzyko krwawienia, zaś w przypadku enoksaparyny obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa bez wpływu na czas krzepnięcia (mierzony PT i APTT) i farmakokinetykę rywaroksabanu. Równoległe stosowanie silnych induktorów CYP3A4, w szczególności ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu oraz preparatów zawierających wyciągi z dziurawca zwyczajnego, może spowodować zmniejszenie stężenia rywaroksabanu w osoczu i zmniejszyć efekt przeciwzakrzepowy. Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform cytochromu P450 (8–10).
W wyniku indukcji CYP3A4 może dochodzić do zmniejszenia skuteczności rywaroksabanu podczas jednoczasowego stosowania z efawirenzem, newirapiną, etrawiryną i rilpiwiryną (10,11).
Nie stwierdzono natomiast istotnych klinicznie interakcji podczas równoczasowego podawania rywaroksabanu z raltegrawirem, elwitegrawirem, dolutegrawirem i kobicistatem.
Jest przyjmowany w postaci nieaktywnego proleku, który w osoczu i wątrobie ulega przemianie do dabigatranu w wyniku katalizowanej przez esterazę hydrolizy. Jest silnym kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny. Siła działania przeciwzakrzepowego jest proporcjonalna do stężenia dabigatranu w osoczu. Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 6,5%, a czas osiągnięcia stężenia maksymalnego – 0,5–2 godziny, natomiast u chorych po zabiegu operacyjnym – w dniu operacji 6 godzin, a w następnych dniach – 2 godziny. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu, natomiast wydłuża czas do uzyskania stężenia maksymalnego w surowicy o 2 godziny (8,9). Dostępność biologiczna po podaniu doustnym może zwiększyć się o 75%, jeśli peletki są przyjmowane bez otoczki kapsułki, stąd należy pouczyć pacjentów, by przyjmowali kapsułki w całości, bez wysypywania ich zawartości. Dabigatran wiąże się z białkami osocza w 34–35%. Okres półtrwania jest niezależny od dawki, u zdrowych ochotników wynosi 12–14 godzin. Dabigatran wydalany jest w 85% z moczem (głównie w postaci niezmienionej) i w 6% z kałem. U chorych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50–30 ml/min) wpływ przeciwzakrzepowy dabigatranu jest ok. 2,7 razy większy niż u osób bez niewydolności nerek. U chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) efekt dabigatranu jest ok. 6 razy większy, a okres półtrwania ok. 2 razy dłuższy niż u osób z prawidłową czynnością nerek (8–10). U pacjentów w podeszłym wieku zwiększa się ekspozycja na lek, dlatego w tej populacji należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje leków.
Lek nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 ani nie wykazuje wpływu na enzymy cytochromu. W trakcie jednoczesnego krótkotrwałego podawania NLPZ z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia; podczas stosowania przewlekłego z NLPZ o okresie półtrwania przekraczającym 12 godzin należy obserwować pacjentów ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia; w tej grupie chorych należy rozważyć możliwość redukcji dawki leku (3,9,10). W przypadku jednoczesnego stosowania z niefrakcjonowanymi heparynami, z wyjątkiem dawek stosowanych w celu utrzymania drożności cewnika w żyle centralnej lub tętnicy, pochodnymi heparyny i heparynami drobnocząsteczkowymi, fondaparynuksem, lekami trombolitycznymi, antagonistami receptora GP IIb/IIIa, pochodnymi tienopirydyny, kwasem acetylosalicylowym, tikagrelorem, dekstranem, antagonistami witaminy K dochodzi do zwiększonego ryzyka krwawienia. Eteksylan dabigatranu jest substratem glikoproteiny P. Inhibitory tego transportera błonowego mogą zwiększać narażenie na równocześnie podawany eteksylan dabigatranu. Stosowanie jednoczasowe z dabigatranem cyklosporyny, itrakonazolu, dronedaronu jest przeciwwskazane; nie zaleca się równoległego stosowania takrolimusu; w przypadku innych silnych inhibitorów P-glikoproteiny zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości. Należy zachować ostrożność w przypadku umiarkowanych i słabych inhibitorów P-glikoproteiny (np. pozakonazol, amiodaron, werapamil). Należy zmniejszyć dawkę dabigatranu podczas stosowania w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u osób po planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego równolegle z amiodaronem, chinidyną lub werapamilem, a także zmniejszyć dawkę dabigatranu podczas stosowania równolegle z werapamilem w prewencji udarów i zatorowości systemowej u dorosłych z niezastawkowym migotaniem przedsionków z czynnikami ryzyka. Podczas równoległego stosowania eteksylanu dabigatranu i klarytromycyny powinno się ściśle monitorować stan pacjenta, szczególnie pod kątem krwawień, zwłaszcza u osób z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Należy unikać jednoczasowego podawania z lekami aktywującymi P-glikoproteinę – ryfampicyną, karbamazepiną, wyciągami z dziurawca, z uwagi na ryzyko redukcji działania przeciwzakrzepowego. Inhibitory proteazy, w szczególności rytonawir, mogą indukować lub hamować glikoproteinę P – stąd nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Równoległe stosowanie z inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) może powodować zwiększone ryzyko krwawień. Podczas stosowania dabigatranu z pantoprazolem obserwowano zmniejszenie AUC dabigatranu o ok. 30%; w badaniach klinicznych, w których stosowano eteksylan dabigatranu z pantoprazolem, a także z innymi inhibitorami pompy protonowej lub z ranitydyną, nie obserwowano wpływu na skuteczność leczenia (1,8–10).
Apiksaban jest odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem czynnika Xa, podawanym doustnie. Hamuje zarówno wolny, jak i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Działanie anty-Xa wykazuje zależność liniową ze stężeniem apiksabanu w osoczu. Po podaniu doustnym dostępność biologiczna dla dawki do 10 mg wynosi ok. 50%. Lek ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego bez względu na przyjęcie posiłku. Około 25% podanej dawki wydalane jest w postaci metabolitów, głównie z kałem. Lek ulega również eliminacji nerkowej, a okres półtrwania wynosi ok. 12 godzin. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, ulegając przede wszystkim reakcjom O-demetylacji i hydroksylacji. Lek jest też substratem dla białek transportowych, P-glikoproteiny oraz białka oporności na raka sutka (BCRP) (8–10). Występuje w osoczu, głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów we krwi. U osób w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. U kobiet ekspozycja na lek jest o ok. 18% wyższa niż u mężczyzn. Zaburzenia czynności nerek nie mają jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa. Nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki leku u chorych z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir), gdyż może dojść do wzrostu ekspozycji na apiksaban, szczególnie w obecności dodatkowych czynników ryzyka (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). W mniejszym stopniu na wzrost stężenia apiksabanu w osoczu mogą wpływać umiarkowane i słabe inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P (8–10). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leku z silnymi induktorami CYP3A4 i glikoproteiny P: ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem i wyciągami z dziurawca. Takie połączenie może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban nawet o ponad 50%. Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia, jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, a w sytuacji konieczności klinicznej wymaga skrupulatnego monitorowania. Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny i apiksabanu obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym, natomiast podanie równolegle z klopidogrelem, klopidogrelem w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym albo z prasugrelem nie prowadzi do istotnego wydłużenia czasu krwawienia oraz dalszego hamowania agregacji płytek w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Naproksen, który jest inhibitorem P-glikoproteiny, prowadzi do nasilenia działania leku. Należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania z NLPZ (w tym z kwasem acetylosalicylowym) ze względu na zwiększenie ryzyka krwawienia (3,9). Nie zaleca się równoczesnego stosowania apiksabanu i innych leków wpływających na krzepnięcie (leki trombolityczne, antagoniści receptora GP IIb/IIIa, pochodne tienopirydyny, dekstran). Węgiel aktywowany oraz smektyny zmniejszają ekspozycję na apiksaban (9,10).
Heparyny drobnocząsteczkowe wykazują silne działanie hamujące aktywność czynnika Xa oraz słabsze działanie hamujące trombinę, a ponadto zależne od antytrombiny III (AT III) zahamowanie innych czynników krzepnięcia takich jak czynnik VIIa, indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia oraz zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda ze śródbłonka naczyniowego do krwi. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie poprzez rozerwanie wiązań disiarczkowych i depolimeryzację. U osób w podeszłym wieku farmakokinetyka leku nie jest istotnie zmieniona. Łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek nie wpływa istotnie na działanie anty-Xa, natomiast ciężka niewydolność nerek istotnie je nasila i w tej populacji pacjentów należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko występowania interakcji.
Należy zachować znaczną ostrożność w przypadku konieczności skojarzenia z NLPZ, pochodnymi tienopirydyny o działaniu przeciwpłytkowym, a także z lekami trombolitycznymi, przeciwzakrzepowymi, dekstranem i glikokortykosteroidami w przypadku ich podawania systemowego. W przypadku konieczności równoległego podawania tych leków należy monitorować parametry krzepnięcia krwi (9,10).
Fondaparynuks jest syntetycznym, wybiórczym inhibitorem czynnika Xa, którego aktywność przeciwzakrzepowa jest wynikiem hamowania czynnika Xa za pośrednictwem antytrombiny III (AT III). Poprzez wybiórcze wiązanie AT III, fondaparynuks nasila ok. 300-krotnie naturalną neutralizację czynnika Xa przez AT III. Fondaparynuks w zalecanych dawkach nie wpływa na rutynowe testy krzepnięcia ani na czas krwawienia czy aktywność fibrynolityczną osocza. Po podaniu podskórnym fondaparynuks całkowicie i szybko się wchłania, a czas osiągnięcia stężenia maksymalnego w surowicy wynosi 2 godziny. Nie wykazano, by fondaparynuks był metabolizowany. Okres półtrwania wynosi ok. 17 godzin u młodych, zdrowych osób i ok. 21 godzin u zdrowych osób w podeszłym wieku. Fondaparynuks wydalany jest w 64–77% przez nerki w postaci niezmienionej; u osób w podeszłym wieku eliminacja leku może być zmniejszona, stąd należy zachować ostrożność w przypadku jednoczasowego stosowania leków, które mogą upośledzać funkcję filtracyjną nerek. U osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek klirens fondaparynuksu jest zmniejszony 1,2–1,4 razy, w przypadku umiarkowanego zaburzenia czynności nerek – 2 razy, a ciężkiego – ok. 5 razy. Klirens fondaparynuksu zwiększa się wraz z masą ciała, ok. 9% na każde 10 kg (8).
Doustne leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe, NLPZ nie wpływają na farmakokinetykę fondaparynuksu, jednak ich jednoczasowe stosowanie może zwiększać ryzyko krwawienia. Fondaparynuks w dawce 10 mg nie wpływał znacząco na aktywność przeciwzakrzepową warfaryny. Ponieważ lek nie wiąże się z białkami osocza innymi niż antytrombina, nie wykazuje interakcji polegających na wypieraniu innych leków z połączeń z białkami. Fondaparynuks nie hamuje izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4. Na początku kontynuacji leczenia heparyną lub heparyną drobnocząsteczkową, z reguły pierwsze wstrzyknięcie leku należy wykonać jeden dzień po ostatnim wstrzyknięciu fondaparynuksu (8–10). Jeśli wymagana jest kontynuacja leczenia antagonistą witaminy K, leczenie fondaparynuksem należy prowadzić do czasu osiągnięcia pożądanej wartości INR. Ze względu na brak badań dotyczących zgodności, preparatu nie należy mieszać z innymi lekami.
Sulodeksyd jest mieszaniną glikozaminoglikanów (80% siarczanu heparanu i 20% siarczanu dermatanu), wykazuje działanie przeciwzakrzepowe związane głównie z hamowaniem czynnika Xa i agregacji płytek krwi oraz aktywacją układu fibrynolitycznego. Sulodeksyd poprawia również reologiczne właściwości krwi przez zmniejszenie stężenia fibrynogenu w osoczu, szczególnie u chorych zagrożonych zakrzepicą żylną; ułatwia regenerację tkanki łącznej. Ponadto, aktywując lipazę lipoproteinową, powoduje normalizację zwiększonego stężenia lipidów. Lek wchłania się z całej długości przewodu pokarmowego. Sulodeksyd metabolizowany jest głównie w wątrobie, ulega depolimeryzacji i częściowej desulfatyzacji, a w metabolizmie tym nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450. Wydalany przede wszystkim przez nerki (ok. 75% dawki) (2,9).
Sulodeksyd może nasilać działanie heparyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych, dlatego nie należy stosować tych leków równolegle z sulodeksydem. W przypadku jednoczesnego stosowania innych leków przeciwzakrzepowych należy monitorować parametry układu krzepnięcia krwi. Sulodeksyd jest kwaśnym mukopolisacharydem i może wchodzić w reakcje z substancjami o odczynie zasadowym, stąd nie należy go łączyć w jednej strzykawce z witaminą K, zespołem witamin B, hydrokortyzonem i glukonianem wapnia (2,9).
Dla wszystkich leków przeciwzakrzepowych istotna jest interakcja z lekami z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Mechanizm tej interakcji związany jest głównie z wpływem zarówno SSRI, jak i SNRI na funkcję płytek, w mniejszym stopniu znaczenie mają interakcje farmakokinetyczne. Największe ryzyko wiąże się ze stosowaniem fluoksetyny, fluwoksaminy i wenlafaksyny, natomiast mniejsze – z podawaniem escitalopramu, wortioksetyny, sertraliny, paroksetyny oraz duloksetyny (7,10).
Podczas stosowania leków przeciwzakrzepowych należy prowadzić aktywną prewencję niekorzystnych interakcji z innymi równocześnie stosowanymi lekami oraz suplementami diety. Postępowanie takie umożliwia zmniejszenie ryzyka powikłań w praktyce klinicznej.
Piśmiennictwo:
