Summary
There is growing data showing that antagonizing of aldosterone is of great importance in the treatment of patients with resistant hypertension. Studies with the use of aldosterone antagonists (mostly spironolactone) showed efficacy and safety of adding aldosterone antagonists to ineffective ≥ 3 drugs treatment of hypertension. Polish Hypertension Society guidelines highlighted that an aldosterone antagonist should be considered if no contraindication exists in patients with resistant hypertension.
Keywords: hypertension, resistant hypertension, aldosterone antagonists, spironolactone.
58-letni mężczyzna z nadciśnieniem tętniczym wykrytym 3 lata wcześniej zgłosił się na wizytę w poradni leczenia nadciśnienia tętniczego. W pomiarach domowych utrzymujące się podwyższone wartości ciśnienia tętniczego (135–155/85–95 mm Hg), mimo stosowania 3 leków hipotensyjnych. W dotychczas wykonanych badaniach wykluczono wtórne postacie nadciśnienia tętniczego.
Pacjent nie zgłasza żadnych dolegliwości. Poza nadciśnieniem tętniczym, nie stwierdzono u niego innych chorób przewlekłych. W wywiadzie rodzinnym, nadciśnienie tętnicze u obojga rodziców, matka w wieku 71 lat przebyła udar mózgu.
Chory jest urzędnikiem, pracuje średnio 8 godzin dziennie, 5 dni w tygodniu; 2–3 razy dziennie spaceruje przez 20–40 minut (jest właścicielem psa); nie ogranicza spożycia pokarmów o dużej zawartości soli; nie pali tytoniu; 2–3 razy w tygodniu wypija 1–2 duże piwa.
Pacjent przyjmuje obecnie:
Nadwaga (wskaźnik masy ciała 28 kg/m2), bez otyłości brzusznej – obwód pasa 100 cm. Tętno miarowe 60/min. Ciśnienie tętnicze w pozycji siedzącej 149/99 mm Hg (wartości średnie z 3 pomiarów), 151/91 mm Hg i 153/93 mm Hg po 1 i 3 minutach od przyjęcia pozycji stojącej, takie samo na obu kończynach górnych. Nie stwierdzono innych nieprawidłowości.
Choremu przypomniano zasady modyfikacji stylu życia. Zdecydowano o modyfikacji terapii hipotensyjnej. Do leczenia włączono antagonistę receptorów mineralokortykoidowych
Omówiono też zasady wykonywania samodzielnych pomiarów ciśnienia tętniczego (tygodniowe okresy pomiarów w okresie poprzedzającym wizytę; poza tymi okresami, 1–2 pomiary ciśnienia tętniczego/tydzień). Zalecono zgłoszenie się na wizytę kontrolną po 4 tygodniach.
Pacjent na kolejną wizytę zgłosił się dopiero po 6 tygodniach. Podczas wizyty ciśnienie tętnicze (wartości średnie z 3 pomiarów) – w pozycji siedzącej: 133/86 mm Hg. Wartości ciśnienia tętniczego w pomiarach domowych wynosiły 130/80 mm Hg (średnia z tygodniowego okresu pomiarów przed wizytą, wartości prawidłowe < 135/85 mm Hg). Uzyskane wyniki pomiarów potwierdziły osiągnięcie docelowych wartości ciśnienia tętniczego u chorego. Kontrolne oznaczenia stężenia potasu i kreatyniny były prawidłowe. Postanowiono kontynuować stosowane leczenie hipotensyjne.
62-letni chora z wieloletnim wywiadem nadciśnienia tętniczego, z pierwotnym hiperaldosteronizmem rozpoznawanym i leczonym od 2 lat, a także z zaburzeniami lipidowymi leczonymi obecnie statyną, zgłosiła się na wizytę kontrolną w poradni leczenia nadciśnienia tętniczego.
Dwa lata wcześniej rozpoznano u chorej na podstawie wyniku testu obciążenia solą fizjologiczną pierwotny hiperaldosteronizm. W badaniu tomografii komputerowej uwidoczniono guzek prawego nadnercza i pogrubienie lewego nadnercza. Wykonano cewnikowanie żył nadnerczowych, wykazując porównywalne wydzielanie aldosteronu przez lewe i prawe nadnercze. W badaniu echokardiograficznym stwierdzono koncentryczny przerost mięśnia lewej komory (wskaźnik masy lewej komory 104,2 g/m2, względna grubość mięśnia lewej komory 0,53). Chorej zalecono stosowanie antagonisty receptorów mineralokortykoidowych – spironolakton 25 mg, następnie 50 mg.
Aktualnie chora zgłasza, że w sporadycznie wykonywanych pomiarach domowych wartości ciśnienia tętniczego są na ogół prawidłowe i mieszczą się w granicach normy (120–140/80–90 mm Hg). Pacjentka obecnie przyjmuje:
Chora nie zgłasza żadnych dolegliwości. Jest sprzedawcą, pracuje 5–6 dni w tygodniu, średnio 8–9 godzin, nie uprawia pozazawodowej aktywności fizycznej, stara się wybierać pokarmy o małej zawartości soli, okazyjnie wypija 1–2 kieliszki wina; nigdy nie paliła tytoniu.
Prawidłowa waga ciała (wskaźnik masy ciała 23 kg/m2), bez otyłości brzusznej (obwód pasa 76 cm). Ciśnienie tętnicze w pozycji siedzącej 132/86 mm Hg (wartości średnie z 3 pomiarów), 133/82 mm Hg i 130/83 mm Hg po 1 i 3 minutach od przyjęcia pozycji stojącej, takie samo na obu kończynach górnych. Częstotliwość rytmu serca 60/min. Bez innych nieprawidłowości.
Przypomniano i omówiono z chorą zasady modyfikacji stylu życia. Zalecono wykonanie kontrolnych badań biochemicznych, całodobowej rejestracji ciśnienia tętniczego (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM) i badania echokardiograficznego.
Kontrolne oznaczenia stężenia potasu i kreatyniny były prawidłowe. W całodobowej rejestracji ciśnienia tętniczego stwierdzono prawidłowe wartości ciśnienia tętniczego z okresu dnia (126/80 mm Hg, wartości prawidłowe < 135/85 mm Hg) i nocy (118/68 mm Hg, wartości prawidłowe < 120/70 mm Hg). W badaniu echokardiograficznym stwierdzono regresję przerostu koncentrycznego lewej komory – obecnie prawidłowa geometria lewej komory (wskaźnik masy lewej komory 92,9 g/m2, względna grubość mięśnia lewej komory 0,40). Przypomniano zasady modyfikacji stylu życia. Postanowiono kontynuować dotychczas stosowane leczenie farmakologiczne.
W prezentowanych przypadkach u obydwojga chorych zastosowano antagonistę receptora mineralokortykoidowego (antagonistę aldosteronu) – spironolakton. W pierwszym przypadku, 58-letniego mężczyzny, zastosowanie spironolaktonu przyczyniło się do przełamania oporności nadciśnienia tętniczego. W drugim, 62-letniej kobiety, stosowanie spironolaktonu u chorej z pierwotnym hiperaldosteronizmem związane było nie tylko z obniżeniem ciśnienia tętniczego i normalizacją kaliemii, ale również zmniejszeniem masy lewej komory i regresją koncentrycznego przerostu mięśnia lewej komory. W dalszej części niniejszego opracowania, na przykładzie spironolaktonu, zostanie omówiona możliwość zastosowania antagonistów aldosteronu w terapii opornego nadciśnienia tętniczego oraz wpływ tej grupy leków na regresję przerostu mięśnia lewej komory.
Oporne nadciśnienie tętnicze stanowi ważny problem kliniczny ze względu na stosunkowo wysoką częstość występowania w populacji chorych na nadciśnienie tętnicze, konieczność przeprowadzenia właściwej diagnostyki i ustalenia skutecznego postępowania terapeutycznego. Zgodnie z wytycznymi European Society of Hypertension i European Society of Cardiology (ESH/ESC) z 2013 r., nadciśnienie tętnicze oporne określane jest jako sytuacja, w której ciśnienie tętnicze nie zostało obniżone do wartości docelowych, pomimo stosowania 3 i więcej leków hipotensyjnych w optymalnych dawkach terapeutycznych, z uwzględnieniem w schemacie leczenia diuretyku (w schemacie terapii nie musi być uwzględniony antagonista aldosteronu). W wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) z 2015 r. przyjęto taką samą definicję, ale z jedną różnicą – zamiast terminu „optymalne dawki” użyto określenia „pełne dawki” (1,2). Szacuje się, że oporne nadciśnienie tętnicze występuje u 12–13% leczonych na nadciśnienie tętnicze (1).
Chorzy na oporne nadciśnienie tętnicze charakteryzują się zazwyczaj bardziej wyrażonym rozwojem powikłań narządowych, w tym przerostem mięśnia lewej komory, w porównaniu do pacjentów ze skutecznie leczonym nadciśnieniem tętniczym – dotychczasowe badania wskazują zwłaszcza na wyższe ryzyko wystąpienia udaru mózgowego i innych poważnych powikłań w układzie sercowo-naczyniowym. Z tego względu możliwość uzyskania docelowych wartości ciśnienia tętniczego u chorych na oporne nadciśnienie tętnicze nabiera szczególnego znaczenia (1,3).
W ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się związkowi pomiędzy aldosteronem i wywieranym przez niego efektem a rozwojem nadciśnienia tętniczego opornego. W przeprowadzonych badaniach wykazano, że nawet u co piątego chorego z nadciśnieniem tętniczym opornym może występować pierwotny hiperaldosteronizm. W badaniu własnym RESIST-POL wykazano, że pierwotny hiperaldosteronizm występował u 14% osób z prawdziwie opornym nadciśnieniem tętniczym. Niekorzystny wpływ aldosteronu na wysokość ciśnienia tętniczego i powikłania narządowe obserwuje się również u chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym bez pierwotnego hiperaldosteronizmu. W tej grupie chorych stwierdzane są: podwyższone stężenie aldosteronu w surowicy, większa objętość wewnątrznaczyniowa w porównaniu z osobami bez nadciśnienia tętniczego opornego (4,5).
Sugeruje się szereg mechanizmów, poprzez które aldosteron i aktywacja receptorów mineralokortykoidowych mogą przyczyniać się do oporności nadciśnienia tętniczego, m.in. (5–10):
O istotnym znaczeniu aldosteronu w patogenezie nadciśnienia tętniczego opornego świadczą również wyniki badań z zastosowaniem antagonistów aldosteronu, wskazujące na istotny efekt hipotensyjny zastosowania tych leków u chorych z nadciśnieniem tętniczym opornym (11).
Leki z grupy antagonistów aldosteronu – spironolakton i eplerenon – oddziałując na cewkę dalszą, powodują zmniejszenie zwrotnego wchłaniania sodu i zapobiegają utracie potasu z moczem. Antagoniści aldosteronu w terapii opornego nadciśnienia tętniczego stosowano do niedawna przede wszystkim u chorych na niektóre wtórne postacie nadciśnienia tętniczego przebiegającego z utratą potasu, a zwłaszcza u osób z pierwotnym hiperaldosteronizmem. Ostatnio wykorzystuje się je w leczeniu skojarzonym opornego nadciśnienia tętniczego. Na przestrzeni ostatnich kilku lat opublikowano szereg interesujących badań, w większości z zastosowaniem spironolaktonu, w których wykazano istotne obniżenie ciśnienia tętniczego po zastosowaniu tej grupy leków (tabela 1) (12–21).
Tabela 1. [otwórz w nowym oknie]
Korzystny efekt spironolaktonu zaobserwowano u 1411 pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym uczestniczących w dużym badaniu ASCOT. Zgodnie ze schematem badania, spironolakton mógł być dołączony do leczenia, jeżeli nie osiągnięto docelowych wartości ciśnienia tętniczego w wyniku podawania włączonych wcześniej 3 leków hipotensyjnych. Dołączenie spironolaktonu do zestawu trójlekowego spowodowało obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego odpowiednio o 21,9 mm Hg i 9,5 mm Hg. Mediana stosowanej dawki spironolaktonu wynosiła 25 mg. Stężenie potasu powyżej 6,0 mmol/l stwierdzono u 2% chorych otrzymujących spironolakton (zob. tabela 1) (14).
Badanie opublikowane pod akronimem ASPIRANT miało na celu określenie wpływu antagonisty aldosteronu – spironolaktonu – na wysokość ciśnienia tętniczego u chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym. Badanie z randomizacją i podwójnie ślepą próbą obejmowało 117 chorych z opornym nadciśnieniem (analizie poddano 111 osób). Czas obserwacji to 8 tygodni. Dołączenie spironolaktonu do dotychczasowej terapii spowodowało wyraźne obniżenie ciśnienia krwi zarówno w pomiarach klinicznych, jak i w całodobowej rejestracji ciśnienia tętniczego. Należy podkreślić, że było to pierwsze randomizowane badanie z zastosowaniem placebo, w którym potwierdzono korzyści ze stosowania antagonisty aldosteronu w terapii opornego nadciśnienia tętniczego (18). W 2014 r. opublikowano wyniki badania ASPIRANT-EXT. Analizie poddano grupę powiększoną o dodatkowych chorych włączonych do badania po opublikowaniu wyników badania ASPIRANT. W analizie, którą objęto 150 chorych, potwierdzono obserwacje przedstawione w głównej publikacji wyników badania (22).
Warto też przybliżyć interesujące badanie francuskie dotyczące leczenia farmakologicznego chorych na oporne nadciśnienie tętnicze. 167 chorych, u których pomimo stosowania 3 leków hipotensyjnych (irbesartan 300 mg, hydrochlorotiazyd 12,5 mg i amlodypina 5 mg) nie obniżono średnich wartości ciśnienia tętniczego z okresu dnia w ABPM do wartości niższych niż 135/85 mm Hg, przydzielano losowo do dwóch grup – w jednej dołączano leki oddziałujące na różne odcinki nefronu (spironolakton 25 mg, następnie furosemid 20–40 mg i amiloryd 5 mg), a w drugiej zwiększano intensywność hamowania układu renina-angiotensyna (dołączano ramipryl 5–10 mg, a następnie bisoprolol 5–10 mg). W 12-tygodniowej obserwacji wykazano istotnie bardziej wyrażone obniżenie ciśnienia tętniczego w grupie, w której dołączano leki oddziałujące na różne odcinki nefronu (różnica pomiędzy grupami w ABPM w okresie dnia 10/4 mm Hg – rycina 1). W grupie tej stwierdzono również wyższy odsetek chorych, u których ciśnienie tętnicze z okresu dnia w ABPM uległo obniżeniu do wartości niższych niż 135/85 mm Hg. Leczenie było na ogół dobrze tolerowane – 7 i 6 osób w porównywanych grupach zaprzestało leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych. W grupie otrzymującej leki oddziałujące na różne odcinki nefronu, zwiększenie stężenia kreatyniny o więcej niż 35% i hiperkaliemia (≥ 5,5 mmol/l) wystąpiły u odpowiednio 2 i 3 chorych (12).
W tabeli 1 podsumowano wybrane badania obserwacyjne i z randomizacją, w których osobom z trudnym w kontroli lub opornym nadciśnieniem tętniczym podawano antagonistów aldosteronu. Stosowanie zarówno spironolaktonu, jak i eplerenonu, może być związane ze zwiększeniem stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Stąd należy okresowo oznaczać stężenie tych substancji u otrzymujących antagonistów aldosteronu. Warto też podkreślić, że obawy o potencjalny wpływ kancerogenny spironolaktonu nie znalazły potwierdzenia w opublikowanych badaniach. W analizie Mackenzie i wsp. nie stwierdzono zwiększenia ryzyka raka piersi u kobiet w wieku 55 lat i więcej leczonych spironolaktonem (23).
Dahal i wsp. dokonali systematycznego przegląd badań, w których oceniano, czy dołączenie jako czwartego leku hipotensyjnego u chorych z opornym nadciśnieniem antagonisty aldosteronu (spironolaktonu lub eplerenonu) związane będzie z istotnym efektem hipotensyjnym. Wyodrębniono 15 badań klinicznych – w 11, w których obserwowano jedynie chorych stosujących antagonistę aldosteronu (bez grupy kontrolnej), stwierdzono istotne obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego tak w pomiarach klinicznych (o 23/10 mm Hg), jak i w ABPM. W 4 badaniach z grupą kontrolną (jedno badanie bez randomizacji) również stwierdzono istotny efekt hipotensyjny w odniesieniu do pomiarów klinicznych (o 24/8 mm Hg) i ambulatoryjnych. W analizie badań bez grupy kontrolnej stwierdzono też, że w toku leczenia antagonistą aldosteronu dochodzi do istotnego zwiększenia stężenia potasu i kreatyniny oraz zmniejszenia stężenia sodu i eGFR. Zmiany tych parametrów w badaniach z randomizacją nie osiągnęły istotności statystycznych. Należy zaznaczyć, że w większości badań stosowano spironolakton (na ogół w dawce 25 mg), rzadziej eplerenon (na ogół w dawce 50 mg) (24). Warto także odnotować analizę, w której oceniono, że porównując oddziaływanie różnych dawek spironolaktonu i eplerenonu na obniżenie ciśnienia, porównywalne obniżenie ciśnienia tętniczego uzyskuje się przy stosowaniu spironolaktonu i eplerenonu w dawkach odpowiadających przeliczeniu 1 : 4–1 : 5,4 (25).
W 2015 i 2016 r. opublikowano dwie kolejne metaanalizy. Pierwszą z nich objęto badania, w których stosowano spironolakton. Wykazano istotny efekt hipotensyjny zastosowania spironolaktonu u chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym zarówno w badaniach obserwacyjnych, jak i z randomizacją (26). Drugą metaanalizą objęto badania randomizowane z zastosowaniem spironolaktonu. Wykazano istotne obniżenie ciśnienia tętniczego w wyniku stosowania spironolaktonu w pomiarach klinicznych, jak też w całodobowej rejestracji ciśnienia tętniczego (27). Wyniki obu metaanaliz, a także wcześniejszej metaanalizy Dahala i wsp. przedstawiono na rycinie 2 (24,26,27).
Duże zainteresowanie wzbudziło badanie PATHWAY-2, którego wyniki ogłoszono podczas kongresu ESC, a następnie opublikowano w “Lancet”. Badaniem objęto 335 chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym, stosujących 3 leki hipotensyjne (lek hamujący układ renina-angiotensyna, antagonista wapnia, diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny – lizynopryl 20 mg, bendroflumetiazyd 5 mg, amlodypina 10 mg lub ich odpowiedniki – a więc takiego chorego przedstawiono w przypadku 1), u których w losowy sposób kolejno stosowano spironolakton 25–50 mg, bisoprolol 5–10 mg, doksazosynę 4–8 mg i placebo. 230 chorych ukończyło wszystkie cztery cykle (po 3 miesiące każdy). Wykazano, że obniżenie ciśnienia tętniczego w pomiarach domowych i klinicznych w trakcie stosowania spironolaktonu było istotnie bardziej wyrażone vs placebo i oba pozostałe leki (rycina 3). Stwierdzono również, że efekt hipotensyjny aldosteronu był odwrotnie proporcjonalny do stężenia reniny, jednak nawet w zakresie wyższych wartości stężenia reniny – efekt hipotensyjny spironolaktonu był porównywalny ze stosowaniem bisoprololu i doksazosyny, ale nie mniej wyrażony (28).
W kontekście badań dotyczących zastosowania antagonistów aldosteronu w terapii nadciśnienia tętniczego warto odnotować dwa badania Cateny i wsp. W pierwszym stwierdzono, że u chorych na nadciśnienie tętnicze stężenie aldosteronu koreluje ze wskaźnikiem masy lewy komory, ale nie z parametrami oceniającymi funkcję rozkurczową lewej komory (29). Według drugiego, u osób z nadciśnieniem tętniczym bez pierwotnego hiperaldosteronizmu, stężenie aldosteronu w teście obciążenia solą fizjologiczną wykazywało istotny niezależny związek ze wskaźnikiem masy lewej komory. Zdaniem autorów badania, uzyskane wyniki mogą wskazywać, że zaburzenia fizjologicznej reakcji hamowania syntezy aldosteronu pod wpływem soli może być związane z przerostem lewej komory (30). Z kolei w metaanalizie, którą objęto chorych z upośledzeniem funkcji rozkurczowej serca lub z niewydolnością serca z zachowaną funkcją skurczową, stwierdzono korzystny wpływ stosowania antagonistów aldosteronu na funkcję rozkurczową i markery włóknienia serca (31). W innym badaniu wykazano z kolei korzystny wpływ spironolaktonu na przepływ wieńcowy u chorych na cukrzycę (32).
Analiza Azizi i wsp., która objęła chorych z badania Bobrie i wsp., dotyczyła wpływu porównywanych schematów leczenia na parametry echokardiograficzne (86 chorych). Wykazano, że dołączenie spironolatonu (i stosowanych w razie konieczności furosemidu i amilorydu) w porównaniu z dołączeniem ramiprylu (+ stosowany w razie konieczności bisoprolol) wiązało się z bardziej korzystnym wpływem na oceniane parametry echokardiograficzne – na m.in. zmniejszenie wskaźnika masy lewej komory, wskaźnik E/e’ i pole powierzchni lewego przedsionka. Wykazano też, że obserwowany korzystny wpływ na parametry echokardiograficzne był niezależny od różnic w obniżeniu ciśnienia tętniczego pomiędzy grupami (33).
Wyniki tych badań wskazują na istotną rolę aldosteronu w rozwoju przerostu lewej komory serca i potencjalne dodatkowe korzyści z zastosowania antagonistów aldosteronu w terapii nadciśnienia tętniczego w odniesieniu do zmniejszenia niekorzystnego wpływu tego hormonu na serce (29–32). W przedstawionym powyżej przypadku 62-letniej chorej z pierwotnym hiperaldosteronizmem, stosowanie spironolaktonu związane było nie tylko z normalizacją ciśnienia tętniczego, ale także z regresją koncentrycznego przerostu lewej komory serca.
Wytyczne PTNT z 2015 r. podkreślają, że „w przypadku opornego nadciśnienia tętniczego znana jest dobra odpowiedź na zastosowanie w następnym kroku antagonisty receptorów mineralokortykoidowych, szczególnie spironolaktonu, nawet w małych dawkach (25–50 mg/d) (2)”. Wyniki badania PATHWAY-2 (w jęz. ang. droga) wskazują, że ta droga w terapii nadciśnienia tętniczego nieskutecznie leczonego optymalnym skojarzeniem 3 leków hipotensyjnych wiąże się z najbardziej wyrażonym obniżeniem ciśnienia tętniczego, a co za tym idzie przełamaniem oporności nadciśnienia tętniczego u największego odsetka chorych (28).
Piśmiennictwo:
